馬小平 湯偉偉 鎖漉萱 羅梅? 萬貴平 楊桂云

補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合克齡蒙治療卵巢儲備功能下降月經(jīng)過少臨床觀察

馬小平 湯偉偉 鎖漉萱 羅梅? 萬貴平 楊桂云

目的 觀察補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合克齡蒙治療卵巢儲備功能下降（DOR）月經(jīng)過少的臨床療效。方法 收集2013年2月至2016年2月50例DOR月經(jīng)過少患者，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各25例。觀察組給予經(jīng)驗方補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合克齡蒙治療，對照組單純采用克齡蒙治療，3個月經(jīng)周期后，觀察治療前后的臨床癥狀改善情況、血清卵泡刺激素（FSH）、FSH/黃體生成素（LH）比值、血清雌二醇（E2）的變化。結(jié)果 觀察組顯效率16%，有效率72%，總有效率88%；對照組顯效率8%，有效率 68%，總有效率76%，兩組均能明顯改善患者臨床癥狀，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組與對照組血清FSH和FSH/LH比值較治療前均降低，兩組血清E2水平均上升，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組與對照組患者治療3個療程后的癥狀積分較治療前均有下降，且觀察組較對照組比較下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 補(bǔ)腎活血湯配合克齡蒙中西醫(yī)結(jié)合治療DOR月經(jīng)過少能有效降低血清FSH、FSH/LH比值，提升血清E2水平，明顯改善DOR臨床癥狀，恢復(fù)正常月經(jīng)，是治療DOR月經(jīng)過少較為理想的治療方案。

卵巢儲備功能下降 月經(jīng)過少 補(bǔ)腎活血湯 克齡蒙

卵巢儲備功能下降（DOR）是指卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少，卵巢產(chǎn)生卵子能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降及性激素的缺乏。在臨床中患者常表現(xiàn)為在40歲之前月經(jīng)正常及有生育史，然后出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)稀發(fā)，甚至閉經(jīng)、不孕，伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，如不能及時糾正，有可能發(fā)展為卵巢早衰（POF）［1］。POF是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。從DOR到POF是個漸變的過程，大約需要1～6年［2］。因此，臨床上對DOR早發(fā)現(xiàn)、早治療可作為預(yù)防卵巢早衰的有效方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年2月至2016年2月在江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科門診就診患者50例，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡21～39歲，平均年齡27歲。隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各25例。兩組平均年齡、體重指數(shù)、FSH值、FSH/LH比值以及E2值等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《實用婦科內(nèi)分泌學(xué)》和《婦產(chǎn)科學(xué)》：對DOR的診斷，主要是臨床癥狀和實驗室檢查相結(jié)合。年齡在40歲以前，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少、閉經(jīng)或不孕等癥狀；月經(jīng)第3天取靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清激素：10mIU/ ml＜FSH＜40mIU/ml［3］，F(xiàn)SH/LH比 值 ＞3.6，E2＞80pg/ ml，三者具備其一，可提示DOR［4］。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］、普通高等教育中醫(yī)藥規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》［6］中月經(jīng)過少的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：月經(jīng)周期正常，月經(jīng)量較正常月經(jīng)量明顯減少，或行經(jīng)時間＜2d，甚或點滴即干凈。一般認(rèn)為月經(jīng)量＜20ml為月經(jīng)過少。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、普通高等教育中醫(yī)藥規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》中月經(jīng)過少中腎虛型、血瘀型的辨病標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合本研究實際情況擬定：主癥：月經(jīng)量少，經(jīng)色淡或暗紅，經(jīng)質(zhì)清稀，或經(jīng)行不暢，色紫有塊。次癥：①腰酸膝軟。②頭暈耳鳴。③潮熱汗出。④性欲減退。⑤陰道干澀。⑥失眠健忘。舌脈：舌質(zhì)暗淡或紫黯有瘀斑、瘀點，脈沉弱或沉澀。此證型常有夾痰夾瘀夾熱等兼癥，故舌象、脈象常有所改變，如具備主癥及次癥的第一項及其他任意一項結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）以月經(jīng)過少為主訴。（2）中醫(yī)辨證屬于腎虛血瘀型。（3）兩組患者在年齡、基礎(chǔ)血清卵泡刺激素（FSH）值、FSH/黃體生成素（LH）比值以及雌二醇（E2）水平等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者，精神病者。（2）合并內(nèi)分泌、免疫和代謝性相關(guān)性疾病者。（3）生殖道腫瘤或其他器質(zhì)性疾病。

1.6 治療方法 觀察組：即將行經(jīng)者于月經(jīng)第5天開始（久未行經(jīng)者于就診日開始）口服補(bǔ)腎活血湯（菟絲子10g，肉蓯蓉10g，當(dāng)歸10g，川芎6g，山藥15g，柴胡6g，白芍15g，生地10g，由江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制），水煎服，2次/d，共21d為1個療程，待月經(jīng)來潮第5天開始下1個療程。同時加服克齡蒙，1片/次，1次/d，連服21d，一起停藥，待月經(jīng)來潮第5天重復(fù)以上治療，連續(xù)用藥3個療程。對照組：單純口服克齡蒙治療（服法同觀察組：克齡蒙，1片/次，1次/d，連服21d停藥，待月經(jīng)來潮第5天重復(fù)以上治療，連續(xù)用藥3個療程）。

1.7 觀察項目及檢測方法 （1）內(nèi)分泌指標(biāo)：治療前及停藥后于月經(jīng)第3天取靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清激素：雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成激素（LH）的測定，如閉經(jīng)患者可隨時取血。均采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行，試劑盒為羅氏CAPAS 6000的酶聯(lián)免疫試劑盒，按說明書操作。（2）臨床療效：臨床癥狀改善情況，有無恢復(fù)正常月經(jīng)周期，有無妊娠。西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后各癥狀完全消失，月經(jīng)周期、月經(jīng)量恢復(fù)正常，血清FSH＜8mIU/ml，或不孕患者妊娠。有效：治療后各癥狀較前減輕，月經(jīng)量明顯增多，月經(jīng)周期恢復(fù)正常（35d以內(nèi)），血清FSH 較前明顯下降。無效：連續(xù)治療3個月，月經(jīng)未行或月經(jīng)量少無改善，內(nèi)分泌指標(biāo)未改善。中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：參考改良KUPPERMAN癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合本病臨床實際情況而制定［5］，根據(jù)癥狀及其程度進(jìn)行綜合評分：①癥狀評分=基本分×程度評分。②各項癥狀評分相加之和為總分，輕度：6～15分，中度：16～30分，重度：＞30分。

1.8 不良反應(yīng) 治療前后均行血、尿、便常規(guī)，凝血4項，肝、腎功能檢查。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.5統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FSH、FSH/LH、E2比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后FSH、FSH/LH、E2比較（x±s）

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較［分，（x±s）］

2.4 不良反應(yīng) 兩組用藥治療期間無明顯肝、腎功能損傷，血、尿、便常規(guī)未見明顯改變。

3 討論

血清基礎(chǔ)FSH上升是導(dǎo)致DOR的主要因素之一。DOR時，卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的抑制素B下降，對垂體的抑制作用減弱，反饋性地引起垂體分泌FSH增加，因此，血清基礎(chǔ)FSH水平升高預(yù)示卵巢儲備的下降。血清FSH＞10U/L，提示DOR；閉經(jīng)、FSH＞40U/L且E2＜10～20pg/ml，提示卵巢功能衰竭［7］。隨著卵巢儲備功能的下降，血清基礎(chǔ)FSH和LH水平均是上升的，F(xiàn)SH比LH升高的更明顯，因此DOR首先表現(xiàn)為FSH/ LH比值升高，俞瑾［8］認(rèn)為，血清基礎(chǔ)FSH/L H＞2即可以診斷為DOR。

“治未病”始記于《內(nèi)經(jīng)》，包括養(yǎng)生保?。次床∠确溃┖驮缙谥委煟醇炔》雷儯﹥蓚€方面。卵巢功能衰退是一漫長的過程，DOR是POF的“未病”階段，POF是“己病”階段，早期干預(yù)DOR具有重要意義。早在2000年前《素問》一書中提及：“能知七損八益，則兩者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年過四十而陰氣自半也，起居衰也。”說明我們的祖先早有預(yù)防早衰的觀念。尹巧芝等［3］認(rèn)為中醫(yī)治未病思想對防治DOR的生活干預(yù)主要包括了調(diào)攝精神、調(diào)節(jié)飲食、體育鍛煉三個方面。而在藥物干預(yù)方面，近年來臨床研究［9］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥對DOR的治療有明顯的降低FSH作用，防止其向POF轉(zhuǎn)變，使部分不孕者受孕，亦可防止骨質(zhì)疏松、心血管疾病等。

本病屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“血枯”、“不孕”等范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“腎藏精，主生殖，為先天之本”?！端貑?上古天真論》謂：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……”。腎氣盛，腎精充足，則腎主生殖的功能正常。若腎精不足，癸水衰少，癸水陰不足則影響精卵發(fā)育；同時癸水之陰不足，以致血海不充，血?？仗摚蚨?jīng)血不得下泄。此乃本病發(fā)生的主要原因，治療時當(dāng)著重滋養(yǎng)癸陰，以奠定月經(jīng)周期演變的物質(zhì)基礎(chǔ)。

基于上述認(rèn)識，本資料中運用補(bǔ)腎活血湯，該方以補(bǔ)腎養(yǎng)精、滋培根本為主，以養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)為輔，并佐以疏肝健脾。方中菟絲子、肉蓯蓉共為君藥，菟絲子補(bǔ)腎養(yǎng)精，肉蓯蓉大補(bǔ)肝腎之陰，使癸水充實，腎陰足，癸水充，則月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)厚實，乃治本之道也。臣以當(dāng)歸活血潤燥，祛瘀而不傷陰血，陰虛者多肝火旺，配以生地涼血清熱。佐以川芎、白芍、柴胡活血祛瘀，疏肝理氣，氣行則血行，血脈通達(dá)，調(diào)暢子宮。使以山藥補(bǔ)脾益陰，防止方中所用之藥過于滋膩。由此可見，本方藥的目的不在于活血化瘀，而在于滋養(yǎng)腎精。通過活血化瘀的手段，達(dá)到滋養(yǎng)腎精的目的。一方面瘀血病變影響腎陰癸水對精卵的滋養(yǎng)，而不得不用活血化瘀之法；另一方面，滋養(yǎng)腎陰之藥物一般具有“靜”的特性，亦需要活血化瘀藥物發(fā)揮其“動”的效應(yīng)。諸藥合用，動靜相宜，標(biāo)本兼治，共奏補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)之功效。

克齡蒙是一種復(fù)方人工激素替代治療的制劑，能夠有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，具有類雌激素作用，還能促進(jìn)患者體內(nèi)脂類代謝，維持女性體征的脂肪分布、保護(hù)乳腺、預(yù)防骨質(zhì)疏松等作用?？她g蒙是序貫而非連續(xù)聯(lián)合配方，除緩解圍絕經(jīng)期癥狀外，還可提供規(guī)律的月經(jīng)周期［10］?？她g蒙是一種安全有效的圍絕經(jīng)期綜合征治療藥物，能夠有效改善患者相關(guān)癥狀，且不良反應(yīng)可自行消失［11］。本資料中患者克齡蒙治療3個月后，月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少等癥狀得到明顯改善。

DOR及POF的病因及治療一直處于探索階段，近年來中西醫(yī)界對本病的病因病機(jī)、病理變化、辨證分型、臨床治療、藥物作用機(jī)制等方面的研究有所深入。補(bǔ)腎活血湯是本科全國名老中醫(yī)經(jīng)驗方，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加活血藥，可以改善患者的循環(huán)與微循環(huán)，增加卵巢血流量，在治療卵巢功能失調(diào)及卵巢早衰中療效顯著，其中，菟絲子具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，菟絲子黃酮可以提高模型大鼠血清雌二醇、孕酮的水平［12］。肉蓯蓉有雌激素作用，可以緩解更年期癥狀。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，當(dāng)歸多糖通過改善造血微環(huán)境和增加造血干細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)機(jī)體的造血功能［13］。川芎活血行氣，其主要成分阿魏酸具有抗凝血，抗血小板聚集的作用，防止血栓的形成。但中藥治療病程長、療效慢，而將中藥復(fù)方與西藥治療相結(jié)合，不但能更好的治療本病，還能有效的減少西藥的副反應(yīng)以及中藥療效慢等不足，補(bǔ)腎活血湯配合克齡蒙能有效的降低血清FSH、FSH/LH比值、提升血清E2水平，明顯改善臨床癥狀，恢復(fù)正常月經(jīng)。中藥治療病程長、療效慢，而將中藥復(fù)方與西藥治療相結(jié)合，對治療本病有良好的應(yīng)用前景。

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Objective To evaluate the therapeutic effect of Bushenhuoxue Decoction combined Climen for oligomenorrhea of decreasing ovarian reservation（DOR）. Methods Collected from February 2013 to February 2015 in Integrative Medicine Hospital of Jiangsu Province，50 cases of oligomenorrhea of DOR patients with gynecological clinic diagnosis and treatment，which were randomly divided into treatment group and control group，each group had 25 cases，the treatment group received Bushenhuoxue Deciction combined with Climen，the control group only received Climen.After three menstrual cycle，the clinical symptoms before and after treatment and the changes of serum FSH、FSH / LH and serum E2 were observed. Results In the treatment group，the obvious effective rate was 16%，the effective rate was 72%，the total effective rate was 88%；In the control group，the obvious effective rate was 8%，the effective rate was 68%，the total effective rate was 76%，clinical symptoms improved significantly in both groups，and the treatment group was better than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.In the treatment group and control group，serum FSH and FSH/LH were lower than those before treatment，levels of serum E2 were increased，and the treatment group better than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）. After three courses, the symptom score decreased both in treatment group and control group patients，and the treatment group decreased more significantly than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）. Conclusions Bushenhuoxue Decoction with Climen Integrative treat the oligomenorrhea of DOR can effectively reduce serum FSH、FSH/LH，improve serum E2，significant improvement in clinical symptoms of DOR，restore normal menstruation，It is an ideal treatment regimen for the oligomenorrhea of DOR.

Decreasing ovarian reservation Oligomenorrhea Bushenhuoxue Decoction Climen

中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院院級課題（XSJL-001）；江蘇省名老中醫(yī)藥專家（楊桂云）傳承工作室建設(shè)項目基金（GZS-02）

210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（馬小平 湯偉偉 羅梅 萬貴平 楊桂云）210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)（鎖漉萱）

*通信作者