李密轉(zhuǎn) 綜述，俞 捷，許 潔 審校

(遵義醫(yī)學院食品基礎教研室，貴州遵義 563000)

·綜 述·

藥物及其活性成分對環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的干預作用研究*

李密轉(zhuǎn) 綜述，俞 捷，許 潔△審校

(遵義醫(yī)學院食品基礎教研室，貴州遵義 563000)

配方中藥；槲皮素；姜黃素；環(huán)境內(nèi)分泌干擾物；干預

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(environmental endocrine disruptors,EEDs)是環(huán)境中存在的可干擾生物體內(nèi)內(nèi)分泌激素合成、轉(zhuǎn)運、代謝等，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，對生物體生殖、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生一定影響的一類外源性物質(zhì)[1]。常見的有：雙酚A、氰化菊酯、多氯聯(lián)苯、鄰苯二甲酸鹽、鉛、鎘等。這些物質(zhì)以洗滌劑、化妝品、除草劑等形式，通過水源、食物或經(jīng)皮膚接觸吸收等途徑進入機體，干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)，造成生物體生殖障礙、代謝紊亂、行為異常、性早熟及惡性腫瘤等病變。越來越多的研究不斷證實，EEDs對人體的危害嚴重，研究的重點也由EEDs的危害逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锘蛩幬锘钚猿煞謱EDs的干預和預防。在前期的研究中已經(jīng)證實，EEDs可通過受體-介導途徑和受體-非介導途徑，激活雌激素受體(ER)，促進其基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的合成而發(fā)揮作用[2]。一方面，藥物及其活性成分可下調(diào)ER α和ER β的表達，通過受體-介導途徑，降低靶器官對EEDs的敏感性，另一方面，藥物及其活性成分可下調(diào)表皮因子受體(EGFR)和IGF-1R在靶器官的基因表達，減輕二者對ER的受體-非介導途徑激活作用，從而干預EEDs的雌激素樣作用。本文在查閱了大量文獻的基礎上，重點綜述配方中藥、多糖、槲皮素、姜黃素、白藜蘆醇等藥物及其活性成分對EEDs的干預作用研究，為進一步實施EEDs誘發(fā)的疾病科學診斷及靶標藥物防治策略提供依據(jù)，為EEDs的防治提供一定的參考。

1 配方中藥

配方中藥是中華民族的瑰寶，在EEDs的干預和拮抗方面已有不少研究。益腎填精配方中藥從腎精不足、腎氣虛虧這一中醫(yī)理論出發(fā)，針對EEDs暴露人群，選用熟地黃、龜板膠、仙靈脾、鹿角膠、淫羊藿等中草藥，壯腎陽、補精血，干預EEDs。高連連等[3]通過研究益腎填精配方中藥(熟地黃、龜板膠、鹿角膠、菟絲子等組分)對鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯及氯氰菊酯的抗雄激素活性及生殖毒性，證實益腎填精中藥可下調(diào)由EEDs誘導的睪酮合成關鍵酶CYP11A1、CYP17A1、3p-HSD及17p-HSD的表達，改善睪丸發(fā)育及睪酮的分泌功能，促進自身雄激素的生物合成。在EEDs誘發(fā)的性早熟方面，中醫(yī)認為陽常有余，陰常不足，常采用滋陰瀉火中藥對EEDs誘發(fā)的性早熟進行調(diào)理。朱琳[4]研究了滋陰瀉火中藥(由生地、炙龜板、黃柏、知母等組成)對壬基酚及雙酚A的抗雌激素活性及生殖毒性的干預作用。滋陰瀉火中藥可通過使生殖器官ER、EGFR、胰島素樣生長因子受體(IGFR)表達和雌激素合成關鍵酶表達的下調(diào)，多水平、多靶點地發(fā)揮對EEDs擬雌激素活性及生殖毒性的干預作用。除前兩者之外，陳強等[5]研究了脾胃調(diào)理方-四君子湯(黨參、白術、茯苓、炙甘草組成)對鎘中毒雞肝臟GSH-Px、SOD活性抑制的拮抗效應。由黃芪、白術和防風組成的中藥玉屏風散能有效拮抗鎘對雞肝三磷腺苷酶(ATPase)活性的抑制作用[6]。研究表明：四君子湯可使鎘中毒雞的超氧化物歧化酶活性增強，中藥玉屏風散可使鎘中毒雞的肝組織Na+-K+-ATPase、Mg2+-ATPaCa2+-ATPase的活性均明顯升高，差異顯著，拮抗作用明顯。

2 藥材活性成分

2.1 多糖類 從枸杞、黃芪、山藥等中提取的多糖類，具有抗衰老、降血脂、調(diào)節(jié)免疫等多種保健功能。Zhang等[7]研究了枸杞多糖對雙酚A所致小鼠睪丸生精損傷的干預效果。結(jié)果顯示：不同劑量(50、100、200 mg/kg)的枸杞多糖對由雙酚A(BPA)誘發(fā)的小鼠睪丸組織結(jié)構(gòu)損傷有不同程度的改善。枸杞多糖可調(diào)控凋亡抑制基因 Bcl-2和凋亡促進基因Bax的表達，最終抑制雙酚A所致的生精細胞凋亡，改善睪丸生殖功能。Zhang等[8]研究了山藥多糖對鎘所致肝損傷小鼠的保護效果。結(jié)果顯示：山藥多糖和維生素C聯(lián)合對鎘所致肝損傷小鼠的肝功具有改善效果，較對照組超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性增強，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)減小。與此同時，其力根[9]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對己烯雌酚誘導的小白鼠生殖損傷明顯緩解，且效果強于葛根素。梁宏偉等[10]探討了黃芪多糖和維生素E聯(lián)合對鉛-鎘染毒小鼠腎氧化損傷的保護作用。證實黃芪多糖和維生素E聯(lián)合能夠提高鉛-鎘染毒小鼠腎的GSH-Px、SOD及過氧化物歧化酶(CAT)活性，減少MDA的生成，能減輕鉛鎘對小鼠腎的氧化損傷。

2.2 槲皮素 槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，車前子、絞股藍、連翹、銀杏葉等100多種中草藥中均含槲皮素，具有清除自由基、抗氧化、保護心血管等藥理活性[11]。徐麗娜[12]研究了類二噁英多氯聯(lián)苯在體內(nèi)體外對大鼠胚胎著床的影響及槲皮素對其的保護作用。證實灌服不同濃度的槲皮素后，懷孕大鼠的胚胎著床率升高，發(fā)育延遲胚和退化變性胚比率隨濃度升高而下降。槲皮素濃度為每100克體質(zhì)量15 mg時，肝臟和子宮中CYP1A1、CYP2B1、CYP2E1的表達下降顯著。肝臟、子宮及血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白細胞介素(IL-2)和IL-6的含量下降明顯(P<0.05)，IL-4的含量則呈現(xiàn)上升趨勢(P<0.05)。肝臟和子宮組織病理學變化明顯減輕。有研究探討了槲皮素對BPA所致小鼠肝腎毒性的緩解作用，證實一定劑量的槲皮素增加了過氧化氫酶、超氧歧化酶、谷胱甘肽過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶的活性，降低了MDA水平，改善了因BPA所致的氧化應激[13-15]。緩解了BPA對小鼠肝臟和腎臟的毒性。Siddiqi等[16]發(fā)現(xiàn)槲皮素和氟化鎘對小鼠肝臟內(nèi)羥脯氨酸和膠原蛋白含量有協(xié)同作用。Zargar等[17]發(fā)現(xiàn)在不同時間間隔槲皮素對氟化鎘誘導的小鼠肝臟氧化損傷的保護作用。采用槲皮素預處理2 h的小鼠，由氟化鎘所致的肝臟萎縮、明顯結(jié)節(jié)、發(fā)炎和壞死現(xiàn)象明顯減弱。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對由鎘誘發(fā)的原代培養(yǎng)大鼠腎近曲小管細胞毒性的拮抗作用。

2.3 姜黃素 姜黃素是早期從藥材姜黃中提取的一種低分子多酚化合物，在姜黃、郁金、莪術的干燥根莖中含量較高。具有抗炎、抗氧化、抗肝纖維化等藥理活性[19]。Oguzturk等[20]證實姜黃素對雄性小鼠生殖系統(tǒng)氯化鎘急性中毒具有拮抗作用。Preeti等[21]發(fā)現(xiàn)姜黃素對氯化鎘誘導的瑞士白鼠大腸毒性具有拮抗效果。黎珊珊等[22]從 Nrf2 信號通路和姜黃素誘導 Nrf2-ARE信號通路活化角度，綜述了姜黃素激活 Nrf2-ARE 通路抑制鎘腎毒性的研究進展。近一步總結(jié)并表明Nrf2 信號通路在氯化鎘致腎臟氧化損傷中具有拮抗作用，而姜黃素作為一種重要的抗氧化物可以通過誘導 Nrf2 活化、調(diào)控體內(nèi)Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶表達來增強機體抗氧化能力。

在二噁英的研究方面，Osman[23]發(fā)現(xiàn)二噁英具有抑制大鼠體液免疫系統(tǒng)的作用，姜黃素則減少C3活動，增加大鼠IgG和IgM水平，顯著抑制二噁英對大鼠免疫系統(tǒng)的損傷。在鄰苯二甲酸酯的拮抗方面，Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通過ERK和 p38 MAPK內(nèi)皮細胞信號通路，姜黃素可抑制鄰苯二甲酸酯誘導細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和IL-8的表達，有助于減輕與鄰苯二甲酸酯相關的過敏性病癥。Glombik等[25]研究了姜黃素在體外對鄰苯二甲酸二酯(DEPH)誘發(fā)的小鼠精子活力和睪丸曲細精管的影響，結(jié)果顯示：低濃度時對其具有保護作用，高濃度是對雄性生殖細胞具有細胞毒性的影響。Abd El-Fattah等[26]研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素在拮抗DEPH造成的睪丸功能障礙方面，與姜黃素的抗氧化性密切相關，姜黃素的抗氧化性增強了核因子相關因子2(Nrf2)、熱休克蛋白(HSP)60、HSP70和HSP90基因的表達。Tsai等[27]研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素通過芳基烴受體/ERK/SK1/S1P3信號通路，抑制鄰苯二甲酸誘導的遷移、侵襲及癌癥干細胞(CSC)維護。在BPA的拮抗方面，Tiwari等[28]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路，激活對BPA所致的神經(jīng)受損的神經(jīng)保護作用。Li 等[29]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可調(diào)節(jié)miR-19/PTEN/AKT/p53軸，顯示對BPA介導MCF-7細胞增殖引發(fā)乳腺癌的保護作用。

3 西藥及微量元素

Fouad 等[30]研究了卡托普利(商品名：巰甲丙脯氨酸)和替咪沙坦兩種西藥對鎘致小鼠睪丸毒性的保護作用，結(jié)果顯示：卡托普利和替咪沙坦能顯著降低睪丸組織中一氧化氮酶、核因子-κB、配體、半胱天冬酶-3等蛋白表達。兩種藥效差異性具有統(tǒng)計學意義，均可拮抗由鎘誘發(fā)的睪丸損傷。任香梅[31]探討了硒對鎘所致的雄性小鼠生殖毒性的保護作用及其機制。結(jié)果表明：不同劑量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)預處理后，可降低鎘引起的畸形率，提高小鼠精子濃度；不同時間(15、25、35 d)中、高劑量硒(0.2、0.4 mg/kg)可提高小鼠的精子運動百分比；不同時間(15、25、35 d)不同劑量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)均可提高小鼠的精子前向性運動百分比和平均路徑速度，這些與單獨鎘組比較，差異具有統(tǒng)計學意義。機制表明：硒可抑制鎘引起的氧化應激和睪丸生精細胞凋亡，通過上調(diào)睪酮合成相關酶活性拮抗鎘的生殖毒性，對因鎘誘發(fā)的生精功能損傷具有一定的保護作用。Zhao等[32]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鎘中毒的一個靶點，雞淋巴細胞鎘中毒與硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T蛋白表達的減少有關，硒可通過增加硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T的表達，保持對鎘的拮抗作用。Han等[33]研究了鋅對鄰苯二甲酸鹽鯉魚生殖毒性的保護作用。一定量的鄰苯二甲酸鹽對雌雄鯉魚T、11-KT、E2、P、Chl和AA水平有一定的影響。鋅則對鄰苯二甲酸鹽的生殖毒性具有一定的拮抗作用。

4 小結(jié)與展望

本文主要從配方中藥、藥物活性成分、西藥及微量元素等方面綜述了藥物及其部分活性成分對EEDs的干預作用研究，這些具有特色的配方中藥、藥物活性成分及西藥在鎘、鉛重金屬、雙酚A、鄰苯二甲酸酯和氯氰菊酯等方面均有不同程度的研究，并且拮抗作用效果明顯。隨著藥物成分研究的加快，干預和拮抗EEDs的特效藥也將會隨著藥物研發(fā)力度的加大應運而生。隨著現(xiàn)代化工業(yè)進程的加速，迫切需要醫(yī)藥和醫(yī)學工作者積極投入到EEDs的干預研究中，深入研究具有拮抗EEDs污染的特效藥物。這將成為21世紀毒理學EEDs研究新的篇章。

[1]Wuttke W,Jarry H,Seidlova-Wuttke D.Definition,classification and mechanism of action of endocrine disrupting chemicals[J].Hormones(Athens),2010,9(1):9-15.

[2]Chaturvedi NK,Kumar S,Negi S,et al.Endocrine disruptors provoke differential modulatory responses on androgen receptor and pregnane and xenobiotic receptor:potential implications in metabolic disorders[J].Mol Cell Biochem,2010,345(1/2):291-308.

[3]高連連，李祥婷，謝長明，等．益腎填精中藥拮抗環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致青春前期大鼠性腺發(fā)育不良的作用機制[J]．中國生物化學與分子生物學報，2014，30(8)：787-796．

[4]朱琳．爪哇猴由環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致性早熟疾病模型的建立及中藥作用機制的研究[D]．上海：復旦大學，2012．

[5]陳強，肖銀霞，王立成，等．鎘對雞肝臟抗氧化系統(tǒng)功能以及中藥四君子湯拮抗效應的影響研究[J]．中國農(nóng)學通報，2012，28(23)：66-68．

[6]陳強，蘇禹剛，王立成，等．鎘對雞肝ATP 酶活性影響及中藥玉屏風散拮抗效應的研究[J]．飼料研究，2012，10(6)：14-15．

[7]Zhang C,Wang A,Sun X,et al.Protective Effects of Lycium barbarum Polysaccharides on Testis Spermatogenic Injury Induced by Bisphenol A in Mice[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013:690808.

[8]Zhang H,Sun S.Preventive effects of vitamin C and polysaccharides in Dioscrea pposite Thunb.on cadmium-induced liver injury in mice[J].Med Plant,2014,5(6):36-38.

[9]其力根．黃芪多糖與葛根素緩解己烯雌酚誘導小鼠睪丸損傷的比較研究[D]．呼和浩特：內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學，2013．

[10]梁宏偉，蘇禹剛，肖銀霞．黃芪多糖和維生素E對鉛鎘聯(lián)合染毒小鼠腎氧化損傷的影響[J]．飼料研究，2014，13(3)：57-59．

[11]Karan V.Enhancing biopharmaceutical parameters of bioflavonoid quercetin by cocrystallization[J].Cryst EngComm,2016,18(8):1403-1415.

[12]徐麗娜．槲皮素對多氯聯(lián)苯致大鼠胚胎著床障礙的保護作用機制[D]．保定：河北農(nóng)業(yè)大學，2014．

[13]Sangai NP,Verma RJ.Quercetin ameliorates bisphenol A-induced toxicity in mice[J].Acta Pol Pharm,2012,69(3):557-563.

[14]Sangai NP,Verma JR.Quercetin alleviates bisphenol A-induced changes in nucleic acid and protein contents in mice[J].Acta Pol Pharm,2011,68(6):867-873.

[15]Sangai NP,Verma RJ,Trivedi MH.Testing the efficacy of quercetin in mitigating bisphenol A toxicity in liver and kidney of mice[J].Toxicol Ind Health,2014,30(7):581-597.

[16]Siddiqi NJ,Zargar S.Effect of quercetin on Cadmium fluoride-induced alterations in hydroxyproline/collagen content in mice liver[J].Connect Tissue Res,2014,55(3):234-238.

[17]Zargar S,Siddiqi NJ,Al Daihan SK,et al.Protective effects of quercetin on Cadmium fluoride induced oxidative stress at different intervals of time in mouse liver[J].Acta Biochim Pol,2015,62(2):207-213.

[18]Wang L,Lin SQ,He YL,et al.Protective effects of quercetin on cadmium-induced cytotoxicity in primary cultures of rat proximal tubular cells[J].Biomed Environ Sci,2013,26(4):258-267.

[19]Singh P,Pandey KB,Rizvi SI.Curcumin:the yellow molecule with pleiotropic biological effects[J].Lett Drug Des Discov,2016,13(2):170-177.

[20]Oguzturk H,Ciftci O,Aydin M,et al.Ameliorative effects of curcumin against acute Cadmium toxicity on male reproductive system in rats[J].Andrologia,2012,44(4):243-249.

[21]Preeti S,Priya M,Vandana S,et al.Protective effects of curcumin on Cadmium chloride induced colon toxicity in Swiss albino mice[J].J Cell Mol Biol,2011,9(1):31-36.

[22]黎珊珊，徐兆發(fā)．姜黃素激活 Nrf2-ARE 通路抑制鎘腎毒性的研究進展[J]．環(huán)境與健康雜志，2014，31(1)：91-93．

[23]Osman C.Curcumin prevents toxic effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)on humoral immunity in rats[J].Food and Agricultural Immunology,2011,22(1):31-38.

[24]Wang J,Dong S.ICAM-1 and IL-8 are expressed by DEHP and suppressed by curcumin through ERK and p38 MAPK in human umbilical vein endothelial cells[J].Inflammation,2012,35(3):859-870.

[25]Glombik K,Basta-Kaim A,Sikora-Polaczek M,et al.Curcumin influences semen quality parameters and reverses the di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)-induced testicular damage in mice[J].Pharmacol Rep,2014,66(5):782-787.

[26]Abd El-Fattah AA,Fahim AT,Sadik NA,et al.Resveratrol and curcumin ameliorate di-(2-ethylhexyl) phthalate induced testicular injury in rats[J].Gen Comp Endocrinol,2016,225:45-54.

[27]Tsai CF,Hsieh TH,Lee JN,et al.Curcumin suppresses Phthalate-Induced metastasis and the proportion of cancer stem cell(CSC)-like cells via the inhibition of AhR/ERK/SK1 signaling in hepatocellular carcinoma[J].J Agric Food Chem,2015,63(48):10388-10398.

[28]Tiwari SK,Agarwal S,Tripathi A,et al.Bisphenol-A Mediated Inhibition of Hippocampal Neurogenesis Attenuated by Curcumin via Canonical Wnt Pathway[J].Mol Neurobiol,2016,53(5):3010-3029.

[29]Li X,Xie W,Xie C,et al.Curcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferation[J].Phytother Res,2014,28(10):1553-1560.

[30]Fouad AA,Jresat I.Captopril and telmisartan treatments attenuate cadmium-induced testicular toxicity in rats[J].Fundam Clin Pharmacol,2013,27(2):152-160.

[31]任香梅．硒對鎘致雄性小鼠生殖毒性的保護作用及其機理的研究[D]．南京：南京醫(yī)科大學，2012．

[32]Zhao W,Liu W,Chen X,et al.Four endoplasmic reticulum resident selenoproteins May be related to the protection of Selenium against Cadmium toxicity in chicken lymphocytes[J].Biol Trace Elem Res,2014,161(3):328-333.

[33]Han Z,Lv C,Li H.Effects of Bis(2-ethylhexyl)Phthalate on Sex Hormones of Common Carp(Cyprinus carpio)and the Protection of Zinc[J].Synthesis and Reactivity in Inorganic Metal-Organic and Nano-Metal Chemistry,2009,39(2):100-105.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.039

國家自然科學基金資助項目(81360439)；貴州省科技廳基金(黔科合LH字[2014]7543)；遵義醫(yī)學院重點學科建設經(jīng)費(2015)。 作者簡介：李密轉(zhuǎn)(1986-)，講師，碩士，主要從事食品衛(wèi)生的研究?！?/p>

，E-mail:xujie360@sina.com。

R139

A

1671-8348(2017)22-3139-03

2017-02-21

2017-04-09)