向德森 綜述，黃 俊，熊亞立 審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院：1.普外科，2.檢驗科 409000)

·綜 述·

瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的相關(guān)性研究進展

向德森1綜述，黃 俊2△，熊亞立1審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院：1.普外科，2.檢驗科 409000)

結(jié)直腸惡性腫瘤；瘦素；瘦素受體；肥胖；信號通路

隨著人們飲食習慣改變，加上環(huán)境污染，近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢[1],發(fā)病率及病死率高居惡性腫瘤前4位。肥胖是許多疾病的危險因素，包括惡性腫瘤。大多數(shù)結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展從腺瘤、息肉開始，肥胖患者脂肪細胞分泌的脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素與結(jié)直腸腺瘤存在密切關(guān)系[2]。脂肪細胞不僅能儲存能量，同時也能分泌多種激素類蛋白。其中脂肪細胞分泌的瘦素、脂聯(lián)素為胰島素敏感因子，在能量平衡、葡萄糖和脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著重要的作用[3]。有研究表明，脂聯(lián)素、瘦素與結(jié)直腸癌有一定相關(guān)性[4-5]。本文綜述了瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系及新近的臨床研究進展。

1 瘦素及瘦素受體

瘦素為肥胖基因編碼的產(chǎn)物，是由167個氨基酸組成的激素蛋白質(zhì)，瘦素通過與瘦素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。瘦素為脂肪細胞因子家族中的一員，在脂肪組織新陳代謝及能量消耗方面起著重要的作用[6-7]。由于生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人群有上升趨勢，而瘦素是肥胖癥發(fā)生的關(guān)鍵因素[8]。有研究認為肥胖為結(jié)直腸癌患病的主要風險[9]。

瘦素通過與db基因編碼的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用[8]，瘦素或瘦素受體基因的缺乏會導致嚴重的肥胖癥和肥胖相關(guān)性糖尿病[10]。細胞因子受體家族成員眾多，其中包括白介素受體、γ-干擾素受體、促紅細胞生成素受體、催乳素受體等，而瘦素受體是細胞因子受體家族成員之一。瘦素受體(ob-R)存在多種異構(gòu)體，通過選擇性剪接可將ob-Rf 異構(gòu)成ob-Ra。這些異構(gòu)體細胞外結(jié)構(gòu)相同，跨膜長度及細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)存在不同。長臂瘦素受體亞型(ob-RL)為信號傳輸?shù)墓δ軈^(qū)域，與瘦素結(jié)合發(fā)生作用。短臂瘦素受體(ob-RS)的功能仍有待進一步研究證實。瘦素發(fā)揮作用的具體結(jié)構(gòu)區(qū)域仍不清楚，但其發(fā)揮作用被認為是由下丘腦調(diào)節(jié)的。ob-RL在人體內(nèi)廣泛表達于外周組織，目前有大量證據(jù)表明瘦素在外周組織發(fā)揮作用[11]。

2 瘦素的相關(guān)信號通路

瘦素可以刺激結(jié)直腸癌細胞的生長、增殖。多種結(jié)直腸癌細胞系的體外培養(yǎng)，瘦素可通過激活多種信號通路促進結(jié)直腸癌細胞的增殖，包括JAK/STAT、PI3K/AKT、MAP激酶通路[12-14]。

2.1 瘦素和JAK/STAT 通路的關(guān)系 Janus激酶(JAKs)為細胞質(zhì)酪氨酸激酶家族中的成員，與膜受體結(jié)合快速將信號從細胞表面?zhèn)鲗е良毎藘?nèi)發(fā)揮著重要作用。酪氨酸激酶家族有4種酪氨酸激酶(TyK2、JAK1、JAK2和JAK3),他們彼此之間擁有共同的結(jié)構(gòu)域。細胞因子或生長因子通過與其受體結(jié)合，激活JAK激酶進而介導下游STAT的磷酸化。磷酸化的STAT蛋白形成二聚體，轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，結(jié)合到特定DNA元件上，誘導和調(diào)節(jié)靶基因的表達。瘦素通過與瘦素受體長臂(OB-R)結(jié)合刺激JAK-STAT通路，這條通路是瘦素發(fā)揮生物學效應的主要途徑[12-13]。

2.2 瘦素和MAP激酶信號通路的關(guān)系 MAP激酶蛋白家族主要包括三大類：細胞外信號調(diào)控激酶(ERK)，P38激酶，C-Jun NH2終端激酶(JNK)[15]。MAP激酶蛋白家族中ERK和P38激酶信號通路在多種細胞中可調(diào)控瘦素的生物學效應[16]。在結(jié)直腸上皮細胞中關(guān)于MAP激酶信號通路的特殊作用機制仍存在一定爭議，但有部分研究表明這些信號通路在促進生長和抗凋亡信號方面起著重要作用[16]，盡管其他一些研究表明這些通路存在促進凋亡的作用[17]。一項使用HCT-15結(jié)腸細胞株的研究表明瘦素通過激活這些MAP激酶信號通路，促進了細胞生長、增殖信號的轉(zhuǎn)導。核因子(NF)-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在各種基因轉(zhuǎn)錄中扮演著至關(guān)重要的角色，包括炎性反應、細胞增殖及細胞生長。瘦素在結(jié)腸癌細胞中可激活NF-κB通路，這個通路的激活是促進細胞增殖及細胞生長必不可缺的通路[18]。NF-κB的瘦素激活并不能被ERK和P38抑制劑抑制，這表明這些可選擇性的信號系統(tǒng)與肥胖基因蛋白及NF-κB的激活存在聯(lián)系；同時表明，瘦素激活MAP激酶信號通路促進細胞增殖過程與瘦素直接激活NF-κB通路的靶點是不同的。ERK和p38MAP激酶通路的抑制劑可特異性的抑制自己獨特的磷酸化激酶，而不能抑制相互的磷酸化激酶，這表明ERK和p38MAP激酶通路在瘦素調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞活動中是各自獨立的活動。

2.3 瘦素和PI3激酶/AKT信號通路的關(guān)系 三磷酸激酶(PI3-Kinase)是由110×103大小的催化亞基和85×103大小的調(diào)節(jié)亞基組成的一個異二聚體酶，它是酪氨酸酶受體生長因子的下游信號組件[19]。PI3K 催化產(chǎn)生的脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5) P3 進一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT[20]。PI3K-AKT通路可調(diào)節(jié)細胞增殖、生長、轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌細胞及其他類型腫瘤中，瘦素可激活PI3K-AKT通路刺激細胞生長、增殖[20]。這也表明瘦素可通過激活JAK2通路來調(diào)節(jié)激活PI3-K/AKT。一些前瞻性研究表明，肥胖基因以及其受體可通過激活PI3K/AKT通路從而達到致癌的作用[20]。有研究通過對108例中國結(jié)直腸癌患者的研究表明瘦素及其受體的表達與PI3-K/AKT活性分子密切相關(guān)，同時也與pAKT、pmTOR、p70S6 激酶、P-GSK3β呈正相關(guān)。有類似數(shù)據(jù)表明，肥胖基因受體(Ob-R)的過度表達與下游靶基因密切相關(guān)，比如：與p-FOXO1、XIAP以及Bcl-XL相關(guān)[21]。

3 瘦素與結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)系

結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率及病死率均高，流行病學研究表明肥胖與結(jié)直腸癌發(fā)病率及病死率的增加密切相關(guān)[22]。多項研究表明，肥胖為結(jié)直腸癌發(fā)病風險獨立因素之一，過多攝入脂肪組織可增加結(jié)直腸癌發(fā)病風險[23]。體型較胖，脂肪攝入量較高的人群，其血清瘦素水平高，這可能是肥胖與結(jié)直腸癌之間一個重要的生物學關(guān)系。最近有研究表明血清中瘦素水平升高是結(jié)腸癌的一個獨立危險因素[24]。目前瘦素在結(jié)直腸癌中的作用機制尚未完全研究透徹，其作用機制仍存在一定爭議，ob-R作為預測結(jié)直腸癌預后的生物標志亦存在爭議。但有研究表明血清瘦素水平與結(jié)腸上皮細胞癌變密切相關(guān)[25]。根據(jù)相關(guān)研究表明瘦素主要通過以下作用機制促使結(jié)直腸細胞的增殖、生長[12-14，19-21]。

3.1 瘦素誘導結(jié)直腸癌細胞增殖

3.1.1 瘦素可通過激活JAK/STAT信號通路促進結(jié)直腸癌細胞的增殖、生長。首先瘦素與細胞表面的ob-R結(jié)合，激活JAK激酶，激活的JAK酶從而使通路中的STAT酪氨酸磷酸化，將信號從細胞外傳到細胞質(zhì)。磷酸化的STAT蛋白由二聚體方式轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，并結(jié)合到特定DNA靶位上，誘導和調(diào)節(jié)目標基因表達，使得細胞增殖、生長失控，從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生[12-14]。有研究報道了瘦素在結(jié)直腸癌細胞中誘導增殖的作用。這項研究表明瘦素可激活JAK2通路中的STAT3[14]。被激活的STAT3與細胞的增殖、抗凋亡、細胞轉(zhuǎn)化存在緊密聯(lián)系。用AG490化學抑制劑阻斷JAK2通路，從而終止了瘦素對STAT3激活作用，同時也起到抑制結(jié)直腸癌腫瘤細胞的增殖效應[26]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌腫瘤組織標本中存在ob-R的表達。瘦素在結(jié)直腸癌的發(fā)病及進展中扮演著重要角色，同時在肥胖人群中，增加了結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。

3.1.2 瘦素還可以通過激活PI3激酶/AKT信號通路促進結(jié)直腸癌細胞的增殖、生長。細胞外瘦素與細胞膜上ob-R長臂結(jié)合后，激活JAK激酶，從而激活I(lǐng)RSs激酶，繼續(xù)激活PI3-K，活化的PI3-K與其異構(gòu)體PI(4,5)P2在異構(gòu)酶作用下產(chǎn)生的脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5) P3 進一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT?；罨腁KT激活BcLX基因，從而促使結(jié)直腸癌細胞的增殖、生長[19-21]。用三磷酸激酶特異性阻止劑(LY294002)阻斷瘦素介導的PI3K/AKT活性，從而可降低AKT的活性。類似的阻止劑mTOR(西羅莫司)可阻斷瘦素介導的PI3-K/AKT/mTOR的信號激活[21]。在結(jié)直腸癌細胞中抑制Ob-R基因表達，因阻止AKT通道的活性，從而阻斷了抗凋亡基因XIAP及促增殖基因Bcl-XL的表達。這表明瘦素通過調(diào)節(jié)生長基因和抗凋亡基因來調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞的生長。這些研究結(jié)果表明，瘦素是通過激活PI3-K/AKT/mTOR信號通路來調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞的生長、增殖。

3.2 瘦素抑制細胞凋亡，提升結(jié)直腸癌細胞的抗凋亡能力 瘦素的信號通路可介導多種生物活性分子的激活，比如：JAKs，MAPs，PI3-kinase/AKT通路。這些被激活的信號通路與各種抗凋亡分子相互協(xié)調(diào)作用，比如：XIAP和BCL-XL。相關(guān)研究表明，瘦素在誘導結(jié)直腸癌細胞株擴散存在劑量依賴性，同時瘦素在血清中對腫瘤細胞有抗凋亡作用[27]。AKT信號通路中同時還存在抗凋亡基因的表達，瘦素激活AKT前部分過程相同，瘦素激活AKT信號通路后，若AKT激活BcLX基因則促進細胞增殖，若活化的AKT可激活XIAP基因表達，則抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶，從而阻止腫瘤細胞凋亡，因此提高結(jié)直腸癌抗凋亡的能力[19-21，27]。

3.3 瘦素刺激腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟的生物學效應，腫瘤轉(zhuǎn)移需要一個長期、復雜的過程。癌細胞的黏附能力和侵襲能力是轉(zhuǎn)移反應中的關(guān)鍵因素。腫瘤細胞的黏附功能、細胞外基質(zhì)蛋白水解酶、侵襲是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的必備條件。癌細胞的生存主要通過調(diào)控多種信號通路及細胞分子的參與，從而達到癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲的目的[28]。環(huán)境中的多種趨化因子與生長因子通過與細胞表面受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)信號，可導致腫瘤細胞的擴散、轉(zhuǎn)移[29]。肥胖基因受體(ob-R)的mRNA高表達可增加結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風險，這表明瘦素在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用。結(jié)腸癌患者血清瘦素水平升高，表明結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展與瘦素有著直接的關(guān)系[30]。最近的幾項研究表明，瘦素在多種腫瘤細胞中起著生長因子的作用，這同時也支持瘦素參與了結(jié)直腸癌發(fā)生的觀點。重要的發(fā)現(xiàn)是，ob-R不僅在結(jié)腸癌細胞系中表達，同時在結(jié)腸腫瘤、結(jié)腸息肉，腺瘤旁的黏膜中也表達[31-32]。在體外的研究，瘦素可刺激人類結(jié)腸癌細胞的增殖和侵襲。另一方面，研究表明增加體內(nèi)瘦素水平可引起結(jié)腸癌細胞增殖，而高脂飲食導致血漿瘦素升高，同樣可促進結(jié)直腸癌細胞的增殖[30]。腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移與瘦素誘導血管生長有著根本的關(guān)系[27]。瘦素通過激活JAK及ERK信號通路影響結(jié)直腸癌干細胞的生長發(fā)育及促進結(jié)直腸癌細胞的黏附侵襲[33]。但是瘦素怎樣在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用，有待進一步研究?？赡芘c瘦素基因的激活、PI3激酶/AKT的激活聯(lián)合各種抗凋亡信號的共同作用刺激結(jié)直腸癌腫瘤細胞的生長。

4 總結(jié)與展望

瘦素在不同組織中扮演著多種功能細胞因子的作用，同時也參與整個機體多種細胞調(diào)節(jié)功能。在人群中，瘦素與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，瘦素除了神經(jīng)內(nèi)分泌功能外，還可以作為生長促進因子通過多種方式誘導多種腫瘤細胞的生長。多項研究表明，瘦素能特異性地激活多種細胞信號通路[12-14]，比如：JAK激酶，PI3-激酶/AKT及MAP激酶信號通路。這些特異性的信號通路可誘導惡性腫瘤細胞的生長、增殖、轉(zhuǎn)移。肥胖患者中血清的瘦素水平有升高趨勢，同時ob-R的表達與腫瘤的臨床分期、腫瘤預后可能存在重要的關(guān)聯(lián)。這些研究表明，瘦素在結(jié)直腸的發(fā)生、發(fā)展、預后起著至關(guān)重要的作用。后期臨床試驗將進一步研究血清脂聯(lián)素聯(lián)合瘦素在CRC高危人群中早期篩查的作用。為建立符合我國國情的結(jié)直腸癌篩查機制提供參考資料。

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重慶市衛(wèi)生和計劃生育委員會2015年醫(yī)學科研計劃項目(2015MSXM133)。

向德森(1981-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事普外科胃腸、肝膽胰研究及臨床工作。

△通信作者，E-mail:425050668@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.038

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1671-8348(2017)24-3427-04

2017-03-01

2017-04-15)