李 瑋， 王 青， 王朝輝， 張曉寧

·論著·

慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高相關(guān)因素與轉(zhuǎn)歸分析

李 瑋1， 王 青2， 王朝輝*， 張曉寧3

目的： 探討慢性乙型肝炎（CHB）患者治療過程中出現(xiàn)肌酸激酶（CK）升高的相關(guān)因素并進行分析，為臨床上CHB治療提供新的方向。方法對2013年6月－2015年6月在CHB治療中出現(xiàn)CK升高的患者臨床資料進行回顧性分析：對比不同抗病毒方案CK升高的比例；分析3/4級CK升高（≥7×ULN）患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況；使用甘草酸制劑類藥物對患者CK水平影響。結(jié)果CK升高CHB患者364例，分析發(fā)現(xiàn)CK升高主要見于治療方案中含有替比夫定的患者，另外，使用恩替卡韋治療的患者中CK也升高。本次研究中共有30例患者出現(xiàn)CK 3/4級升高，這些患者主要以替比夫定單藥治療或聯(lián)合治療。對這30例患者進行定期隨訪，發(fā)現(xiàn)有23例（76.7 %）患者轉(zhuǎn)歸良好，1例患者經(jīng)肌活檢被確診為肌病。患者使用甘草酸制劑CK水平?jīng)]有明顯升高。結(jié)論CHB出現(xiàn)CK升高多見于使用替比夫定的患者， CK升高的患者預(yù)后效果較好，使用甘草酸制劑等對患者CK水平升高沒有明顯影響。

替比夫定； 肌酸激酶； 慢性乙型肝炎

核苷（酸）類似物（NAs）在慢性乙型肝炎（CHB）治療過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)備受臨床醫(yī)師關(guān)注[1-2]。全球1 367例患者替比夫定Ⅲ期臨床試驗（GLOBE）的研究結(jié)果顯示，替比夫定（LdT）治療后約有12.9 %患者出現(xiàn)3 / 4級肌酸激酶（CK）升高（≥7×ULN），但有極少患者會出現(xiàn)肌病。近年來，臨床上加強對接受NAs藥物治療的患者監(jiān)測，不斷有研究結(jié)果顯示其他的NAs治療也會出現(xiàn)CK升高的現(xiàn)象。本研究對CHB合并CK升高患者的相關(guān)因素及轉(zhuǎn)歸情況進行回顧性分析，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對2013年6月－2015年6月在青島市第六人民醫(yī)院接受NAs藥物治療的CHB合并CK升高患者的臨床資料進行回顧性分析，符合要求且參與整個研究的患者364例，患者年齡為18～74歲，平均36.2歲，男290例，女74例，6例患者在抗病毒治療前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CK升高。入選標(biāo)準為患者均符合CHB診斷標(biāo)準：HBs Ag陽性，有發(fā)熱、疲乏無力、食欲減退、黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀 / 體征，肝臟生化檢查異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或血清膽紅素升高，檢測至少有1次ALT值＞40 U/ L，高于1個正常上限（ULN）；患者的臨床資料完整，排除明確肌病、急性冠脈綜合征等其他明確引起CK升高的疾病患者[3-4]。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 對患者CK生化指標(biāo)的檢測采用全自動檢測儀進行檢測，為日立7600全自動生物化學(xué)分析儀[5]。

1.2.2 統(tǒng)計分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。其中計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，兩樣本均數(shù)比較根據(jù)正態(tài)分布檢驗與方差齊性檢驗，結(jié)果采用t檢驗或t'檢驗。計數(shù)資料比較根據(jù)樣本量相應(yīng)采用Pearson 卡方檢驗或Yates卡方檢驗。CK與其他生化指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 CK升高患者的抗病毒治療方案分布

CK升高患者的抗病毒治療方案共有12種，主要分為兩類，一類是單種藥物進行治療，另一類是聯(lián)合用藥，見表1。CK升高患者主要為單獨采用替比夫定進行治療，占57.1 %（208 / 364），其次為與替比夫定聯(lián)合用藥治療，占20.4 %（74 / 364），有部分CK升高的患者是采用恩替卡韋治療，占12.6 %（46 / 364）；研究中有30例患者CK 3 / 4級升高（≥7×ULN），主要以替比夫定單獨用藥或替比夫定聯(lián)合其他藥物治療為主，分別占66.7 %和20.0 %，13.3 %患者見于其他NAs與干擾素（IFN）聯(lián)合治療。

2.2 3 / 4級CK升高患者轉(zhuǎn)歸

排除多種影響CK水平升高因素。對30例 3 / 4級CK升高患者的轉(zhuǎn)歸情況分析，其中13例仍維持原抗病毒治療方案，17例對抗病毒治療方案進行調(diào)整。23例患者于（2.5±1.3）月CK水平下降至＜7×ULN。7例患者失訪。在26例替比夫定單獨或聯(lián)合用藥治療患者中有19例患者定期隨訪：10例患者換用不包含替比夫定方案治療，患者于（3.1±1.3）個月CK下降至＜7×ULN；9例維持替比夫定治療患者（2.2±1.2）個月CK下降至＜7×ULN；兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.144）。接受隨訪的患者CK升高情況最終均逐漸緩解，且無明確肌病病例出現(xiàn)。

表1 CK升高患者的抗病毒治療方案分布Table 1 Creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients in terms of antiviral therapy

2.3 CK升高患者合并用藥的情況

考慮到甘草酸制劑、他汀類藥物以及部分利尿劑合并使用可能會對CK水平產(chǎn)生影響，對50例合并應(yīng)用甘草酸制劑患者、 1例合并應(yīng)用辛伐他汀患者、 4例合并口服利尿劑患者的CK水平定時進行檢測，結(jié)果合并使用甘草酸制劑患者的CK最高值平均為5.5×ULN，無合并用藥患者的CK最高值平均為3.1×ULN，兩組數(shù)據(jù)對比可知CK水平與是否合并使用甘草酸制劑類無相關(guān)性。

3 討論

用NAs治療過程中CK水平的變化是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點，GLOBE研究結(jié)果顯示，采用替比夫定治療，2年后出現(xiàn)3 / 4級CK升高的患者比例為12.9 %。有研究結(jié)果顯示，采用拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋對患者進行48周以上抗病毒治療，分別有7.9 %、8.3 %和6.3 %患者出現(xiàn)CK或乳酸脫氫酶（LDH）升高[6-8]。也有關(guān)于NAs治療CHB患者引起肌病等不良表現(xiàn)癥狀報道[9]。目前，CHB患者出現(xiàn)CK升高情況原因尚不十分清楚。本次回顧性分析結(jié)果顯示，CK升高患者主要為單獨使用替比夫定進行治療，占57.1 %，其次為與替比夫定聯(lián)合用藥治療的患者，占20.4 %，部分使用恩替卡韋藥物治療，占12.6 %。此結(jié)果提示我們對替比夫定治療相關(guān)CK升高患者充分重視外，還應(yīng)加強對應(yīng)用其他抗病毒治療方案患者CK水平監(jiān)測。

NAs的細胞內(nèi)代謝可導(dǎo)致CK升高[10]。以克里夫定為例，由線粒體胸苷激酶磷酸化并在線粒體內(nèi)蓄積短期應(yīng)用可能不會對細胞產(chǎn)生明顯影響，但積累時間過長，可導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激傷及線粒體[11]。加之乙型肝炎病毒本身也會損傷線粒體，導(dǎo)致患者出現(xiàn)CK升高及肌病表現(xiàn)。在本次研究中有1例患者出現(xiàn)肌病，對肌病患者進行活檢，病理結(jié)果顯示患者的線粒體異常。臨床醫(yī)師對CK關(guān)注的根源也是出于對NAs相關(guān)肌病的警惕，但GLOBE研究中出現(xiàn)肌病的2例患者僅出現(xiàn)中度CK升高；近來有研究提示NAs治療中雖出現(xiàn)CK升高，但CK升高對肌病發(fā)生無顯著預(yù)測價值。這也提示對于NAs相關(guān)CK升高的判定需結(jié)合患者臨床情況，注意患者乏力、肌痛等臨床表現(xiàn)，酌情調(diào)整抗病毒治療方案。

可引起患者CK升高的藥物除NAs等外，他汀類藥物、甘草酸制劑及部分利尿劑也有相同作用，作用機制為影響細胞代謝與電解質(zhì)紊亂。在本次研究中對合并應(yīng)用甘草酸制劑、辛伐他汀、口服利尿劑患者的CK水平定時進行檢測，發(fā)現(xiàn)合并使用甘草酸制劑患者CK最高值和不聯(lián)合使用甘草酸制劑患者的CK最高值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但此結(jié)果需進一步研究驗證。在本次研究中，只分析了30例3 / 4級CK升高患者的轉(zhuǎn)歸情況。其中13例仍維持原抗病毒治療方案進行治療，另17例對抗病毒治療方案進行調(diào)整。研究結(jié)果顯示兩組患者CK降至＜7×ULN的時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然在臨床治療中CK升高以應(yīng)用替比夫定患者為主，但應(yīng)用其他抗病毒藥治療患者也需定期監(jiān)測CK水平；出現(xiàn)顯著肌痛等表現(xiàn)患者可考慮肌活檢等檢查明確診斷。 CK升高患者多預(yù)后良好，合并使用甘草酸制劑未顯著升高CK水平。

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Risk factors and outcomes of creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients

LI Wei, WANG Qing, WANG Zhaohui, ZHANG Xiaoning. （Department of Gastroenterology, Sixth People's Hospital of Qingdao, Qingdao Shandong 266033, China）

ObjectiveTo investigate the risk factors of creatine kinase (CK) elevation in chronic hepatitis B (CHB) patients and treatment outcomes for better management of such patients.MethodsThe CHB patients complicated with CK elevation who were treated during the period from June 2013 to June 2015 were reviewed retrospectively with their clinical data. CK elevation was examined in terms of antiretroviral regimens, and glycyrrhizin therapies. The clinical outcome was evaluated in terms of grade 3/4 CK elevation.ResultsA total of 364 CHB patients with CK elevation were included in this analysis. CK elevation was primarily associated with telbivudine monotherapy and combination therapy, followed by entecavir treatment. Grade 3/4 CK elevation was identified in 30 patients, which was mainly associated with telbivudine monotherapy and combination therapy. Good outcome was observed in most of these patients (76.7 %, 23/30). Myopathy was confrmed in one patient by muscle biopsy. Glycyrrhizin was not associated signifcantly with CK elevation in CHB patients.ConclusionsCreatine kinase elevation usually occurs in the CHB patients receiving telbivudinecontaining therapies. CHB patients should be monitored for CK level during antiviral therapy. Concomitant glycyrrhizin treatment is not associated with CK elevation.

telbivudine; creatine kinase; chronic hepatitis B

R512.62

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0144-04

10.16718/j.1009-7708.2017.02.005

2016-03-30

2016-11-11

山東省自然科學(xué)基金（2014ZRB14497）。

1. 青島市第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東青島 266033；*科教科；

2. 青島市第九人民醫(yī)院消化內(nèi)科；3. 山東省千佛山醫(yī)院。

李瑋（1968—）女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事肝病基礎(chǔ)與臨床工作。

王朝輝，E-mail：wzhqd@126.com。