蔡曉青 徐玉蘭 陳天新 劉毅?

華法林和拜阿司匹林在維持血液透析長期導(dǎo)管通暢中的作用比較

蔡曉青 徐玉蘭 陳天新 劉毅?

目的 比較華法林和拜阿司匹林在維持血液透析長期深靜脈導(dǎo)管通暢中的作用及安全性。方法 前瞻性觀察2012年2月至 4月溫州市18家血液透析單位已服用拜阿司匹林抗凝的長期深靜脈置管患者72例，在出現(xiàn)一次導(dǎo)管功能不良后隨機(jī)分組為華法林組和拜阿司匹林組，并觀察兩組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件次數(shù)、年導(dǎo)管通暢率及出血情況等。結(jié)果 華法林組和拜阿司匹林組出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件次數(shù)分別為0.63次/年和2.70次/年（P＜0.01）。兩組年導(dǎo)管通暢率分別是50%和23.5%（P＜0.05）。華法林組出現(xiàn)3次大出血和7次小出血事件，而拜阿司匹林組有2例患者分別出現(xiàn)消化道出血和鼻衄（P＜0.01）。結(jié)論 華法林（INR 1.5～2.5）較拜阿司匹林（100mg/d）能更好地維持血液透析長期導(dǎo)管通暢，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

華法林 阿司匹林 血液透析 長期導(dǎo)管 血栓形成

隨著糖尿病腎病、高血壓腎損害及動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的終末期腎病發(fā)病率的逐年增加，且因其血管條件差建立動(dòng)靜脈內(nèi)瘺難度較大，故帶絳綸套的長期留置深靜脈導(dǎo)管（Tunneled Cuffed Catheter，TCC）成為其重要的血管通路。在國內(nèi)外許多血液透析中心TCC均占有較高的比例，血栓和纖維鞘形成是TCC功能不良的主要并發(fā)癥［1］，而栓塞后使用尿激酶溶栓雖有較高的復(fù)通率，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，故導(dǎo)管血栓栓塞的預(yù)防極為重要。華法林和拜阿司匹林作為臨床上常用的抗凝劑在近幾年國內(nèi)外的臨床研究中［2-5］證明能有效預(yù)防TCC的血栓和纖維鞘形成，延長導(dǎo)管使用壽命。但兩者孰優(yōu)孰劣尚未被臨床證實(shí)，本文對(duì)此進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照多中心研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究經(jīng)溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參試者選自溫州市18家血液透析單位的帶TCC的維持性血液透析（MHD）患者，均簽署知情同意書。從2012年2月至4月期間逐漸入選72例受試者，每位受試者觀察期為1年，將其通過隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為華法林組和拜阿司匹林組，擬入選華法林組和拜阿司匹林組患者分別為33例和39例，最終完成全程觀察者分別為30例和34例，其他8位受試者觀察期間因換管、造瘺、移植、死亡等原因中途退出試驗(yàn)。所有頸內(nèi)靜脈置管穿刺部位為中路。兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)比較見表1。

1.2 導(dǎo)管功能不良的診斷標(biāo)準(zhǔn) 透析前動(dòng)脈端/靜脈端回抽不暢和（或）透析時(shí)平均血流量＜250ml/min（包括反接時(shí)血流量＞250ml/min者）。出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良后予尿激酶溶栓，溶栓后≥2次透析流量≥250ml/min則視為再通，否則記為同一次導(dǎo)管功能不良事件。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①長期深靜脈置管的MHD患者，且胸片示導(dǎo)管位置正常。②已在長期口服拜阿司匹林抗凝（100mg/d）的基礎(chǔ)上出現(xiàn)一次導(dǎo)管功能不良，經(jīng)尿激酶溶栓后再通者。（以上兩點(diǎn)需同時(shí)具備）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其它心血管疾?。ㄈ缬谰眯苑款?、深靜脈血栓形成等）需要長期口服抗凝藥物者。②1個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)等出血者。③凝血酶原時(shí)間（PT）延長＞3s者。④肝功能嚴(yán)重受損者。⑤依從性差，不能按時(shí)隨訪等。

1.4 尿激酶溶栓方法 （1）局部溶栓：①尿激酶10萬單位加0.9%氯化鈉溶液10ml，配成濃度為1萬U/ml的尿激酶溶液，按管腔容量封管，保留20～30min，回抽溶解的血凝塊，無效時(shí)可重復(fù)2～3次（連續(xù)進(jìn)行）。②導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)、靜脈端各10萬單位加10ml生理鹽水微泵維持2～3h。（2）靜脈溶栓：尿激酶25萬單位+生理鹽水30ml微泵維持10ml/h。

1.5 出血事件 輕度出血事件包括皮下瘀斑、牙齦出血、鼻衄等。重度出血事件包括腦出血、小便出血、消化道出血等。

1.6 觀察指標(biāo) 華法林起始用量為透析日1.25mg，非透析日2.5mg，1周后監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），并調(diào)整劑量直至達(dá)到目標(biāo)值1.5～2.5，以后監(jiān)測(cè)INR值及活化部分凝血活酶時(shí)間1次/2周。兩組受試者入選1個(gè)月后查透析量指標(biāo)（Kt/V），每個(gè)月查血常規(guī)，每3個(gè)月查肝腎功能、血鈣、血磷并記錄數(shù)據(jù)。通過兩組觀察1年中出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件的次數(shù)、年導(dǎo)管通暢率及患者出血情況比較兩組在維持TCC通暢中的作用和安全性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布的用中位數(shù)表示，組間用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 華法林組和拜阿司匹林組一般資料比較 見表1。

表1 華法林組和拜阿司匹林組一般資料比較

2.2 華法林組和拜阿司匹林組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床觀察結(jié)果比較 華法林組和拜阿司匹林組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血紅蛋白、血小板、血漿總蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、血尿素氮、校正血鈣、血磷、活化部分凝血活酶時(shí)間及Kt/V差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 華法林組和拜阿司匹林組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床觀察結(jié)果比較（x±s）

3 討論

華法林通過競爭性拮抗維生素K，干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，以及蛋白 C和蛋白S的γ2羧基化從而發(fā)揮抗凝作用。而拜阿司匹林則通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成抑制血小板聚集，防止血栓形成。目前國內(nèi)外許多專家認(rèn)為［2-4］使用華法林抗凝調(diào)整INR水平1.5～2.5可有效預(yù)防血液透析長期深靜脈導(dǎo)管血栓形成。也有文獻(xiàn)［6］報(bào)道華法林和阿司匹林在維持TCC通暢中效果相近。但近期的兩個(gè)小樣本研究顯示［5，7］華法林的抗凝療效較阿司匹林顯著。本研究是在患者服用拜阿司匹林的基礎(chǔ)上出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件后再予隨機(jī)分組，結(jié)果顯示華法林組（INR1.5～2.5）維持管路通暢效果明顯優(yōu)于繼續(xù)服用拜阿司匹林組（100mg/d）。然而華法林在發(fā)揮良好抗凝效果的同時(shí)卻伴隨著明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)，但只要在出現(xiàn)小出血事件時(shí)及早干預(yù)便能制止出血增加。且華法林的抗凝效果受基因、年齡、體重及某些食物、藥物的影響大，故為維持其抗凝的穩(wěn)定性和安全性，需密切監(jiān)測(cè)患者的凝血指標(biāo)。另外，兩組受試者的性別差異雖較大，但年齡相近，據(jù)報(bào)道［8］血液粘稠度在61～75歲年齡段性別間差異不大。

總之，華法林較拜阿司匹林能更好地維持血液透析長期深靜脈導(dǎo)管通暢，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。作者認(rèn)為對(duì)于帶TCC的MHD患者，在服用拜阿司匹林片的同時(shí)仍多次出現(xiàn)導(dǎo)管功能不良事件的，可以權(quán)衡利弊，根據(jù)個(gè)體需要改為口服華法林抗凝治療。調(diào)整目標(biāo)INR水平在1.5～2.5可有效預(yù)防血栓及纖維鞘形成，但需密切注意出血情況。

［1］ S Schwab,A Besarab,G Beathard,et al.NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access:update2000.Am J Kidney Dis,2001,37(Suppl1):S137-S181.

［2］ Zellweger M, Bouchard J, Raymond-Carrier S, et al. Systemic anticoagulation and prevention of hemodialysis catheter malfunction. ASAIO J,2005,51(4):360-365.

［3］ Coli L,Donati G,Cianciolo G,et al.Anticoagulation therapy for the prevention of hemodialysis tunneled cuffed catheters（TCC) thrombosis.J Vasc Access,2006,7(3):118-122.

［4］ 龍春姣,李遠(yuǎn)明,孫永超,等.透析間期抗凝對(duì)血液透析長期留置導(dǎo)管生存壽命的影響.中國液凈化雜志,2011,10(10):535-537.

［5］ 杜淵,杜浩昌,李春慶,等.華法林與阿司匹林治療血液透析長期留置導(dǎo)管功能不良療效分析.中華實(shí)用診斷與治療雜志,2012,2(26):178-180.

［6］ Abdul-Rahman IS,Abdulla K,Al-Howaish.Warfarin versus aspirin in preventing tunneled hemodialysis catheter thrombosis.Hong Kong Journal of Nephrology,2007,1(9):23-30.

［7］ 王興華,符寶銘.華法林對(duì)血液透析長期性中心靜脈導(dǎo)管功能不良的影響.中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,B08: 233.

［8］ 謝忠明,嚴(yán)翔,鄭寬君.中老年人高血粘度的性別、年齡分布及其生活因素分析.中國血液流變學(xué)雜志,2006,16(1):123-126.

Objective To compare the effects of warfarin and bayaspirin to keep long-term catheter unblocked and security for hemodialysis. Methods Prospective observation were made on 72 cases of the patients with long-term catheter who were taking aspirin anticoagulation in 18 hemodialysis units in Wenzhou from February 2013 to April，they were randomly assigned to warfarin group and aspirin group after catheter dysfunction，then observe the conduit dysfunction and bleeding events between two groups. Results The conduit dysfunction events were 0.63 times / year and 2.70 times/year（P＜0.01）in warfarin group and aspirin group. Malfunction-free catheter survival in a year was 50% and 23.5% in two groups. There are three major bleeding and seven minor bleeding events in warfarin group and 2 cases with gastrointestinal bleeding and epistaxis in the aspirin group（P＜0.01）. Conclusions Warfarin（INR1.5～2.5）is better to keep long-term hemodialysis catheter unblocked compared with aspirin（100mg/ day），but greatly increase bleeding risk.

Warfarin Aspirin Hemodialysis Long-term catheter Thrombosis

325600溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂清醫(yī)院腎內(nèi)科（蔡曉青）

325015 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（徐玉蘭

陳天新 劉毅）

*通信作者