李霞 孔為民

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見，為女性生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤20%～30%,平均發(fā)病年齡為60歲。近年來，我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸上升，且呈年輕化趨勢，在子宮內(nèi)膜癌患者中，5%～14%的患者發(fā)病年齡<40歲[1-3]，多合并有肥胖、未產(chǎn)、不孕[4]，部分患者有多囊卵巢綜合征伴月經(jīng)失調(diào)[5]。因此，保留生育功能成為這些年輕婦女的迫切需求。孕激素類藥物對復發(fā)、轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者及早期強烈要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者有一定的治療作用。孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌已廣泛用于臨床。常用的孕激素有醋酸甲地孕酮(MA)及醋酸甲羥孕酮(MPA)，但效果并不理想。大量臨床資料顯示，多數(shù)病例對孕激素反應時間較短，約4個月[6]，40%～50%病例分別在不同時期出現(xiàn)孕激素拮抗現(xiàn)象[7]，影響預后。子宮內(nèi)膜癌對孕激素耐藥是治療失敗的主要原因。許多研究證實，三苯氧胺可增加子宮內(nèi)膜癌患者孕激素受體含量，三苯氧胺與孕激素聯(lián)合應用可在一定程度上改善子宮內(nèi)膜癌對孕激素的耐藥性，提高治療反應率[6,8-9]。

一、三苯氧胺的臨床應用

三苯氧胺又叫他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，作為人工合成的非甾體類雌激素拮抗藥，已廣泛用于臨床。TAM主要激活ERβ抑制雌二醇產(chǎn)生及其可能的促進子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展作用[9]。TAM是可與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合，TAM通過和雌激素競爭靶細胞胞質(zhì)中的雌激素受體(estrogen receptor，ER)形成復合物，進入胞核，使胞質(zhì)內(nèi)能與雌激素結合的ER減少，該復合物在胞核儲留的時間較長，胞質(zhì)ER無從補充，導致胞質(zhì)受體減少、耗竭，最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用。大規(guī)模臨床實驗發(fā)現(xiàn),每日20 mg TAM連續(xù)使用5年，會使對側(cè)乳腺發(fā)生癌變的風險降低50%，乳腺癌的10年死亡率降低25%。使用TAM益處已被國際胃腸與乳腺輔助治療聯(lián)盟明確闡明。隨著廣泛應用，其雙重作用也逐漸被發(fā)現(xiàn),其治療乳腺癌的同時導致子宮內(nèi)膜癌風險增加。雖然使用TAM有患子宮內(nèi)膜癌的風險，但其優(yōu)勢不會輕易被其他藥物所替代。孕激素對子宮內(nèi)膜癌有一定的治療作用，但用藥后會產(chǎn)生孕激素受體(progesterone receptor，PR)下調(diào)，使得治療反應時間較短。有研究顯示，TAM可增加子宮內(nèi)膜癌患者的孕激素受體含量，增加PR的表達，加強孕激素療效[6,8-9]，孕激素與TAM聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌已應用于臨床。

二、孕激素及TAM在子宮內(nèi)膜癌中的應用

近年來，我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢且呈年輕化趨勢,多數(shù)為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，即雌激素依賴型，可能與長期的雌激素作用而無孕激素拮抗有關。部分年輕患者非常關注生育功能的保留，大劑量孕激素是治療子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜癌的有效手段，孕激素類藥物已經(jīng)廣泛應用于希望保留生育功能和晚期復發(fā)/轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者。目前子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方案尚未統(tǒng)一規(guī)范。治療藥物主要有孕激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)、促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonists ，GnRH-α)、芳香化酶抑制劑、TAM等，其中以孕激素類應用最為廣泛。目前國內(nèi)外多選擇MA和MPA[10]。目前已知的孕激素作用的經(jīng)典途徑為孕激素與細胞核內(nèi)的PR結合后啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，或與位于細胞質(zhì)或接近細胞膜的PR結合后激活下游信號通路，從而起抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖、促進細胞凋亡的作用[11]。PR分為兩種類型，PR-A和PR-B，當與孕激素及其類似物結合時，PR-B的轉(zhuǎn)錄活性強于PR-A。PR-B具有強的激活靶基因轉(zhuǎn)錄的能力，孕激素對腫瘤細胞增殖及侵襲能力的抑制主要通過PR-B起作用，提高PR-B的表達水平能夠使細胞對孕激素的抑制作用重新變得敏感[12]。Shang等[13]的研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者的不良預后與PR-B mRNA表達水平下降有關，而與PR-A mRNA表達水平下降無關。孕激素耐藥的發(fā)生可能主要與PR-B蛋白表達的下調(diào)有關，子宮內(nèi)膜癌對孕激素耐藥是治療失敗的主要原因。許多研究顯示，TAM可增加子宮內(nèi)膜癌患者孕激素受體含量，增加PR的表達，TAM與孕激素聯(lián)合應用可在一定程度上改善子宮內(nèi)膜癌對孕激素的耐藥性，提高治療反應率,加強孕激素療效[6,8-9]。孕激素與TAM聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌已應用于臨床,年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者可以采取保留生育功能治療，安全可行，且有效[10]。

三、對三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的研究

1.三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的基礎研究

孕激素類藥物用于晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，也可應用于極早期強烈要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，其機制可能是孕激素與癌細胞孕激素受體結合形成復合物進入細胞核，延緩DNA和RNA復制，抑制癌細胞的生長，孕激素以高效、大劑量、長期應用為宜，至少應用12周以上方可評定療效。孕激素受體陽性者有效率可達80%。在體和離體的研究發(fā)現(xiàn)，TAM可促進PR的生成，提高孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的臨床效果，長期運用孕激素可能導致PR合成量的下降，交替或同時應用孕激素與TAM可穩(wěn)定PR的合成量，維持孕激素的治療效果[6]。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，TAM可激活轉(zhuǎn)化生長因子3(TGFβ3)基因轉(zhuǎn)錄，增加TGFβ3的合成，下調(diào)胰島素樣生長因子(IGF1)生成量，抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖，促進子宮內(nèi)膜癌細胞凋亡[9]，亦有研究顯示，三苯氧胺可提高子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)細胞內(nèi)孕激素受體(PR)的表達，TAM與大劑量孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌，可能增加子宮內(nèi)膜癌患者保守治療的成功率[8]。Neven等[14]對大鼠肝臟和子宮的研究認為，TAM的致癌力，是其代謝產(chǎn)物以共價鍵與DNA相連，成為DNA加合物結構的結果，并沒有導致子宮內(nèi)膜改變的作用。

2.國內(nèi)外對三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的臨床研究

孕酮受體的持續(xù)時間較短，大約為4個月[6]。美國GOG的#153和#119試驗，意在利用TAM改善調(diào)解PR的表達，從而提高外源性孕激素的治療作用。GOG l53和GOG ll9采用不同方案的孕激素和TAM治療復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，提高了緩解率[17-19]。GOG l53方案：甲地孕酮80 mg，2次/天，連服3周，再單獨用TAM 20 mg，2次/天，連服3周，休息3周，再開始下一療程，直到病情進展或不良反應出現(xiàn)為止。Herzog等[17]對56例子宮內(nèi)膜癌患者進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，有27%緩解率，90%CI(17%～38%)，緩解時間超過20個月。年齡<60歲比>60歲反應好。平均無進展生存期為2.7個月，平均總生存期為14個月[17-18]。GOG ll9方案：58例患者，TAM 20 mg/d，安宮黃體酮100 mg/d口服3周，休息1周后，繼續(xù)用藥。緩解率為33%，90%CI(21%～46%)無進展生存期為3．0個月，總體平均生存期為12.8個月。療效優(yōu)于單獨給予孕激素(大劑量1000 mg/d，緩解率為15%，低劑量200 mg/d，緩解率為25%)和單獨給予TAM(20 mg/d，緩解率為10%)[18-19]，2個方案的療效無差異。為了解醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)聯(lián)合TAM對子宮內(nèi)膜癌的治療效果，美國GOG選取1994年7月一1995年11月晚期/復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者56例，給于MA 80 mg口服2次/天，持續(xù)3周，接著給予枸櫞酸TAM 20 mg 口服2次/天，持續(xù)3周，間隔3周后重復此治療計劃，直至腫瘤進展或出現(xiàn)嚴重不良反應阻止進一步治療。Fiorica等[19]研究顯示,MA結合TAM序貫治療對子宮內(nèi)膜癌有效，且在一些患者，如高分化及肺轉(zhuǎn)移等盆腔外癌灶，可獲得更好的完全緩解率和較長的反應時間。Whitney等[18]對1991年6月-1996年2月間有病理證實的復發(fā)或轉(zhuǎn)移的60例子宮內(nèi)膜癌患者的研究結果顯示，激素治療對晚期或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌有效且毒性較低，是部分子宮內(nèi)膜癌患者的首選治療方案，特別是激素受體陽性的患者。每日TAM結合隔周應用MPA的方案取得了迄今為止美國婦科腫瘤學組(GOG)晚期/復發(fā)子宮內(nèi)膜癌激素治療最好的療效。

四、TAM導致子宮內(nèi)膜癌的監(jiān)測方法

子宮內(nèi)膜癌的保留生育功能治療并非標準化治療，在嚴格篩選病例的同時應向患者充分交代風險。數(shù)以萬計的婦女正在使用TAM，盡管TAM導致子宮內(nèi)膜癌的風險增加，但其益處遠遠大于弊處。及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌并降低子宮內(nèi)膜癌患者的死亡率。提倡的常規(guī)篩查步驟：詳細病史、體檢、盆腔超聲檢查等。加拿大幾所大學聯(lián)合研究超聲在子宮內(nèi)膜癌監(jiān)測中的作用，在6年時間中，對服用TAM作為輔助治療的304例乳腺癌患者共行1061次陰式多普勒超聲檢查，比較超聲結果及外科治療后的病理結果認為，由于較低的特異性和陽性預測值，在服用TAM無癥狀的婦女，并不需要每年常規(guī)超聲監(jiān)測，因其導致許多不必要的刮宮甚至子宮切除。1998年國際癌癥協(xié)會提出，沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用陰式B超作為檢測早期子宮內(nèi)膜癌的手段，一旦出現(xiàn)陰道出血，應立即采用適當?shù)脑\治措施。但超聲在診斷內(nèi)膜息肉中的作用卻值得關注[21]?；仡櫺苑治?1例服用TAM后內(nèi)膜厚度>9mm或不規(guī)則陰道流血患者的超聲結果和刮宮病理顯示，超聲診斷內(nèi)膜息肉的敏感性為100%，診刮病理敏感性僅為4%，刮宮病理診斷子宮內(nèi)膜增生和癌變的敏感性較高，為85%。MRI目前被認為是發(fā)現(xiàn)肌層浸潤最敏感檢查，同時對附件侵犯也有診斷價值[21-22]。

綜上所述，大劑量孕激素可用于治療年輕早期、要求保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者，但臨床上長期使用孕激素治療子宮內(nèi)膜癌會產(chǎn)生耐藥，TAM在改善子宮內(nèi)膜癌的孕激素耐藥中可能具有重要的作用，對于年輕的早期有生育要求的子宮內(nèi)膜癌患者保守治療具有重要意義。但目前對三苯氧胺與孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的研究減少，在臨床上的應用亦較少，因此還需大樣本前瞻性進一步研究以指導用藥。此外，TAM作用機制至今仍不十分明確，臨床上為改善乳腺癌預后而長期應用TAX所致子宮內(nèi)膜損害極少[23]，且TAM所致子宮內(nèi)膜癌危險隨劑量增加而增加[20]。早期子宮內(nèi)膜癌治療后復發(fā)率仍較高，需密切隨訪，因此建議完成生育后及時行根治性手術。如何使用TAM能減少癌變及早期發(fā)現(xiàn)癌變，如何合理的將三苯氧胺與大劑量孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌還需進一步研究。

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