周 巧，劉 健，忻 凌，宋 倩，郭錦晨，黃 旦

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230031）

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種嚴(yán)重危害中老年人身心健康的慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，老年人好發(fā)。其確切的發(fā)病機(jī)制和病因仍不清楚[1]。隨著年齡的增加，OA的患病率逐漸升高，有關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，60歲以上年齡段中骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率達(dá)78.5%，70歲以上的則占90%[2]。該病有一定的致殘率，在美國(guó)，OA是導(dǎo)致50歲以上男性工作能力喪失的第二位原因。國(guó)內(nèi)研究，據(jù)X線普查發(fā)現(xiàn)，15-24歲發(fā)病率為10%，55歲以上則高達(dá)88%，且該病的最終致殘率為53%[3]。

目前OA治療方法較多。中醫(yī)藥在其治療方面歷史悠久。最近，使用具有免疫抑制的天然中草藥正受到越來(lái)越多的關(guān)注。中醫(yī)藥可以通過(guò)多層次、多靶點(diǎn)和多渠道預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎，與西醫(yī)采用在特定過(guò)程阻止單個(gè)癥狀的方法不同。中醫(yī)學(xué)運(yùn)用整體觀，能增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體的免疫力。同時(shí)，中藥在減少藥物的副作用，逆轉(zhuǎn)耐藥性和改善對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存率中有一定的優(yōu)勢(shì)。因此，中藥治療骨關(guān)節(jié)炎的這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)逐漸的被國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注[4,5]。程園園等[6]研究發(fā)現(xiàn)健脾化濕通絡(luò)中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫耐受，上調(diào)白介素4表達(dá)，下調(diào)白介素17、重組轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)，抑制異常免疫炎性反應(yīng)，來(lái)改善OA模型大鼠關(guān)節(jié)軟骨評(píng)分、心肺功能。新風(fēng)膠囊[7]還可上調(diào)氧自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）、白介素-10（IL-10）水平，下調(diào)丙二醛（MDA）、白介素-1β（IL-1β）等水平，降低異常免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷。

中藥處方是臨床醫(yī)生在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，通過(guò)藥物合理的配伍組合治療某種疾病，揚(yáng)長(zhǎng)避短，調(diào)其偏性，制其毒性，增強(qiáng)或改變其原有的作用，消除或緩解其對(duì)人體的不利影響，使藥物的特性更加符合病情的需要。根據(jù)中醫(yī)理論,草藥之間存在的藥理學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系被視為中醫(yī)藥治療的兼容性。中醫(yī)藥的兼容性有特定的規(guī)則和模式。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘首先由Agrawal[8]等人提出,用來(lái)處理事務(wù)型數(shù)據(jù)庫(kù),后來(lái)又推廣到關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù),現(xiàn)己成為數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域中一個(gè)非常重要的研究課題[9]。最常用的是支持度和置信度。Apriori算法是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的經(jīng)典方法，其原理是基于頻繁集理論的一種遞推。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

所有骨關(guān)節(jié)炎住院患者來(lái)自于安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕科，從2012年6月至2016年6月，收集其病歷資料。

1.1 .1診斷標(biāo)準(zhǔn)

所選的病例診斷依據(jù)均參考2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)骨關(guān)節(jié)病診斷及治療指南[10]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在38歲-70歲之間；②符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；②孕婦或哺乳期女性的患者；③精神病患者或不能配合治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)

免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4；炎癥指標(biāo)：血沉（ESR）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；代謝指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD）。這些患者均有治療前后的免疫炎癥及代謝指標(biāo)。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.2 .1 數(shù)值定義

用藥后超氧化物歧化酶（SOD）上升取值定為1，不變或下降定為0；（注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時(shí)取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0。治療中藥“有”取值定為1，“無(wú)”取值定為0。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。

1.2.2 .2 資料規(guī)范化處理

（1）中藥名的規(guī)范根據(jù)全國(guó)高等中醫(yī)藥院?！笆晃濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[11]確定中藥正名，保證中藥名稱(chēng)的統(tǒng)一，防止異名同藥。

（2）藥物歸類(lèi)的規(guī)范本研究之藥物統(tǒng)一按照黃兆勝主編《中藥學(xué)》的分類(lèi)方法和類(lèi)型進(jìn)行歸類(lèi)，共分為21大類(lèi)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘，可以更好、更大程度的利用龐大的醫(yī)療數(shù)據(jù)，并且對(duì)數(shù)據(jù)之間進(jìn)行相關(guān)性分析，為臨床診療提供更有說(shuō)服力的參考依據(jù)，符合循證醫(yī)學(xué)體系的要求[12]。為了分析和挖掘中藥方劑治療骨關(guān)節(jié)炎的處方規(guī)律，本研究將我院風(fēng)濕科2012年6月至2016年06月骨關(guān)節(jié)炎住院患者的完整處方用藥記錄進(jìn)行Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，最小支持度設(shè)定為0.2，表明所研究單藥均在研究處方中出現(xiàn)20%以上。最小置信度設(shè)定為0.7，表明所研究關(guān)聯(lián)藥對(duì)A→B間，使用A后連帶使用B的最小概率控制在70%以上。

計(jì)算軟件Microsoft ACCESS用作存儲(chǔ)工具，然后使用SPSS Clementine數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)作為平臺(tái)來(lái)分析處方模式的頻率和關(guān)聯(lián)規(guī)則。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初步統(tǒng)計(jì)分析，以根據(jù)中草藥的藥物類(lèi)型和性、味、歸經(jīng)和功效進(jìn)行分類(lèi)。然后基于分類(lèi)計(jì)算出現(xiàn)和使用的頻率。以及使用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中藥的不同功效之間的關(guān)聯(lián)。

2 結(jié)果

2.1 中草藥之間的五性和五味關(guān)聯(lián)

3 609 張?zhí)幏街?32位中草藥之間的五性和五味關(guān)聯(lián)是基于中醫(yī)理論的五性和五味的進(jìn)行分類(lèi)(圖1和圖2)。草藥為溫的(122個(gè)，36.75%)或寒性(123個(gè),37.05%)是出現(xiàn)頻率最頻繁的,而處方中平性草藥(3 606次，99.92%)，溫性草藥(3 593次，99.56%),寒性草藥(3 318次，91.94%)是排名前三的草藥使用的頻率。

圖1 藥性使用頻率

圖2 藥味使用頻率

表1 歸經(jīng)使用頻率

圖3 使用頻率前22的中藥

2.2 使用頻次分析

根據(jù)五味(圖2)，味甘(3 608 次，99.97%)或味苦(3 606次，99.92%)為使用最多和出現(xiàn)頻率最高的前兩味草藥。3 609個(gè)處方中332味草藥的歸經(jīng)關(guān)聯(lián)分析顯示規(guī)定的兩大最常見(jiàn)的草藥為歸脾、肝兩經(jīng)（見(jiàn)表1）。歸脾經(jīng)的草藥使用較頻繁，使用頻率為35.24%，處方出現(xiàn)頻率為99.97%。

2.3 聚類(lèi)分析

單個(gè)草藥的使用研究中3 609個(gè)處方中332味草藥，總共出現(xiàn)264 047次。出現(xiàn)頻率最高的22味草藥如下（圖3）。根據(jù)上述頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，選取使用用藥頻率前22種藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，聚類(lèi)情況及結(jié)果如下（圖4）：

活血化瘀藥包括：丹參、紅花、桃仁、雞血藤、牛膝

補(bǔ)虛藥包括：甘草、山藥、杜仲、白術(shù)、黃芪

利水滲濕藥包括：茯苓、薏苡仁、澤瀉

清熱藥包括：蒲公英、白花蛇舌草

祛風(fēng)濕包括：威靈仙、豨薟草、獨(dú)活

理氣藥：陳皮

消食藥：麥芽

解表藥：桂枝

化濕藥：厚樸

2.4 根據(jù)功效分類(lèi)

出現(xiàn)頻率最高的五位為活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥和祛風(fēng)濕（表3）。

2.5 兩藥功效之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘兩藥功效之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，驗(yàn)證中醫(yī)配伍模式，最小支持度和置信度分別為0.2與0.7。置信度最高的三對(duì)藥為：補(bǔ)虛藥和利水滲濕藥（98.62%），補(bǔ)虛藥和理氣藥 (98.57%)、補(bǔ)虛藥和清熱藥(98.54%)。見(jiàn)表4。

2.6 對(duì)藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

兩個(gè)藥物配伍在于增效和減毒。進(jìn)一步檢驗(yàn)處方的配伍模式，我們有針對(duì)性的將活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥和祛風(fēng)濕使用于骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療。設(shè)置最低支持度為0.2和最小的置信度為0.7。最高的三個(gè)藥對(duì)為：紅花配伍桃仁（98.90%），蒲公英配伍白花蛇舌草（97.88%），茯苓配伍澤瀉（92.63%）。（見(jiàn)表5）

2.7 中藥與免疫炎癥及代謝指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Apriori模塊分析得出獨(dú)活與陳皮關(guān)聯(lián)于超氧化物歧化酶（SOD）指標(biāo)上升（置信度77.40%，支持度28.79%），麥芽與丹參關(guān)聯(lián)于超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白A(IgA、免疫球蛋白G（IgG）指標(biāo)下降；麥芽與茯苓關(guān)聯(lián)于免疫球蛋白M（IgM）指標(biāo)下降（置信度74.37%，支持度30.67%）。（見(jiàn)表6）

圖4 聚類(lèi)樹(shù)狀圖及結(jié)果分析

表3 使用頻率前9位的中藥功效

表4 功效二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

3 討論

從中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹證”的范疇。因人體正氣不足,風(fēng)寒濕熱燥等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢所致的以關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨疼痛、重著、腫脹、酸楚、麻木、關(guān)節(jié)屈伸不利，甚至關(guān)節(jié)僵硬、變形，或累及臟腑為特征的一類(lèi)病證的總稱(chēng)。

表5 藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表6 中藥與免疫炎癥及代謝指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析

332味中藥根據(jù)藥性進(jìn)行分類(lèi)，寒性和溫性為使用頻率最高的兩位，中醫(yī)理論認(rèn)為，寒熱并用，寒熱藥之間互為佐使而有協(xié)同作用。根據(jù)五味進(jìn)行分類(lèi)，甘味和苦味為使用頻率最高的兩位。中醫(yī)理論認(rèn)為，甘味能緩、能補(bǔ)、能和，補(bǔ)養(yǎng)緩和，臨床上主要用于虛證及拘攣疼痛證?？嗄茉锬転a，具有瀉下、瀉火、降逆、燥濕的作用，臨床上主要用于治療各種濕熱證和寒濕證。然而，具有健脾作用的甘味藥使用頻率大于苦味的清熱藥。

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與脾有密切關(guān)系。益氣健脾、健脾和胃和健脾化濕藥物，以及歸脾經(jīng)的藥物為骨關(guān)節(jié)炎治療的關(guān)鍵。脾胃為后天之本，為氣血生化之源；脾胃虛弱，濕濁內(nèi)生：脾居于中焦，主運(yùn)化，是一身水液代謝的樞紐。脾運(yùn)失司，飲食水谷不能轉(zhuǎn)化為水谷精微，反而聚為水飲，此時(shí)若感受外邪，外邪引動(dòng)內(nèi)濕，可致痹證發(fā)作；脾胃虛弱，痰瘀互結(jié)：脾氣虧虛，則氣血生化乏源，脈絡(luò)不充，加之氣虛推動(dòng)無(wú)力，血行緩慢，日久成瘀；或因脾虛運(yùn)化失司，水濕內(nèi)停，聚而為痰，痰可礙血，瘀可化水，日久痰濁瘀血互結(jié)，致使脈絡(luò)瘀阻。綜上可見(jiàn)，脾虛貫穿著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程的始末[13]。治療上應(yīng)標(biāo)本兼治，扶正祛邪。332味中藥根據(jù)歸經(jīng)進(jìn)行分類(lèi)，其中歸脾經(jīng)的草藥使用頻率為35.24%，處方出現(xiàn)頻率為99.97%。

扶助正氣是一種治療疾病和防止進(jìn)一步進(jìn)展有效的方法。補(bǔ)虛中藥的使用是補(bǔ)充氣和血的重要來(lái)源，補(bǔ)氣和補(bǔ)血達(dá)到五臟功能的協(xié)調(diào)。針對(duì)本病脾虛為主，中氣不足，氣血虧虛,筋脈失養(yǎng)之特點(diǎn)，善用補(bǔ)益脾胃、益氣養(yǎng)血法，常用藥為甘草、山藥、白術(shù)、黃芪。同時(shí)不忘祛邪中藥的應(yīng)用。痰濕瘀血既是機(jī)體在病邪作用下的病理產(chǎn)物，又是機(jī)體致病的原因，祛邪則以活血化瘀、健脾化濕、清熱解毒為主，常用藥有薏苡仁、茯苓、陳皮祛除痰濕，桃仁、紅花活血祛瘀；牛膝、丹參破瘀通絡(luò)，活血止痛，蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的結(jié)果表明，中藥的配伍也注重扶正祛邪的功能。如對(duì)藥桃仁和紅花的使用達(dá)到活血通經(jīng)，化瘀之痛之效，蒲公英和白花蛇舌草的使用達(dá)到清解火熱毒邪之功，茯苓和澤瀉的使用達(dá)到了健脾和燥濕利水的作用。

中藥與免疫炎癥及代謝指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，麥芽、丹參、茯苓與炎癥指標(biāo)如超敏C反應(yīng)蛋白、血沉、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白（A、G、M）關(guān)聯(lián)度最高，獨(dú)活和陳皮與超氧化物歧化酶關(guān)聯(lián)度最高。麥芽甘平，歸脾胃肝，有消食健胃之功，丹參功善活血祛瘀，性微寒而緩，茯苓味甘而淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪，又可扶正。獨(dú)活辛散溫燥，氣香溫通，功善祛風(fēng)濕，止痹痛。陳皮則有健脾和中之功。配伍之中，可見(jiàn)扶正與祛邪并舉，可以降低骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的免疫炎癥指標(biāo)如ESR、hs-CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平，以及上調(diào)SOD的水平，進(jìn)而（可能）減輕患者炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)癥狀，減輕關(guān)節(jié)疼痛。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取液可提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的廓清能力和吞噬速度，提高小鼠機(jī)體免疫能力[14]。

根據(jù)系統(tǒng)聚類(lèi)結(jié)果，聚一類(lèi)的為桃仁、紅花，其中桃仁破血行瘀，善入血分，且質(zhì)潤(rùn)多脂，潤(rùn)腸通便；紅花活血通經(jīng)，化瘀血之痛，前者長(zhǎng)于破瘀，后者長(zhǎng)于行血，二者配伍，活血通經(jīng)，化瘀之痛之效增強(qiáng)，用于治療膝痹病日久，瘀血內(nèi)阻見(jiàn)關(guān)節(jié)刺痛，固定不移者?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)紅花注射液的作用下，佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)和吞噬百分率、T細(xì)胞與T細(xì)胞比值及血清白介素-1含量均顯著降低[15]。聚二類(lèi)的為茯苓、陳皮、甘草、丹參，其中茯苓功主健脾滲濕利水；陳皮功能理氣健脾，燥濕化痰；甘草補(bǔ)脾益氣，調(diào)和中藥。三藥合用，相須相使，標(biāo)本兼治，可補(bǔ)脾健脾，土旺則能勝濕，土旺則能健運(yùn)，正對(duì)脾虛濕困或脾胃虛弱之病機(jī)特點(diǎn)或濕邪偏盛之著痹，正合“參以補(bǔ)脾之劑”之義。丹參活血化瘀。既往研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的作用。甘草多糖通過(guò)刺激T淋巴細(xì)胞的增殖以增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，同時(shí)還能激活內(nèi)皮系統(tǒng)，誘導(dǎo)人體免疫球蛋白的產(chǎn)生，具有抗補(bǔ)體活性作用［16］。聚三類(lèi)的為蒲公英、白花蛇舌草，兩者均可清解火熱毒邪，其中蒲公英有明顯的體內(nèi)抗炎作用，其提取物對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性亢進(jìn)、滲出水腫、白細(xì)胞向炎癥聚集、纖維組織增生的具有抑制作用。聚四類(lèi)黃芪和厚樸，黃芪味甘性微溫，氣薄味厚，可升可降，內(nèi)補(bǔ)中氣，中行營(yíng)氣，下行衛(wèi)氣，有形之血生于無(wú)形之氣也。厚樸氣味芳香，善行中焦之氣，使胃腸氣機(jī)通暢，而消除脘腹脹滿(mǎn)，為行氣消脹要藥，適用于胃腸氣滯之證。聚五類(lèi)為獨(dú)活和桂枝，獨(dú)活味辛性苦微溫，辛散苦燥，氣香溫通，功善祛風(fēng)濕、止痹痛，為治風(fēng)濕痹痛主藥，凡風(fēng)寒濕邪所致之痹證，無(wú)論新久，均可應(yīng)用，性善下行，尤以腰膝、腿足關(guān)節(jié)疼痛屬下部寒濕者為宜。桂枝能解表散寒，溫通經(jīng)脈，擅治寒濕性風(fēng)濕痹痛。聚六類(lèi)的為雞血藤，雞血藤有活血舒筋，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的功效，多用于治療風(fēng)濕所致的腰腿關(guān)節(jié)疼痛、風(fēng)濕痹痛、肢體麻木。劉仰斌[17]等發(fā)現(xiàn)雞血藤總黃體酮對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有恢復(fù)抗氧化酶活性、清除自由基的治療作用。根據(jù)此聚類(lèi)結(jié)果，在臨床配伍時(shí)，可以將上述聚為同一類(lèi)的藥物配合使用來(lái)加強(qiáng)藥效。

結(jié)果表明,骨關(guān)節(jié)炎的治療被認(rèn)為是與脾臟有著密切的關(guān)系。這些處方集益氣健脾、活血化瘀、健脾化濕、清熱解毒為主，可能是治療過(guò)程中的關(guān)鍵因素。同時(shí)，使用補(bǔ)虛藥和健脾藥是處方配伍的基礎(chǔ)。

1 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).骨關(guān)節(jié)炎.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2013,2(2):71-72.

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