樊琳 田朕? 孫斌

糖皮質(zhì)激素沖擊治療甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變的Meta分析

樊琳 田朕? 孫斌

目的 系統(tǒng)評價大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變的臨床療效。方法 通過計算機檢索Cochrane圖書館、PUBMED（1966-2015）、EMbase（1989-2015）、CNKI（1979-2015）、VIP（1989-2015）、萬方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（1982-2015）中關(guān)于糖皮質(zhì)激素沖擊治療甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變的隨機對照試驗（RCT）、同時篩檢納入研究的文獻。對文獻質(zhì)量進行評價和提取，對符合質(zhì)量標準的RCT進行Meta分析。以治療有效率、相對危險度（RR）判定療效。主要指標：治療有效率及相對危險度。結(jié)果 總計有6項臨床研究納入Meta分析。1項研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素沖擊與安慰劑比較的RR（95%CI）為1.69（1.24，2.31），3項研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素沖擊與口服糖皮質(zhì)激素比較的合并RR（95%CI）為1.63（1.25，2.12）。兩項研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合眼眶局部放療與口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶局部放療比較的合并RR（95%CI）為1.42（1.1l，1.81）。結(jié)論 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療是治療甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變的有效方案，聯(lián)合眼眶局部放療的應(yīng)用可提高療效，但仍需要大樣本的隨機對照試驗來進行驗證。

甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變 糖皮質(zhì)激素 Meta分析

甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變（TRIO）是眼眶病中最常見的疾病。在此病發(fā)病的不同人群及其進展的不同時期，常表現(xiàn)出甲狀腺內(nèi)分泌軸的異常，且均具有相似的眼眶方面的病變［1］。TRIO的有效治療措施包括藥物治療、放射治療和手術(shù)治療。糖皮質(zhì)激素（GC）是目前在TRIO的藥物治療中廣泛應(yīng)用的藥物，GC常用的給藥途徑包括球后注射（ROGC）、口服（OGC）、靜脈注射（IVGC）等，其中IVGC較為常用。關(guān)于IVGC方案，大多關(guān)于研究大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法治療TRIO的方案為價值相對有限的臨床療效觀察。作者收集此前發(fā)表的所有關(guān)于IVGC治療TRIO的隨機對照研究方案，并進行Meta分析，評價IVGC方案在TRIO治療過程中的安全性和有效性，以期找出對TRIO治療有利的證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 檢索方法 以英文關(guān)鍵詞“glucocorticoid、corticosteroid、Graves ophthalmopathy or thyroid associated ophthalmopathy or thyroid related immune orbitopathy”，限制詞為“randomized controlled trial”計算機檢索Cochrane Library、PubMed。以“糖皮質(zhì)激素/皮質(zhì)類固醇、Graves眼病/甲狀腺相關(guān)眼病/甲狀腺相關(guān)免疫眼眶病變”為中文關(guān)鍵詞計算機檢索學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2015年12月。

1.2 設(shè)計方法 收集所有關(guān)于大量糖皮質(zhì)IVGC沖擊療法治療TRIO的隨機對照實驗（RCT）。

1.3 納入對象類型 所有觀察對象均為中度及重度TRIO患者，其臨床活動性評分≥3分。觀察組為接受了大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的TRIO患者，對照組為未接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的TRIO患者。

1.4 干預(yù)措施 觀察組進行大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，包括單獨或聯(lián)合治療；對照組的干預(yù)措施包括安慰劑、口服糖皮質(zhì)激素、口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶局部放療。

1.5 結(jié)局指標 主要研究指標包括：TRIO治療有效率，其治療后患者雙/單眼癥狀、患者體征、主要研究指標中1項較治療前有變化（好轉(zhuǎn)）即判斷為有效。次要結(jié)局指標：大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療的副作用，包括體重增加、高血壓、庫欣綜合征、心悸等。

1.6 文獻質(zhì)量評價指標 根據(jù)質(zhì)量評價標準對本研究收集的每篇RCT的文獻質(zhì)量進行評價：（1）方案隨機方法是否正確。（2）方案是否做到分配隱藏。（3）方案是否采取盲法。（4）方案是否有退出或失訪的報道，

包括失訪人數(shù)和原因。（5）方案是否采用意向治療分析。（6）方案基線可比性。所有質(zhì)量標準均滿足者，該文獻評為A級；如任意一條或多條質(zhì)量評價標準不清楚或僅部分滿足，則該文獻評為B級；如任意一條或多條完全不滿足或完全不正確，則該文獻評為C級。

1.7 資料提取 閱讀所搜集文獻的全文后進行資料提取，資料內(nèi)容包括：RCT樣本的入選標準及樣本量，方案中抽樣和分組的方法與過程，所有觀察對象的基本資料（包括年齡，性別，病程，病情嚴重程度等），所進行的干預(yù)措施，觀察開始和結(jié)束時TRIO患者眼部癥狀、體征、輔助檢查、不良反應(yīng)以及主觀感受等。

1.8 提取資料的分析 將所提取的資料采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。首先用χ2檢驗分析確定各研究間是否存在異質(zhì)性，若分析顯示P＞0.1，I2＜50%則認為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型對提取的資料進行Meta分析；若結(jié)果顯示P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷研究方案各組間具有一致性需要合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型。若分析顯示P＜0.1，而且無法判斷方案間異質(zhì)性來源，則不能采用Meta分析，而用描述性分析。各方案中，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示其效應(yīng)量，而連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示其效應(yīng)量。若方案中存在失訪的病例，則采用意向治療分析，以判斷效應(yīng)是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關(guān)文獻209篇，其中英文64篇，中文145篇；閱讀所有相關(guān)文獻的文題和摘要，根據(jù)標準納入10篇臨床研究，再通過全文精讀排除4篇不符合納入標準的文獻。這4篇文獻中3篇為非隨機臨床試驗，另外1篇主要測量指標不同。最終共納入6篇相關(guān)文獻［2-7］，所有方案均為隨機對照試驗。納入研究的一般情況見表1。

2.2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 將所有納入的文獻根據(jù)上述質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價并分級。具體指標和結(jié)果見表1。

2.3 治療有效率及RR 納入文獻所報道的6項試驗

表1 納入研究的一般情況及方法學(xué)質(zhì)量評價

均對治療有效率進行了表述，且各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），根據(jù)分析結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型分析。該6篇文獻報道的方案中，設(shè)有安慰劑對照組的1項研究［2］的RR（95%CI）為1.69（1.24，2.31），IVGC與安慰劑比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0009）。3項試驗［3-5］對IVGC與OGC的治療有效率進行了比較，合并RR（95%CI）為1.63（1.25，2.12），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0003）。另2項試驗［6-7］比較了IVGC聯(lián)合OR與OGC聯(lián)合OR治療TRIO的有效性，合并RR（95%CI）為1.42（1.1l，1.81），兩者差異比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本次納入的6項研究均為隨機對照試驗，其中4篇文章［3-6］對具體的隨機方法和過程、分配方案隱藏的方法及失訪情況均進行了較完整的表述；而且，納入的研究中均對患者的年齡、性別分布、病情分級、治療方案等基線資料進行了比較，其結(jié)果顯示兩組具備可比性。納入6篇文獻中多數(shù)方法學(xué)質(zhì)量為A級，代表性較好。

3.2 糖皮質(zhì)激素沖擊治療的效果 目前認為TRIO是

一種自身免疫或器官免疫性疾病，其病理組織學(xué)的共同特征是早期出現(xiàn)炎性細胞浸潤，其病理組織學(xué)特征為：早期以炎性細胞浸潤為主，后期發(fā)生眼部組織變性，組織纖維化，最終導(dǎo)致功能障礙［8］。糖皮質(zhì)激素自發(fā)現(xiàn)以來，在臨床得到廣泛應(yīng)用，其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用在治療TRIO的應(yīng)用中效果明顯；而且，糖皮質(zhì)激素具有干擾T、B 淋巴細胞功能，以及減少中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞在炎癥部位聚集的功能，從而抑制補體功能，抑制細胞因子、細胞粘附分子的釋放，達到減少炎性細胞浸潤、減輕水腫的目的；進而延遲眼部結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆損害的時間。

本研究通過Meta分析結(jié)果顯示靜脈滴注大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可有效控制TRIO，治療效果優(yōu)于OGC，且聯(lián)合應(yīng)用眼眶局部放射治療可以提高療效。

3.3 本研究存在的缺陷 本研究搜集所有相關(guān)文獻，僅6篇基本符合質(zhì)量評價要求，且在方法學(xué)上存在缺陷，部分研究方案未交代清楚隨機方法以及分配隱藏等，結(jié)論有存在偏倚的可能。相對來說，Meta分析在形式上屬于觀察性研究，因此在資料收集、統(tǒng)計分析等環(huán)節(jié)均可能存在偏倚?？偤拖嚓P(guān)因素，考慮本研究存在一定局限性，結(jié)論有待大樣本量臨床隨機對照研究進行佐證。

［1］ 葛堅,眼科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:408-409.

［2］ 江艷,楊慧英,李紅,等.大劑量甲基潑尼松農(nóng)治療Graves眼病療效觀察.海南醫(yī)學(xué),2010,21(4):37-38.

［3］ Aktaran S,Akarsu E,Erbagci I,et al.Comparison of intravenous methylprednisolone therapy vs oral methylprednisolone therapy in patients with Graves ophthalmopathy. Int J Clin Pract, 2007, 61(1):45-51.

［4］ Kahaly GJ,Pitz S,Hommel G,et al.Randomized,single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves orbitopathy.J Clin Endocrinol Metab,2005,90(9):5234-5240.

［5］ Kauppinen M, Anni K, Eeva L, et al. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thyroidassociated ophthalmopathy. Acta Ophthalmologica Scandinavica, 2002, 80(3):316-321.

［6］ 劉理,馮曉莉,徐靜,等.甲狀腺眼病球后放射治療結(jié)合不同給藥途徑的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療比較研究.實用醫(yī)學(xué)雜志,2005, 21(11):1135-1137.

［7］ Marcocci C,Bartalena L,Tanda M,et al.Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves ophthalmopathy: results of a prospective,singleblind,randomized study. J Clin Endocrinol Metab,2001, 86(8): 3562-3567.

［8］ 葛堅.眼科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:408-409.

Objective To evaluate the efficacy of methylprednisolonepulse therapy forthyroid-associated-orbitopathy. Methods We searched The Cochrane Library，PubMed（1966-2015），EMbase（1989-2015），CNKI（1979-2015），VIP（1989-2015）and WanFang Med（1982-2015）to collect randomized controlled trials（RCTs）of methylprednisolonepulse therapyforthyroid-associated-orbitopathy. The quality of the included trials was assessed and meta-analyses were conducted.Data was extracted on the basis of the intention-to-treat principle. Treatment effect was measured as relative risk（RR）of response rates.Main outcome measures index: the effective rate and the relative risk（RR）. Results A total of 6RCTs were identified. The RR（95% Cl）were1.69（1.24，2.31）when comparing methylprednisolonepulse therapy with placebo，1.63（1.25，2.12）when comparing methylprednisolonepulse therapy with oral steroids，and1.42（1.11，1.81）whencomparing the combination of methylprednisolonepulse therapy and orbital radiotherapy with the combination oforal steroidsand orbital radiotherapy. Conclusions Methylprednisolonepulse therapyappears to be an effective treatment for thyroid-associated-orbitopathy，and seems to have increased effect when given with orbital radiotherapy.

Thyroid-associated-orbitopathy Glucocorticoid Meta-analysis

442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院

*通信作者