張詩詩，王薇，趙海建，王治國

(1.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部臨床檢驗中心/北京市臨床檢驗工程技術(shù)研究中心，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

·專家論壇·

常規(guī)臨床檢驗項目如何選擇不同分析性能規(guī)范模型*

張詩詩1,2，王薇2，趙海建2，王治國1,2

(1.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)生部臨床檢驗中心/北京市臨床檢驗工程技術(shù)研究中心，北京 100730；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

2014年，歐洲臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(EFLM)等機(jī)構(gòu)在米蘭聯(lián)合召開了一次關(guān)于設(shè)定分析性能規(guī)范(analytical performance specifications)的戰(zhàn)略性會議。該會成立了一個任務(wù)完成小組，專門負(fù)責(zé)根據(jù)不同分析性能規(guī)范設(shè)定模型的準(zhǔn)則，為常規(guī)臨床檢驗項目選擇合理的模型并設(shè)定合理的分析性能規(guī)范。模型1，基于分析性能對臨床結(jié)果的影響設(shè)定分析性能規(guī)范。選擇該模型的被測量應(yīng)在特殊疾病的診斷和/或監(jiān)測以及醫(yī)療決策的制定中起關(guān)鍵且明確的作用，其相應(yīng)測量結(jié)果所建立的切值/決定限在疾病的診斷、篩查或監(jiān)測過程中也起核心作用。模型2，基于被測量的生物學(xué)變異組分來設(shè)定分析性能規(guī)范。選擇該模型的被測量應(yīng)在特殊疾病的診斷和/或監(jiān)測，以及臨床表現(xiàn)中不起關(guān)鍵作用，且被測量的濃度處于穩(wěn)定狀態(tài)。模型3，基于測量的當(dāng)前技術(shù)水平來設(shè)定分析性能規(guī)范。選擇該模型的被測量應(yīng)該是無法使用前2種模型以及需要進(jìn)一步研究臨床結(jié)果或生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的被測量。該文介紹常規(guī)臨床檢驗項目如何選擇不同分析性能規(guī)范模型。

分析性能規(guī)范；生物學(xué)變異；當(dāng)前技術(shù)水平

2014年歐洲臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(The European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，EFLM)等機(jī)構(gòu)[1]在意大利米蘭召開了關(guān)于“在斯德哥爾摩會議15年之后規(guī)定分析性能規(guī)范”的第1次戰(zhàn)略性會議。該會議將1999年“斯德哥爾摩等級結(jié)構(gòu)”調(diào)整并簡化成3種模型用于設(shè)定分析性能規(guī)范(analytical performance specifications)：模型1，基于分析性能對臨床結(jié)果的影響；模型2，基于被測量的生物學(xué)變異(biological variation)組分；模型3，基于測量的當(dāng)前技術(shù)水平[2]。同時，EFLM成立了專門的任務(wù)完成小組，負(fù)責(zé)根據(jù)米蘭會議共識聲明中所規(guī)定的各種模型的準(zhǔn)則以及不同檢驗項目的具體情況，為常規(guī)臨床檢驗項目選擇恰當(dāng)?shù)姆治鲂阅芤?guī)范設(shè)定模型[1-3]。

1 選擇模型的基本流程

設(shè)定分析性能規(guī)范的3種模型各具優(yōu)缺點。在為常規(guī)臨床檢驗項目選擇分析性能規(guī)范設(shè)定模型時，必須清楚地說明選擇依據(jù)[3]。對于同一檢驗項目，用不同模型設(shè)定分析性能規(guī)范有差異。例如，糖化血紅蛋白(HbA1c)基于生物學(xué)變異數(shù)據(jù)導(dǎo)出的適當(dāng)水平允許總誤差是±3%，但我國室間質(zhì)量評價(EQA)標(biāo)準(zhǔn)則基于我國實驗室檢測的當(dāng)前技術(shù)水平將允許總誤差設(shè)定為±10%。因此，對于運用何種模型，應(yīng)以患者需求為基礎(chǔ)并提供清晰明確且科學(xué)合理的依據(jù)。在選擇模型的過程(圖1)中，模型1和2是優(yōu)先選擇的方法。然而，模型1作為設(shè)定分析性能規(guī)范的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是極難實現(xiàn)的一種方法；模型2作為臨床實驗室普遍認(rèn)可和接受的方法，也依然無法適用于所有檢驗項目。因此，對于無法使用前兩種優(yōu)選模型的檢驗項目以及需要進(jìn)一步研究臨床結(jié)果或生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的檢驗項目，可以暫時使用模型3來設(shè)定分析性能規(guī)范。

2 選擇模型1的準(zhǔn)則及檢驗項目

模型1的顯著優(yōu)點在于其可以通過研究分析性能對臨床結(jié)果的影響，導(dǎo)出直接與臨床結(jié)果相關(guān)的分析性能規(guī)范。研究一般分為2類[5]：(1)直接結(jié)果研究，適用于檢測結(jié)果、醫(yī)療決策與臨床結(jié)果間有明確定義關(guān)系的檢驗項目。研究方法通常是診斷性隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，要求大量的樣本數(shù)據(jù)，并且根據(jù)檢測結(jié)果制定的醫(yī)療決策，其完整的臨床結(jié)果需要通過持續(xù)較長的隨訪時間來獲得，時間成本大。(2)間接結(jié)果研究，是基于試驗的分析性能對臨床分類或醫(yī)療決策以及患者結(jié)局概率的影響設(shè)定分析性能規(guī)范。研究方法包括聯(lián)系證據(jù)法、模擬或決策分析模型(相比于診斷性RCTs，此方法更快、更易且成本更低)。一般用于比較新檢測方法和現(xiàn)有檢測方法的分析性能差異并推斷臨床結(jié)果的差異。適用檢驗項目滿足以下條件：(1)與檢測結(jié)果相關(guān)的臨床決策具有明確的定義；(2)可以利用與檢測的診斷準(zhǔn)確度相關(guān)的證據(jù)進(jìn)行臨床(患者)分類并制定不同的醫(yī)療決策；(3)對于正確或錯誤的檢測結(jié)果分類，已經(jīng)建立了相應(yīng)的臨床結(jié)果。由于直接結(jié)果研究極具挑戰(zhàn)性，因此間接結(jié)果研究更為可行[5]。

圖1 常規(guī)臨床檢驗項目選擇分析性能規(guī)范設(shè)定模型的基本流程[4]

然而，模型1也存在明顯的缺點，即易受當(dāng)前檢測質(zhì)量的影響，臨床結(jié)果可能會因?qū)嶋H應(yīng)用的試驗方法、研究人群和醫(yī)療環(huán)境的差異而有所不同[2]。因此，在使用模型1設(shè)定的分析性能規(guī)范之前，需要評估其有效性。原則上，該模型設(shè)定的分析性能規(guī)范，其對應(yīng)的被測量應(yīng)該在特殊疾病的診斷和/或監(jiān)測以及醫(yī)療決策的制定中起關(guān)鍵且明確的作用；被測量的測量結(jié)果不僅可用于建立公認(rèn)的切值或決定限，還可直接影響患者的管理及其臨床結(jié)果。選擇模型1來設(shè)定分析性能規(guī)范的常規(guī)臨床檢驗項目有多種：(1)總膽固醇、高(低)密度脂蛋白膽固醇等。這些與血脂含量相關(guān)的檢驗項目目前已有明確規(guī)定的決定限和相關(guān)的治療指征，對心血管疾病的風(fēng)險定義至關(guān)重要，提高檢測過程的分析質(zhì)量可有效降低心血管疾病風(fēng)險定義的錯誤分類[6-7]。(2)肌鈣蛋白。該項目是診斷急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)特異的生物化學(xué)標(biāo)志物。假設(shè)檢測方法無偏移，在肌鈣蛋白的決定限，當(dāng)分析不精密度(CVA)為16%時，醫(yī)生的誤診率為1.8%～3.6%；當(dāng)CVA<10%時，誤診率<1%；當(dāng)CVA<6%時，誤診率僅為0.5%[8]。數(shù)據(jù)說明了分析不精密度對誤診率(臨床結(jié)果)的影響，若能研究并確定臨床可接受的誤診率，即可反過來設(shè)定重復(fù)測量中可接受的允許不精密度。若檢測方法存在正偏移，則部分真陰性的檢測結(jié)果會被判斷為陽性；若檢測方法存在負(fù)偏移，則部分真陽性的檢測結(jié)果會被判斷為陰性；對于錯誤劃分的檢測結(jié)果(假陽性和假陰性結(jié)果)，若能通過研究確定其可接受的百分比，即可反過來設(shè)定檢測方法的允許偏移[9]。類似地，對于不同允許總誤差下的肌鈣蛋白檢測結(jié)果，若能研究并確定其產(chǎn)生的臨床結(jié)果(死亡率、再入院率等)的可接受程度，也可反過來設(shè)定允許總誤差。(3)清蛋白。該指標(biāo)在血液、泌尿、消化系統(tǒng)等多種疾病的診斷和治療監(jiān)測中是一個重要的生物化學(xué)標(biāo)志物。在血液系統(tǒng)疾病的診斷中，國際骨髓瘤工作小組推薦，血漿清蛋白濃度>35 g/L聯(lián)合血漿β2微球蛋白<3.5 g/L，可用于第一期多發(fā)性骨髓瘤的分類[10]。在對腎臟透析患者治療監(jiān)測時，血漿清蛋白濃度達(dá)到并維持在40 g/L以上可認(rèn)為患者達(dá)到治療目標(biāo)并有較好的蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)狀態(tài)；相反，若在慢性透析開始或維持透析治療過程中，血漿清蛋白濃度低于40 g/L，則預(yù)示有高度的死亡風(fēng)險[11-12]。在消化系統(tǒng)疾病中，肝硬化并伴有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎或伴有難治性腹水并使用利尿劑治療的患者，或伴有腸下垂或經(jīng)歷大型外科手術(shù)的患者，一般血漿清蛋白濃度<25 g/L代表需要輸注清蛋白。在使用人體清蛋白替代治療時，建議使用血漿清蛋白的測量結(jié)果來計算其輸注劑量并用于治療監(jiān)測。(4)血紅蛋白。血紅蛋白濃度水平是臨床診斷貧血或相關(guān)疾病，以及判斷有無輸血指征的重要依據(jù)。目前，國際上對于貧血的診斷切值規(guī)定為男性130 g/L、非妊娠女性120 g/L、兒童110 g/L[13]；輸血的決定限為70～80 g/L，但若患者血紅蛋白濃度處于穩(wěn)定狀態(tài)則無需輸血[14-15]；血紅蛋白增多癥的決定限為男性180 g/L、女性160 g/L。(5)血小板。其濃度對于判斷是否輸注血小板有重要意義。對于臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的患者，當(dāng)血小板<10×109/L時表明需要輸注血小板；對于臨床表現(xiàn)不穩(wěn)定的患者，需要輸注血小板的切值是20×109/L；對于小型外科手術(shù)治療的患者，需要輸注血小板的切值是50×109/L，而對于大型外科手術(shù)治療的患者切值則為100×109/L[16]。(6)葡萄糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)。二者對于糖尿病的診斷和治療監(jiān)測有重要意義，且目前已有明確規(guī)定的決定限。其中，血糖監(jiān)測可采用其他模型來設(shè)定相應(yīng)的分析性能規(guī)范。(7)促甲狀腺激素(TSH)。TSH是診斷和治療監(jiān)測甲狀腺功能減低癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥的重要生物標(biāo)志物。歐洲的一部臨床實踐指南中[17]，規(guī)定輕度甲狀腺功能減低癥的TSH濃度4.0～10.0 mIU/L，重度甲狀腺功能減低癥TSH濃度>10.0 mIU/L；并推薦用甲狀腺素替代治療，且成年患者TSH治療限是0.4～2.5 mIU/L，老年患者TSH治療限是1.0～5.0 mIU/L。此外，歐洲的另一部指南則對甲狀腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行了規(guī)定[18]，將該疾病分為2個等級：等級1的TSH濃度0.10～0.39 mIU/L，等級2的TSH濃度<0.1 mIU/L；并建議對于65歲以上患有任意一種等級甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者均需治療，但對于較年輕的患者僅需治療患有等級2甲狀腺功能亢進(jìn)癥者。然而，不同國家/地區(qū)的臨床實踐指南中對這2種疾病TSH濃度的規(guī)定有差異[19-20]。此外，對于以上規(guī)定，目前仍沒有臨床試驗評估TSH檢測的分析性能對其應(yīng)用的影響。(8)其他。如C反應(yīng)蛋白的濃度可用于區(qū)分病毒和細(xì)菌感染或用于判定急性胰腺炎的嚴(yán)重程度；中性粒細(xì)胞的濃度嚴(yán)重降低時(≤0.5×109/L，中性粒細(xì)胞減少癥的范圍)，預(yù)示嚴(yán)重感染的高度風(fēng)險。

3 選擇模型2的準(zhǔn)則及檢驗項目

模型2(也稱生物學(xué)變異模型)的顯著優(yōu)點是其適用于已經(jīng)基于人群或特定個體建立生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的大部分檢驗項目。生物學(xué)變異分為個體內(nèi)生物學(xué)變異(CVI)和個體間生物學(xué)變異(CVG)，二者是設(shè)定允許不精密度、允許偏移和允許總誤差的相關(guān)變異組分，在使用模型2設(shè)定分析性能規(guī)范的過程中非常重要[9]。以肌酐為例，其CVI為5.95%、CVG為14.7%[21]，結(jié)合表1中的公式可得到基于生物學(xué)變異導(dǎo)出的各水平允許不精密度、允許偏移和允許總誤差(見表2)。

表1 基于生物學(xué)變異導(dǎo)出各水平分析性能規(guī)范的計算公式[9]

表2 肌酐基于生物學(xué)變異導(dǎo)出的各水平分析性能規(guī)范

因為獲得生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的方法科學(xué)合理[22-23]，所以使用該模型設(shè)定的分析性能規(guī)范也具有客觀依據(jù)。然而，值得注意的是，有研究表明當(dāng)CVI>33.3%時，個體差異的數(shù)據(jù)呈非高斯分布，該情況下不再適合用模型2來設(shè)定分析性能規(guī)范[2,24]。目前，www.westgard.com網(wǎng)站上所提供的生物學(xué)變異數(shù)據(jù)庫由西班牙臨床化學(xué)和分子病理學(xué)學(xué)會的Ricos教授及其團(tuán)隊成員在多年前共同研究編制[21]，此數(shù)據(jù)庫中有一些檢驗項目的生物學(xué)變異數(shù)據(jù)呈現(xiàn)了上述特征，因此這些檢驗項目應(yīng)暫時選擇模型3并探索更好的生物學(xué)變異數(shù)據(jù)研究方法或數(shù)學(xué)方法來導(dǎo)出更合適的生物學(xué)變異數(shù)據(jù)[25]。由EFLM成立的任務(wù)完成小組也正在對Ricos團(tuán)隊提出的生物學(xué)變異數(shù)據(jù)庫進(jìn)行修訂。

使用模型2時，需要盡可能地將分析變異(相對于生物學(xué)變異)最小化。雖然該模型設(shè)定的分析性能規(guī)范與臨床結(jié)果沒有直接關(guān)聯(lián)，但盡量降低分析噪音與生物學(xué)信號固有變異的比值將使結(jié)果的臨床解釋變得容易。原則上，該模型適用于特殊疾病診斷和/或監(jiān)測，以及臨床表現(xiàn)中不起關(guān)鍵作用的檢驗項目。但被測量穩(wěn)定與否、被測量的濃度、檢測的時間間隔以及潛在疾病等均會影響生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的相關(guān)性和有效性。因此，對于選擇該模型的檢驗項目有一個重要要求，即相應(yīng)被測量的濃度需要處于一個穩(wěn)定狀態(tài)。關(guān)于“穩(wěn)定”，可以分為2種不同的情況：第一，在血清/血漿中，被測量需要維持在一定的濃度水平，否則機(jī)體會患病并表現(xiàn)出癥狀(例如，被測量處于嚴(yán)格的穩(wěn)態(tài)控制下)；第二，被測量實際上具有穩(wěn)定的濃度，但偏離該濃度本身不會引起癥狀。據(jù)此，在實驗室中，適于選擇該模型的檢驗項目(見表3)包括：(1)電解質(zhì)和礦物質(zhì)，例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、無機(jī)磷酸鹽等，其血漿中的濃度受到激素(例如醛固酮、甲狀旁腺素等)和其他病理生理機(jī)制(例如腎損傷)的嚴(yán)格調(diào)控；(2)肌酐、尿素和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，其血漿中的濃度均受到腎臟功能的精細(xì)調(diào)控；(3)尿酸，腎功能可代償其內(nèi)源性生成和飲食補(bǔ)充間的差異；(4)總蛋白，大部分典型的蛋白質(zhì)在血漿中有相對較長的半衰期，可受到激素的精細(xì)調(diào)控而保持濃度穩(wěn)定；(5)血液成分(紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積)；(6)血紅蛋白(用于治療監(jiān)測)；(7)具有明確臨床應(yīng)用的基本凝血試驗，例如凝血酶原時間用于監(jiān)測雙香豆素治療，活化部分凝血活酶時間用于監(jiān)測肝素治療。

其中，鉀離子、鈣離子、肌酐、紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、PT、APTT等指標(biāo)雖然也在醫(yī)療決策的制定中起關(guān)鍵且明確的作用，但它們?nèi)赃x擇模型2設(shè)定分析性能規(guī)范。主要原因是：(1)這些指標(biāo)具有生物學(xué)變異數(shù)據(jù)，且濃度或值通常處于穩(wěn)定狀態(tài)；(2)根據(jù)模型1設(shè)定分析性能規(guī)范的原理，主要是通過“檢測-管理(醫(yī)療決策，指治療及進(jìn)一步檢測)-結(jié)果(臨床結(jié)果，指死亡率、再入院率、生活質(zhì)量等)”路徑來獲得分析性能的變化對臨床結(jié)果的影響[5]。雖然這些檢驗項目的結(jié)果對于醫(yī)療決策的制定起關(guān)鍵明確的作用，但對臨床結(jié)果的影響還需進(jìn)一步明確。顯然，需要嚴(yán)格按圖1流程選擇合適的模型。

表3 選擇各種分析性能規(guī)范設(shè)定模型的常規(guī)臨床檢驗項目

注：該表僅列出臨床實驗室中的部分檢驗項目；a，代表樣本類型。

4 選擇模型3的準(zhǔn)則及檢驗項目

在實驗室實際工作中，對于不適于使用模型1或2的檢驗項目，以及需要進(jìn)行臨床結(jié)果或生物學(xué)變異數(shù)據(jù)研究以使用對應(yīng)分析性能規(guī)范設(shè)定模型的檢驗項目，可暫時使用模型3來設(shè)定分析性能規(guī)范。其中，在“當(dāng)前技術(shù)水平”下的測量性能通常代表臨床實驗室常規(guī)檢測方法在技術(shù)上可以實現(xiàn)的分析性能的最高水平，但這與臨床需求之間并沒有直接的關(guān)系。顯然，該模型并非設(shè)定分析性能規(guī)范的首選方法。截止目前，針對如何使用該模型來設(shè)定分析性能規(guī)范依然尚未達(dá)成官方共識，僅Haeckel等提出的一些經(jīng)驗性方法或通過EQA計劃來設(shè)定分析性能規(guī)范[2,26]。在臨床檢驗中，適于選擇該模型的檢驗項目主要是尿液中的多種被測量，例如鈉離子、鉀離子、肌酐、尿素等(見表3)。

5 總結(jié)

文中根據(jù)EFLM第1次戰(zhàn)略性會議共識聲明中3種不同分析性能規(guī)范設(shè)定模型的特點[2]，為臨床實驗室常規(guī)檢驗項目如何選擇具體模型提出了初步建議，并列出了適于各種模型的部分常規(guī)臨床檢驗項目?；诔Ｒ?guī)檢驗項目的特點確定具體的分析性能規(guī)范設(shè)定模型，有助于臨床實驗室運用合理的模型設(shè)定實用有效的分析性能規(guī)范，確保其分析性能水平能夠滿足要求并不斷提高，力求為臨床提供更準(zhǔn)確的檢測結(jié)果。對于設(shè)定具體模型的檢驗項目，臨床實驗室不能盲目地運用該模型設(shè)定的分析性能規(guī)范作為質(zhì)量要求。相反，臨床實驗室應(yīng)判斷其實際的分析性能水平是否符合具體模型所設(shè)定的分析性能規(guī)范的要求。若符合，則可使用此分析性能規(guī)范；若不符合，則實驗室可能需要使用較低等級的模型設(shè)定較寬松的分析性能規(guī)范。

對于文中未列出的大部分常規(guī)臨床檢驗項目，也應(yīng)根據(jù)3種模型的選擇原則來選擇模型并設(shè)定符合實驗室分析質(zhì)量水平的分析性能規(guī)范。此外，使用文中所描述的選擇原則來為檢驗項目選取合理模型的同時，還需考慮另一問題，即不同實驗室檢測同一檢驗項目的分析質(zhì)量水平有差異。因此，若其他模型能參照生物學(xué)變異模型為檢驗項目設(shè)定不同質(zhì)量水平(最低、適當(dāng)和最佳)的分析性能規(guī)范，則實驗室可以根據(jù)實際的分析質(zhì)量水平設(shè)定更合適的分析性能規(guī)范。實驗室可在達(dá)到并使用最低水平分析性能規(guī)范時，不斷提高分析質(zhì)量，進(jìn)一步達(dá)到適當(dāng)或最佳水平分析性能規(guī)范的要求。另外，對于暫時使用模型3來設(shè)定分析性能規(guī)范的檢驗項目，仍需進(jìn)行基于臨床結(jié)果或生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的研究。

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(本文編輯：王海燕)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.02.02

北京市自然科學(xué)基金(7143182)；北京醫(yī)院課題(BJ-2015-025)。

張詩詩，1991年生，女，碩士研究生，研究方向為實驗室質(zhì)量管理。

王治國，研究員，E-mail：zgwang@nccl.org.cn。

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2016-10-20)