胡春秀 姜忠于 王立 劉學(xué)武 楊征奇 鄭勇明

EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察

胡春秀 姜忠于 王立 劉學(xué)武 楊征奇 鄭勇明

目的 評價非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合全腦放療的臨床療效和安全性。方法 23例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用三維適形或調(diào)強放療，腦轉(zhuǎn)移灶予全腦放療30Gy/10次或40Gy/20次，若是單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶再局部縮野加量10～20Gy/5～10次。同期口服EGFR-TKI（埃克替尼125mg 3次/d或吉非替尼250mg 1次/d），放療結(jié)束后繼續(xù)口服EGFR-TKI，直至疾病進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果 完全緩解2例（8.7%），部分緩解17例（73.9%），無變化3例（13%），進(jìn)展1例（4.3%），總有效率82.6%。主要的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少、放射性腦病、貧血、乏力及腹瀉等，多為輕度。結(jié)論 采用適形或調(diào)強放療聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的近期療效及生存狀態(tài)，不良反應(yīng)輕微，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一種治療選擇?！?/p>

】 非小細(xì)胞肺癌 腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKI 全腦放療

肺癌是國內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率和病死率呈明顯上升趨勢。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%～85%。大約20%～50%的肺癌會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，以NSCLC最為常見［1］。NSCLC一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差，生存期短，未經(jīng)治療者的中位生存期僅為1～2個月。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對NSCLC尤其是表皮生長因子受體（EGFR）驅(qū)動突變的患者有一定的抗腫瘤效應(yīng)，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量。本文回顧性分析了近年采用EGFR-TKI聯(lián)合同步放療的23例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，以分析其安全性及近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年1月至2015年6月本院腫瘤放療科收治的23例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，并經(jīng)CT或核磁共振成像（MRI）檢查證實有腦轉(zhuǎn)移灶。入組條件：EGFR基因檢測，腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)病理學(xué)證實為NSCLC，EGFR基因檢測突變的肺腺癌患者。其中男17例，女6例；年齡40～78歲，平均年齡65歲；吸煙者15例，不吸煙者8例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者治療前完善胸部CT、頭顱MRI、心電圖等檢查。腦轉(zhuǎn)移灶采用三維適形或調(diào)強放療，CT模擬定位，熱塑模型固定，醫(yī)科達(dá)直線加速器Precise，6MV-X線照射，腦轉(zhuǎn)移灶先全腦放療30Gy/10次或40Gy/20次，若是單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶再局部縮野加量10～20Gy/5～10次。正常組織限制劑量：腦干Max≤42，視神經(jīng)、視交叉Max≤42，晶狀體Max≤7，脊髓最高劑量＜45Gy。同期口服EGFR-TKI（埃克替尼 125mg 3次/d或吉非替尼250mg 1次/d），放療結(jié)束后繼續(xù)口服EGFR-TKI，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)患者的具體情況必要時予激素或脫水等治療。

1.3 療效評價 根據(jù)WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［2］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總緩解（RR）=CR+PR。不良反應(yīng)按照Common Toxicity Criteria V4.0（CTCAE4.0）評價［3］，分為0～Ⅳ級。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，治療結(jié)束1個月后評價療效及不良反應(yīng)，以后每3個月復(fù)查胸部CT、頭顱MRI、實驗室檢查及腹部B超等，1年后復(fù)查1次/6個月，出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時隨時復(fù)查。所有患者均接受了隨訪，末次隨訪時間為2015年12月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。率的比較采用χ2檢驗。中位生存時間分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 全組23例患者均可評價療效，CR 2例（8.7%），PR 17例（73.9%），SD 3例（13%），PD 1例（4.3%），RR為82.6%。23例患者有效率和疾病控制率（DCR）分別為82.6%（19/23）、95.7%（22/23）。

2.2 隨訪及生存情況 所有患者都得到隨訪，末次隨訪時間為2015年12月。截至末次隨訪，12例已死亡，10例帶瘤生存，1例無瘤生存。12例死亡患者中，11例死于腫瘤進(jìn)展，1例死于心力衰竭。全組患者中位生存時間13.17個月。1年生存率為57 %。

2.3 不良反應(yīng) 本組患者主要的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少、放射性腦病、貧血、乏力及腹瀉等，以Ⅰ～Ⅱ級為主。Ⅲ級不良反應(yīng)有皮疹、白細(xì)胞減少，未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)。見表1。

表1 EGFR-TKI聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)［n（%）］

3 討論

約有80%的NSCLC患者在確診時已處于晚期，失去了最佳手術(shù)時機，通常采用全身化療或局部放射治療，其目的主要是縮小原發(fā)病灶，提高患者的帶瘤生存率，延長生存期和提高生存質(zhì)量。NSCLC轉(zhuǎn)移時間較早，其中首發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約10%，在整個發(fā)展階段中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約25%～38%。目前全身化療對腦轉(zhuǎn)移的治療效果不確切，姑息性的全顱放射治療仍是肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，此種治療方法的中位生存期3～6個月［4］。由于血腦屏障的存在，多數(shù)化療藥物對腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療效果不佳。吉非替尼和?？颂婺峋鶠镋GFR-TKI，作為小分子的靶向治療藥物，與一般化療藥物相比，更容易通過血腦屏障，對于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶、其他轉(zhuǎn)移灶均有治療作用?；A(chǔ)研究及臨床實驗也顯示EGFR-TKI可穿過血腦屏障［5-6］。此外研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI還能通過多種途徑起到放射增敏的作用，可能通過以下五點提高放射敏感性：（1）EGFR抑制劑的檢查點（check-point）為G1期，而放射線為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細(xì)胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細(xì)胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高。（2）通過抑制ras介導(dǎo)的PI3K-AKT通絡(luò)，增加放療后腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強腫瘤殺滅作用。（3）抑制細(xì)胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷。（4）抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng)。（5）抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力。

通常情況下，EGFR基因突變的NSCLC患者對TKI的治療較為敏感［7］。且EGFR-TKI與輻射聯(lián)合有協(xié)同作用。Ma等［8］的II期臨床試驗顯示：全腦放療聯(lián)合吉非替尼靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，客觀緩解率和疾病控制率分別為81%和95%，中位總生存時間13個月。本組有效率和DCR分別為82.6%（19/23）、95.7%（22/23）。中位生存時間13.17個月。文獻(xiàn)報道［9］，選擇全腦放療方案能夠使NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者1年內(nèi)的生存率提高至40%。而本資料中采用EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者1年生存率為57 %，高于使用同步放療、化療治療患者的46.67%。由此可見，小分子靶向治療藥物可作為EGFR突變患者的有效治療藥物，且與放療聯(lián)合有較強的協(xié)同作用。

［1］ Eichler AF,Loeffler JS.Multidisciplinary management of brain metastase.Oncologist,2007,12(7):884-898.

［2］ Van Persijin van Meerten EL,Gelderblom H,Bloem JL.RECIST revised:implications for the radiologist.A review article on the modified RECIST guidelin.Eur Radiol,2010,20(6):1456-1467.

［3］ Chen AP,Setser A,Anadkat MJ,et al.Grading dermatologic adverse events of canter treatments: the Common Terminology Criteria for Advelse Events Version 4.0.J Am Acad Dermatol,2012,67(5):10 25-1039.

［4］ Zabel A,Debus J.Treatment of brain metastases from non-small-cell lung cancer(NSCLC): radiotherapy.Lung Cancer,2004,45(Suppl 2):S247-252.

［5］ Heimberger AB,Learn CA,Archer GE,et al.Brain tumors in mice are susceptible to blockade of epidermal growth factor receptor(EGFR) with oral,specific EGFR-tyrosine kinase inhibitor ZD1839(Iressa). Clin Cancer Res,2002,8(11):3496-3502.

［6］ Meany HJ,Fox E,McCully C,et al.The plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of erlotinib and its active metabolite(OSI-420) after intravenous administration of erlotinib in nonhuman primate. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(3): 387-392.

［7］ 劉慧慧,王孟昭,胡克,等.EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌中耐藥機制的研究進(jìn)展.中國肺癌雜志,2013,16(10):535-540.

［8］ Ma S,Xu Y,Deng Q,et al.Treatment of brain metastases from nonsmall cell lung cancer with whole brain radiotherapy and gefitinib in a Chinese population. Lung Cancer,2009,65(2):198-203.

［9］ 何佳,李倩,莫明聰.DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期臨床療效.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2012,9(28):4-5.

Objective To evaluate the clinical effects of whole brain radiotherapy combine with EGFR-TKI for the brain metastases from nonsmall-cell lung cancer. Methods 23 cases of non small cell lung cancer with brain metastases have been given three-dimensional conformal or intensitymodulated radiotherapy，and brain metastases were treated with whole brain radiotherapy（30Gy/10 or 40Gy/20 times），however，for the single brain metastasis without local shrinkage, the radiotherapy was added with 10-20 Gy /5-10 times. Meanwhile they oraled EGFR-TKI（Icotinib 125mg daily 3 times or gefitinib 250mg daily 1 times）. After the radiotherapy，they needed to continue taking EGFR-TKI orally，until the disease worsen step by step，the intolerable adverse reactions appeared or death. Results 2 was complete anesis（8.7%），17 partial anesis（73.9%），3 no change（13%），and only 1 worsen（4.3%），the total efficiencal percentage is 82.6%. The main adverse reactions were rash，skin itching，white blood cells decline，radiation encephalopathy，anemia，fatigue and diarrhea，mostly mild. Conclusion The use of conformal or intensity modulated radiation therapy combined with EGFR-TKI in the treatment to non small cell lung cancer patients with brain metastases has better short-term efficacy and survival，adverse reactions decline，so it is a better therapeutic method for non small cell lung cancer with brain metastasis.

Non-small-cell lung cancer Brain metastases Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors Whole brain radiation therapy

浙江省衢州市科技局科技基金資助項目（20111092）

324004 浙江衢化醫(yī)院腫瘤綜合治療中心放療科