李文梅，俞 捷，楊 靜 綜述，許 潔 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，貴州遵義 563099)

·綜 述·

肥胖與環(huán)境內(nèi)分泌干擾物暴露的關(guān)系及機(jī)制

李文梅，俞 捷，楊 靜 綜述，許 潔△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，貴州遵義 563099)

內(nèi)分泌干擾物；雌激素；肥胖；脂肪細(xì)胞

肥胖是機(jī)體能量失衡導(dǎo)致脂肪過度積聚為重要特征的一種代謝異常，主要表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞數(shù)量異常增加和體積異常增大。世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為遺傳因素、不合理的飲食和生活方式是導(dǎo)致肥胖的主要病因，肥胖癥病由遺傳和環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性疾病，其機(jī)制和確切原因并未闡明。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)是指干擾體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、繁殖、發(fā)育行為及相關(guān)激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、作用或消除的外源化學(xué)物質(zhì)[1]，具有親脂性、不易降解、殘留期長(zhǎng)等特點(diǎn)，可通過生物富集和食物鏈放大作用造成體內(nèi)富集致毒性。近年來EDCs導(dǎo)致肥胖的現(xiàn)象引起人們的關(guān)注，提出了“環(huán)境致肥因子”假說解釋這一現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)外研究得到證實(shí)，EDCs與肥胖有密不可分的關(guān)系，目前研究較多的是雙酚A(bisphenol A,BPA)、二噁英(tetrachlordibenzo-p-dioxin,TCDD)、壬基酚(nonylphenol，NP)、三丁基錫(TBT)。本文就EDCs對(duì)肥胖發(fā)病可能存在潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，為肥胖病的預(yù)防控制和治療提供有價(jià)值的醫(yī)學(xué)參考。

1 EDCs來源、分類及暴露特性

EDCs種類多且復(fù)雜，按其來源可分為天然和人工合成化合物兩大類。EDCs表現(xiàn)出擬雌激素作用又稱為環(huán)境雌激素(EEDs)，能夠影響正常機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)，使脂代謝和糖代謝功能異常導(dǎo)致肥胖。EDCs應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛，主要作為乳化劑應(yīng)用于工業(yè)日用洗滌劑、農(nóng)藥、醫(yī)藥、化妝品、造紙、石油開采等數(shù)十個(gè)行業(yè)中[2]。主要包括BPA、NP、鄰苯二甲酸酯(phthalates，PAEs)、二噁英TCDD及類似物、多氯聯(lián)苯(polychorinated biphenyls，PCB)、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、三丁基錫(TBT)、重金屬等。EDCs分布廣泛且具有親脂性特性，易通過消化道，呼吸道及皮膚等方式進(jìn)入體內(nèi)，在人體內(nèi)蓄積致毒性。

2 EDCs暴露與肥胖病發(fā)病人群流行病學(xué)資料

低劑量暴露即可干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而誘導(dǎo)超重和肥胖的發(fā)生[3]。BPA、PAEs和持久性有機(jī)污染物可以在美國(guó)幾乎所有年齡組人群的脂肪、血液和尿液里被檢測(cè)到[4]。在生長(zhǎng)發(fā)育窗口關(guān)鍵階段，由于正在發(fā)育的機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)尚缺乏反饋機(jī)制，或因?yàn)橛左w的激素受體分辨能力低，靶器官對(duì)EDCs的作用敏感，持續(xù)到成年期均表現(xiàn)為體質(zhì)量超重[5]，特別是宮內(nèi)和哺乳期兩個(gè)時(shí)期聯(lián)合暴露更易誘導(dǎo)肥胖的產(chǎn)生[6]；產(chǎn)前暴露于EDCs可增加兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)[7]；妊娠早期多溴聯(lián)苯醚的母體血清濃度可能會(huì)改變孩子腰圍和身體脂肪百分比等人體測(cè)量[7]。Trasande等[8]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿中BPA濃度與兒童青少年肥胖密切相關(guān)，尿中BPA濃度大于或等于1.5 ng/mL的兒童青少年肥胖風(fēng)險(xiǎn)比BPA濃度小于1.5 ng/mL的兒童青少年增大2.57倍。近年來，肥胖人數(shù)一直居于高位，肥胖率也在大幅度增加。2015年，WHO年發(fā)布自1980年以來，世界肥胖癥人數(shù)增長(zhǎng)了近一倍；2014年18歲及以上的成年人中有超過19億人超體質(zhì)量，占總?cè)藬?shù)的39%，其中有6億人肥胖，占總?cè)藬?shù)的13%；2013年4 200萬5歲以下兒童超體質(zhì)量或者肥胖。

3 EDCs致肥胖的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

郭素珍等對(duì)將幼齡非洲爪蟾置于濃度分別為50、100 ng/L的氯化TBT溶液中，實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、體長(zhǎng)、軀體面積和脂肪質(zhì)量均高于對(duì)照組，在暴露3個(gè)月時(shí)，對(duì)100 ng/L組肝臟做冰凍切片的脂質(zhì)染色發(fā)現(xiàn)脂肪積累面積比對(duì)照組增加了1.7倍。在子宮內(nèi)的小鼠低劑量的BPA的暴露與體質(zhì)量增加和體質(zhì)量出生后增加相關(guān)。孕小鼠用4-NP(0.05、0.25、0.50 mg/kg)灌胃從妊娠后第12天給藥，直到泌乳的第7天。在60 d稱其體質(zhì)量和肝質(zhì)量、脂肪量并測(cè)量血脂水平，結(jié)果顯示圍產(chǎn)期暴露于4-NP不但導(dǎo)致脂肪質(zhì)量和體質(zhì)量增加，并在子代血清總膽固醇水平上升[9]。郝嬋娟等[10]針對(duì)舒苯二甲酸單-2-乙基己酯(MEHP)做了一項(xiàng)的實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組劑量MEHP宮內(nèi)暴露均引起新生仔鼠體質(zhì)量增加，附睪和腎周脂肪墊質(zhì)量明顯增加，血清總膽固醇、三酰甘油和血糖水平明顯上升，低劑量組成年雄性仔鼠體質(zhì)量明顯高于對(duì)照組。研究懷孕至產(chǎn)后6 d的哺乳周期里BPA暴露可增加雌性幼仔的體質(zhì)量,在低劑量(0.1 mg·kg-1·d-1)與高劑量組(1.2 mg·kg-1·d-1)之間存在差異；小鼠孕中及產(chǎn)后暴露1.0 mg/mL BPA(低劑量組)的飲用水，10.0 mg/mL BPA(高劑量組)，觀察到雌鼠低劑量組平均體質(zhì)量增長(zhǎng)13%，高劑量組增長(zhǎng)11%；在雄鼠中高劑量組比對(duì)照組增長(zhǎng)了22%；不同劑量的BPA會(huì)影響小鼠對(duì)食物的攝取，影響體質(zhì)量增加差異。

4 EDCs導(dǎo)致肥胖的可能機(jī)制

EDCs可能通過改變體質(zhì)量和脂質(zhì)平衡相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路[11]，干擾脂肪代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)，破壞控制體質(zhì)量的穩(wěn)態(tài)機(jī)制導(dǎo)致肥胖[12]。EDCs進(jìn)入人體后一旦接觸靶細(xì)胞，即與內(nèi)源性激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合激素受體，形成EEDs-受體復(fù)合物，改變細(xì)胞功能[13]，促進(jìn)細(xì)胞分化，通過干擾人體正常激素的合成及代謝，影響內(nèi)分泌激素的動(dòng)態(tài)平衡[14]；綜合文獻(xiàn)結(jié)論，推測(cè)EDCs導(dǎo)致肥胖的可能機(jī)制為：(1)調(diào)控脂代謝改變基礎(chǔ)代謝率和能量平衡并通過改變激素控制食欲，間接作用于脂肪細(xì)胞，最終促進(jìn)肥胖的發(fā)生[15]。(2)直接作用于脂肪細(xì)胞，促進(jìn)脂肪細(xì)胞發(fā)育分化，增加脂肪細(xì)胞數(shù)量。(3)干擾雌激素的信號(hào)通路，影響脂肪因子的代謝，從而促進(jìn)脂肪形成和脂質(zhì)積累[16]。(4)EDCs可通過基因調(diào)控改變能量代謝形成肥胖[17]；促進(jìn)N2A細(xì)胞DNA甲基化抑制其mRNA表達(dá)導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，促進(jìn)肥胖發(fā)展導(dǎo)致肥胖[17-18]。(5)EDCs作為核受體配體，模擬內(nèi)分泌激素或作為內(nèi)分泌激素的抑制劑，或直接作為活性攝食信號(hào)代謝物來調(diào)節(jié)食欲和飽腹感，擾亂脂質(zhì)代謝，誘發(fā)肥胖[19]?，F(xiàn)在針對(duì)BPA、TBT等常見研究較多的EDCs的作用可能機(jī)制做詳細(xì)的描述。

4.1 BPA暴露與肥胖發(fā)病的作用機(jī)制 BPA是合成聚碳酸酯塑料和環(huán)氧樹脂的單體，作為增塑劑廣泛用于工業(yè)生產(chǎn)中，可從容器中浸出，污染食物通過消化道使人類廣泛的暴露于低濃度的BPA中，在人體各組織和分泌物內(nèi)可檢測(cè)出來。BPA可直接參與機(jī)內(nèi)脂代謝平衡和肥胖癥的基因表達(dá)增加脂肪細(xì)胞數(shù)目或尺寸，主要引起內(nèi)臟脂肪庫(kù)脂肪細(xì)胞肥大而不是在皮下脂肪庫(kù)[20]；BPA可與雌激素受體結(jié)合，從而激活雌激素受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)脂質(zhì)聚積、促使胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗，從而導(dǎo)致肥胖。BPA可促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化及脂質(zhì)積聚，從而增加脂肪含量促進(jìn)體質(zhì)量增加；BPA可增加脂質(zhì)代謝FABP4和CD36基因的表達(dá)，還可以減少PCSK1基因，參與胰島素生產(chǎn)基因的表達(dá)[21]。在人群中PCSK1基因的多態(tài)性和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，PCSK1是連接于單基因早發(fā)性肥胖的第一個(gè)基因，其編碼激素原轉(zhuǎn)化酶1/3(PC1/3)，PC1/3缺乏會(huì)導(dǎo)致是肥胖和顯示復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病。另外PCSK1基因缺陷的嬰兒會(huì)因?yàn)閲?yán)重腸道吸收不良而控制飲食，后期不加控制變得暴飲暴食，進(jìn)而長(zhǎng)胖[22]。Veiga-Lopez等[20]在羊產(chǎn)前暴露BPA，發(fā)現(xiàn)基因排序暗示在成年后有遺傳易感性的電位差。在Bastos等[17]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，EDCs暴露可在N2A細(xì)胞中觀察到DNA甲基化，DNA甲基化可抑制mRNA表達(dá)導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，促進(jìn)肥胖發(fā)展導(dǎo)致肥胖[18]。

4.2 TBT暴露與肥胖的作用機(jī)制 TBT廣泛用于農(nóng)業(yè)和工業(yè)，可作殺菌劑和殺螨劑應(yīng)用于日常生活當(dāng)中，在食品包裝和水管系統(tǒng)中均有發(fā)現(xiàn)。胎盤TBT水平和3個(gè)月的男嬰的體質(zhì)量具有相關(guān)性，宮內(nèi)TBT暴露導(dǎo)致新生小鼠脂質(zhì)肝臟脂肪庫(kù)快速堆積、成年小鼠睪丸周圍脂肪墊質(zhì)量增長(zhǎng)[23]；青少年和成年小鼠暴露TBT導(dǎo)致肝臟和胰島素抗性的脂質(zhì)積累增加脂肪量[24]；TBT在間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞中通過PPARγ依賴性途徑促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞生成脂肪細(xì)胞[25]；在體內(nèi)外TBT和三苯基錫(TPT)與9-順-視黃酸受體(RXR)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)兩個(gè)核受體高親和配體促進(jìn)脂肪細(xì)胞發(fā)育以增加脂肪質(zhì)量。

4.3 其他EDCs與肥胖的作用機(jī)制 圍產(chǎn)期暴露NP可導(dǎo)致子代體質(zhì)量和血脂水平上升，NP下調(diào)脂肪組織中mRNA水平和ERα的蛋白質(zhì)表達(dá)，能夠遺傳給子代(F1)。另外雌性F1在不暴露NP的情況與對(duì)照組F1雄性子代，進(jìn)行交配生子(F2)，在F2中的體質(zhì)量和血脂水平相對(duì)于對(duì)照組顯著增加[26]。NP可通過與甲狀腺激素受體結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，NP通過劑量效應(yīng)關(guān)系促進(jìn)前脂肪細(xì)胞系和已分化的脂肪細(xì)胞增殖[9]，增加脂肪質(zhì)量，致使肥胖癥的發(fā)病率增加。BPA和4-叔辛基苯酚(OP)都可以通過調(diào)節(jié)目標(biāo)基因?qū)π∈螽a(chǎn)生內(nèi)分泌干擾效應(yīng)[24]。Hao等[9]體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，NP可擾亂脂肪形成和脂肪合成途徑，低劑量NP可通過激活甘油-3-磷酸脫氫酶活性和激活γ過氧化物酶受體增加脂肪形成靶基因引起脂肪細(xì)胞分化。DES、BPA、TBT等環(huán)境污染物能夠通過促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化、加強(qiáng)葡萄糖攝取、激活脂肪生成相關(guān)受體而導(dǎo)致肥胖。

5 EDCs暴露與肥胖關(guān)系的展望

肥胖是多種慢性內(nèi)分泌性疾病的危險(xiǎn)因素。近些年來，越來越多的人關(guān)注和重視環(huán)境因素對(duì)肥胖的影響，將關(guān)注生活方式和遺傳因素對(duì)肥胖影響的重心轉(zhuǎn)移到環(huán)境因素對(duì)肥胖的影響。雖然現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)研究和流行病學(xué)研究都表明EDCs與肥胖有相關(guān)性，但是，一些機(jī)制研究存在片面性，暴露的劑量遠(yuǎn)高于人體實(shí)際接觸水平，且流行病學(xué)調(diào)查的樣本有限，眾多原因?qū)е虏荒芸隙ǚ逝趾虴DCs暴露的因果關(guān)系。這種相關(guān)關(guān)系有待在未來實(shí)行大量的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)調(diào)查研究探討EDCs對(duì)肥胖發(fā)病的影響加以明確，為肥胖病預(yù)防控制和治療提供具體針對(duì)性價(jià)值醫(yī)學(xué)參考和建議。

[1]Diamanti-Kandarakis E,Bourguignon JP,Giudice LC,et al.Endocrine-disrupting chemicals:an Endocrine Society scientific statement[J].Endocr Rev,2009,30(4):293-342.

[2]Jie X,Jianmei L,Zheng F,et al.Neurotoxic effects of nonylphenol:a review[J].Wien Klin Wochenschr,2013,125(3/4):61-70.

[3]Arsenescu V,Arsenescu RI,King V,et al.Polychlorinated biphenyl-77 induces adipocyte differentiation and proinflammatory adipokines and promotes obesity and atherosclerosis[J].Environ Health Perspect,2008,116(6):761-768.

[4]Nadal A.Obesity:Fat from plastics? Linking bisphenol A exposure and obesity[J].Nat Rev Endocrinol,2013,9(1):9-10.

[5]秦銳．早期生長(zhǎng)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物暴露對(duì)健康的近、遠(yuǎn)期影響[J]．中國(guó)兒童保健雜志，2015，23(10)：1011-1014.

[6]孫霞，林怡，董四君．低劑量雙酚A暴露與代謝綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]．環(huán)境與健康雜志，2012，29(9)：853-857.

[7]Vuong AM,Braun JM,Sjodin A,et al.Prenatal polybrominated diphenyl ether exposure and body mass index in children up to 8 years of age[J].Environ Health Perspect,2016,124(12):1891-1897.

[8]Trasande L,Attina TM,Blustein J.Association between urinary bisphenol a concentration and obesity prevalence in children and adolescents[J].JAMA,2012,308(11):1113-1121.

[9]Hao CJ,Cheng XJ,Xia HF,et al.The endocrine disruptor 4-nonylphenol promotes adipocyte differentiation and induces obesity in mice[J].Cell Physiol Biochem,2012,30(2):382-394.

[10]郝嬋娟，程雪佳，夏紅飛，等．鄰苯二甲酸酯宮內(nèi)暴露對(duì)子代小鼠致肥作用的研究[J]．中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2013，21(1)：8-12.

[11]Hatch EE,Nelson JW,Stahlhut RW,et al.Association of endocrine disruptors and obesity:perspectives from epidemiological studies[J].Int J Androl,2010,33(2):324-332.

[12]Thayer KA,Heindel JJ,Bucher JR.Role of environmental chemicals in diabetes and obesity:a National toxicology program workshop review[J].Environ Health Perspect,2012,120(6):779-789.

[13]王天歌，寧光，畢宇芳．環(huán)境內(nèi)分泌干擾物雙酚A與糖尿病及肥胖相關(guān)性的流行病學(xué)研究[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(1)：4-6.

[14]Brown LM,Gent L,Davis K,et al.Metabolic impact of sex hormones on obesity[J].Brain Res,2010,1350(SI):77-85.

[15]王強(qiáng)，蔡玉嬌，鄭月萍，等．雙酚A對(duì)脂代謝和肥胖的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28(4)：632-636.

[16]Janesick A,Blumberg B.Obesogens,stem cells and the developmental programming of obesity[J].Int J Androl,2012,35(3):437-448.

[17]Bastos SL,Kamstra JH,Cenijn PH,et al.Effects of endocrine disrupting chemicals on in vitro global DNA methylation and adipocyte differentiation[J].Toxicol In Vitro,2013,27(6):1634-1643.

[18]張君，張望強(qiáng)，丁毓磊，等．腹部脂肪組織APN基因DNA甲基化及mRNA表達(dá)與維吾爾族T2DM的相關(guān)性[J]．遺傳，2015,37(3):269-275.

[19]Grun F.Theobesogen tributyltin[J].Vitam Horm,2014,94(3):277-325．

[20]Veiga-Lopez A,Moeller J,Sreedharan RA,et al.Developmental programming:interaction between prenatal BPA exposure and postnatal adiposity on metabolic variables in female sheep[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2016,310(3):E238-E247.

[21]Menale C,Piccolo MT,Cirillo G,et al.Bisphenol a effects on gene expression in adipocytes from children:association with metabolic disorders[J].J Mol Endocrinol,2015,54(3):289-303.

[23]Chamorro-Garcia R,Sahu M,Abbey RJ,et al.Transgenerational inheritance of increased fat depot size,stem cell reprogramming,and hepatic steatosis elicited by prenatal exposure to the obseogen tributyltin in mice[J].Environ Health Perspect,2013,121(4):359-366.

[24]Zuo ZH,Wu T,Lin MD,et al.Chronic exposure to tributyltin chloride induces pancreatic islet cell apoptosis and disrupts glucose homeostasis in male mice[J].Environ Sci Technol,2014,48(9):5179-5186.

[25]Li X,Ycaza J,Blumberg B.The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2011,127(1/2):9-15.

[26]Zhang HY,Xue WY,Li YY,et al.Perinatal exposure to 4-nonylphenol affects adipogenesis in first and second generation rats offspring[J].Toxicol Lett,2014,225(2):325-332.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360439；81560527)；貴州省教育廳青年基金(黔教合KY字[2013]198)；貴州省科技廳遵義醫(yī)學(xué)院聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目(黔科合LH[2014]7543)；遵義醫(yī)學(xué)院招標(biāo)課題(2013F-68；2016F-750)；遵義醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)經(jīng)費(fèi)(2015)；教育部2016年留學(xué)人員基金。

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A

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