楊宇翔， 肖 杰， 馬 翅， 趙 峻

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨一科，湖南 吉首 416000

·骨科專題·

氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用研究進(jìn)展

楊宇翔1， 肖 杰2， 馬 翅2， 趙 峻2

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨一科，湖南 吉首 416000

氨甲環(huán)酸； 全髖關(guān)節(jié)置換； 給藥方式； 并發(fā)癥

Tranexamic acid; Hip replacement; Dosing way; Complications

隨著老齡化程度不斷上升，骨關(guān)節(jié)疾病如股骨頭無菌性壞死、髖關(guān)節(jié)炎、股骨頸骨折等也逐年增加。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)已經(jīng)成為治療這類關(guān)節(jié)疾病的較佳方案。THA已在骨科領(lǐng)域開展多年，技術(shù)日益成熟，但仍有較多圍術(shù)期的并發(fā)癥，其中，出血最常見。由于THA手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)中為顯露術(shù)野導(dǎo)致廣泛軟組織剝離、髓腔的開擴(kuò)以及術(shù)中截骨，使組織創(chuàng)面滲血較多，而且患者大多為老年人，自身造血功能較差，術(shù)后常出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，為糾正貧血通常需要通過輸異體血。Stokes等[1]研究發(fā)現(xiàn)，THA圍術(shù)期總失血量≥700 ml，輸血率為16%～37%。輸血雖可暫時(shí)糾正貧血但也帶來很多風(fēng)險(xiǎn)，包括發(fā)熱、病毒感染、溶血反應(yīng)以及免疫排斥反應(yīng)等，同時(shí)，也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。臨床上雖然有很多方法可以減少出血量，包括微創(chuàng)切口、使用促紅細(xì)胞生成素等方式，但是效果欠佳[3]。Benoni等[4]首次報(bào)道了氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)的應(yīng)用可以有效減少THA圍術(shù)期出血，明顯降低THA術(shù)后輸血率。目前，有研究表明，TXA能夠有效減少THA圍術(shù)期失血量、降低輸血率，更重要是其不增加下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-8]。TXA的給藥方式(包括靜脈滴注、局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、口服及靜脈局部聯(lián)合用藥)對(duì)THA術(shù)中及術(shù)后出血有影響。因此，本文主要對(duì)TXA在THA圍術(shù)期的給藥方式進(jìn)行綜述，旨在探討不同給藥方式在THA圍術(shù)期的有效性及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 TXA的作用機(jī)制

THA術(shù)所致的局部損傷和纖溶亢進(jìn)是術(shù)中、術(shù)后早期出血的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，THA的大量出血除術(shù)中顯性失血外，還包括手術(shù)創(chuàng)傷激活的纖溶反應(yīng)而導(dǎo)致術(shù)后大量的隱形失血，隱形失血量可高達(dá)圍術(shù)期總失血量的60%[9]。TXA是一種賴氨酸合成衍生物，其發(fā)揮作用的機(jī)制主要是抑制血液的纖溶部分，通過與纖溶酶原和纖溶酶上的賴氨酸結(jié)合，干擾纖維蛋白的結(jié)合部位，從而抑制纖維蛋白分解，導(dǎo)致纖溶活性不足而達(dá)到止血效果。關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部應(yīng)用TXA，主要對(duì)局部出血點(diǎn)起作用，并非對(duì)血管本身起作用，其可抑制纖維蛋白溶解，促進(jìn)凝血塊穩(wěn)定，減少血液丟失[10]。

2 TXA的不同給藥方式在THA術(shù)中的有效性

2.1 靜脈使用TXA在THA術(shù)中的有效性 目前，靜脈滴注TXA在THA術(shù)中是最主要的給藥方式。靜脈給藥方式又分為單次給藥及多次給藥。靜脈滴注TXA能夠有效減少THA圍術(shù)期總失血量，降低術(shù)后輸血率。McConnell等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，TXA在麻醉誘導(dǎo)時(shí)，單次靜脈給藥的止血效果與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但術(shù)前單次較大劑量應(yīng)用TXA，能夠有效地減少術(shù)后血紅蛋白的含量。Yamasaki等[12]在對(duì)40例初次行THA的患者進(jìn)行研究(分為TXA組和對(duì)照組，每組各20例)，TXA組術(shù)前靜脈使用1 g TXA后術(shù)中出血量為(570±191) ml，而對(duì)照組術(shù)中出血量為(640±215) ml，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。倪進(jìn)榮等[13]于THA術(shù)前10 min 給予10 mg/kg TXA溶于150 ml生理鹽水中靜脈滴注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注TXA能夠有效地減少THA術(shù)中、術(shù)后失血量。North等[14]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究中比較了靜脈和局部注射TXA的有效性，發(fā)現(xiàn)靜脈和局部注射TXA均有利于減少圍術(shù)期失血，但是局部給藥操作困難，因此，更推薦靜脈給藥。Maniar等[15]在THA術(shù)中不同的手術(shù)時(shí)間點(diǎn)給予TXA，發(fā)現(xiàn)無論術(shù)前、術(shù)中還是術(shù)后單次給藥的效果均不理想，止血效果最強(qiáng)的則是術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后3次聯(lián)合給藥組。姚歡等[16]將90例初次行THA的患者分為3組。單次給藥組：30例術(shù)前靜脈滴注TXA 20 mg/kg；重復(fù)給藥組：30例術(shù)前靜脈滴注TXA 20 mg/kg，3 h后再次靜脈滴注TXA 10 mg/kg；多次給藥組：30 例術(shù)前靜脈滴注TXA 20 mg/kg，3、6 h后再次靜脈滴注TXA 10 mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多次重復(fù)應(yīng)用TXA可有效、安全地減少圍術(shù)期隱性失血及血紅蛋白丟失，其中以3、6 h給藥效果最顯著。對(duì)于靜脈應(yīng)用TXA重復(fù)給藥的最佳時(shí)間點(diǎn)及多次給藥的效果是否優(yōu)于單次給藥仍有待進(jìn)一步探究；TXA靜脈滴注是否只能夠有效地減少術(shù)后失血量，而對(duì)術(shù)中失血量沒有影響，目前缺乏多中心、前瞻性大樣本的研究。

2.2 局部使用TXA在THA術(shù)中的有效性 與靜脈用藥比較，局部用藥可直接發(fā)揮止血作用且吸收入血液的濃度也會(huì)更低，安全性相對(duì)更高；局部應(yīng)用TXA后臨時(shí)夾閉引流管可維持關(guān)節(jié)腔內(nèi)足夠的藥物濃度，能夠更有效地減少術(shù)后出血[17]。Mutsuzaki等[18]在研究中將初次行THA的患者分為局部TXA組及空白對(duì)照組。TXA組術(shù)后通過引流管注射1 g的TXA進(jìn)入關(guān)節(jié)腔并夾閉引流管1 h；空白對(duì)照組則注入生理鹽水50 ml同樣夾閉引流管1 h，結(jié)果顯示，TXA組術(shù)后總失血量、引流量及輸血量均較空白對(duì)照組低。李大坤等[19]將90例初次行THA的患者分為3組(靜脈、局部、對(duì)照組)，靜脈組術(shù)前10 min靜脈滴注TXA；局部組TXA 2 g稀釋于50 ml生理鹽水，在切口縫合后進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射，并夾閉引流管2 h；對(duì)照組未使用TXA。結(jié)果顯示，THA圍術(shù)期局部應(yīng)用和靜脈注射TXA 均能明顯降低失血量，局部組和靜脈組均可減少術(shù)后總失血量、術(shù)中失血量及引流量。Soni等[20]比較了靜脈給藥與局部給藥(局部給藥直接關(guān)節(jié)囊縫合前灌注，未放置引流管)兩種不同方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用TXA的止血效果相當(dāng)于靜脈3次常規(guī)劑量的效果。張法堯等[21]將60例初次行THA的患者分為局部應(yīng)用TXA組及對(duì)照組各30例，結(jié)果TXA組創(chuàng)口滲血及淤斑形成2例，對(duì)照組5例，對(duì)照組創(chuàng)口滲血及瘀斑形成明顯高于TXA組。目前，對(duì)THA局部用藥的研究較少。目前，局部用藥是否比靜脈用藥效果更優(yōu)越尚未達(dá)成共識(shí)。局部應(yīng)用TXA有助于切口的恢復(fù)，降低創(chuàng)口滲血及瘀斑的形成，但目前此類研究較少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。THA術(shù)后局部應(yīng)用TXA是否需要放置引流管及夾閉引流管的時(shí)間也存在爭議。

2.3 口服TXA在THA術(shù)中的有效性 在THA術(shù)中口服TXA療效的研究較少。一項(xiàng)高達(dá)3 000例的大樣本研究表明，在THA術(shù)中，口服TXA(25 mg/kg)與靜脈使用TXA(15 mg/kg)比較，術(shù)后的輸血率更低，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且口服TXA可降低患者的經(jīng)濟(jì)壓力[22]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，將53例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)的患者隨機(jī)分為口服TXA組與安慰劑對(duì)照組。TXA組于術(shù)前2 h口服1 g的TXA 及術(shù)后18 h內(nèi)每6小時(shí)口服1次TXA，通過計(jì)算術(shù)后12 h及24 h的失血量，得出結(jié)論：口服TXA組術(shù)后失血量較對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，認(rèn)為口服TXA是一種安全、有效的給藥途徑[23]。目前，口服TXA給藥還未在臨床上得到廣泛應(yīng)用，關(guān)于口服TXA的前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照研究也較少，口服TXA的安全性及有效性是否優(yōu)于目前臨床上廣泛認(rèn)同的靜脈及局部給藥方式，還需要進(jìn)一步研究，口服TXA的最佳時(shí)間點(diǎn)及給藥最佳劑量目前也無標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA在THA術(shù)中的有效性 局部用藥后，藥物能夠更直接、快速地作用于截骨創(chuàng)面；而靜脈用藥后，藥物可通過循環(huán)系統(tǒng)全身吸收，從而使藥物能夠到達(dá)某些局部給藥無法到達(dá)的部位，如關(guān)節(jié)周圍肌肉及脂肪組織等。因此，靜脈聯(lián)合局部給藥方式，既能使手術(shù)周圍組織快速達(dá)到足夠的血藥濃度,發(fā)揮抗纖溶作用，也能降低靜脈用藥的出血風(fēng)險(xiǎn)。靜脈聯(lián)合局部給藥的療效也被國內(nèi)外許多研究機(jī)構(gòu)證實(shí)[24]。岳辰等[25]將731例THA患者分為靜脈組、局部組及靜脈聯(lián)合序貫用藥組，靜脈組切開皮膚前5～10 min，TXA 15～20 mg/kg靜脈滴注完畢；局部組在術(shù)中3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(1 g用于磨臼時(shí)，1 g用于擴(kuò)髓時(shí)，1 g用于關(guān)閉切口前)應(yīng)用共計(jì)3 g的TXA；聯(lián)合用藥組分別按靜脈TXA組和局部TXA組的方法于術(shù)前使用TXA 15 mg/kg，并于術(shù)中3個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用TXA。結(jié)果顯示，靜脈局部聯(lián)合用藥組在減少總失血量和引流量方面均優(yōu)于單純局部給藥組及單純靜脈給藥組。魯超等[26]將423例患者利用RANDA 1.0軟件隨機(jī)分為3組，靜滴組切皮前5 min，TXA 15 mg/kg靜脈滴注，關(guān)閉傷口前繼續(xù)給予15 mg/kg靜脈滴注；局部組TXA 1 g用于關(guān)閉切口前關(guān)節(jié)內(nèi)浸潤，1 g用于深筋膜關(guān)閉后通過引流管注入并夾閉引流管；靜滴聯(lián)合局部組聯(lián)合前兩者。通過比較術(shù)后總失血量、術(shù)后輸血率發(fā)現(xiàn)，靜脈聯(lián)合局部給藥較單純靜脈滴注給藥以及局部給藥均能夠更有效地減少THA圍術(shù)期的總失血量，降低術(shù)后輸血率。目前，靜脈聯(lián)合局部序貫用藥主要應(yīng)用于TKA中，但在THA中應(yīng)用的研究較少，此種序貫給藥方式在THA中是否優(yōu)于單純給藥方式，還需更深入研究。

3 THA安全性的研究

目前，雖然TXA廣泛應(yīng)用于臨床，但關(guān)于TXA的安全性仍存在爭議。其中，爭議最大的是應(yīng)用TXA后是否會(huì)增加DVT及PE的發(fā)生概率。王兆鉞[27]研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的止血、凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持血液不斷循環(huán)流動(dòng)，而TXA是一類抗纖溶藥物，在抑制纖溶亢進(jìn)的同時(shí)勢(shì)必會(huì)破壞這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。因此，TXA會(huì)增加DVT及PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Nishihara等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，將254例行THA的患者，隨機(jī)分為TXA組和對(duì)照組，每組各127例。TXA組術(shù)前TXA 1 g靜脈滴注，對(duì)照組生理鹽水靜脈滴注，兩組患者術(shù)后均只給予物理抗凝(踝泵鍛煉、氣壓治療等)。術(shù)后7 d，TXA組24例(18.9%),對(duì)照組12例(9.4%)發(fā)生DVT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組均未發(fā)生PE。因此，認(rèn)為靜脈應(yīng)用THA會(huì)增加TXA患者術(shù)后DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)PE無影響。2013年，Upadhyay等[29]報(bào)道了1例因劑量錯(cuò)誤(TXA 10 g靜脈滴注)而導(dǎo)致髂動(dòng)脈栓塞的病例。國內(nèi)也有關(guān)于應(yīng)用TXA后出現(xiàn)DVT的病例報(bào)道[30]，但此報(bào)道中的3例患者均為癌癥晚期，本身即為血栓高危人群。因此，是否因TXA導(dǎo)致的DVT尚存爭議。雖然有研究認(rèn)為TXA會(huì)增加DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍有不同結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，TXA僅阻止創(chuàng)傷局部的纖溶作用而不影響全身纖溶系統(tǒng)，因此，并不會(huì)增加發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[31]。Andersson等[32]通過研究TXA半衰期指出，TXA的半衰期為3 h，而術(shù)后發(fā)生DVT的高危時(shí)期是術(shù)后12 h，此時(shí)TXA的作用效果已經(jīng)基本消失。因此，認(rèn)為TXA不會(huì)增加術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，且不影響術(shù)后抗凝藥的使用。一項(xiàng)包含13 262 例TKA或THA患者的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，使用和不用TXA的患者術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生DVT及PE的概率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[33]。有學(xué)者通過研究測(cè)定TKA術(shù)后TXA組和對(duì)照組患者D-二聚體的變化后認(rèn)為，TXA不僅不會(huì)增加DVT及PE的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能降低DVT及PE發(fā)生的概率[34]。目前，手術(shù)過程常常會(huì)激活并釋放多種炎性介質(zhì)因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、黏附分子而導(dǎo)致切口甚至全身的炎癥反應(yīng)。如果THA術(shù)后出現(xiàn)難以控制的感染，可能會(huì)最終導(dǎo)致手術(shù)失敗。因此，應(yīng)用TXA后是否對(duì)傷口感染產(chǎn)生影響也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題。一項(xiàng)關(guān)于TXA的研究指出，TXA可以抑制補(bǔ)體C3的激活、炎癥因子的釋放、單核細(xì)胞的活化、炎性細(xì)胞的移行及纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)的分解，從而減輕手術(shù)局部的炎癥與水腫[35]。但最近有研究關(guān)于1 112例THA患者的Meta分析表明，局部應(yīng)用TXA組(n=566)術(shù)后感染的發(fā)生概率(3.03%)雖然大于對(duì)照組(n=546)感染的發(fā)生概率(2.40%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，他們認(rèn)為TXA對(duì)感染無明顯影響。TXA是否為THA術(shù)后發(fā)生DVT及PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同的給藥方式發(fā)生概率是否相同，以及應(yīng)用TXA是否對(duì)術(shù)后感染、傷口愈合以及胃腸道反應(yīng)有影響等，還需更多的前瞻性的大樣本研究予以解決。

4 小結(jié)

TXA在THA應(yīng)用方面還有以下問題尚需要解決和完善。首先，是否要結(jié)合患者自身情況選擇個(gè)體化給藥方式，從而達(dá)到最優(yōu)的療效。其次，對(duì)于THA術(shù)中應(yīng)用TXA，雖然較多研究均得出TXA的應(yīng)用不會(huì)增加THA術(shù)后DVT、PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這些研究中，THA術(shù)后均聯(lián)合應(yīng)用了物理抗凝及低分子肝素等藥物抗凝兩種方式，在THA術(shù)后單純應(yīng)用物理抗凝是否同樣能夠保證患者圍術(shù)期的安全性，目前的研究較少。最后，TXA與術(shù)后感染之間的相關(guān)性仍需要多中心大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究予以明確。目前，在THA術(shù)中，TXA的給藥方式以靜脈給藥為主，關(guān)于這方面的研究也相對(duì)較多，但在THA中單純局部給藥以及靜脈局部聯(lián)合給藥的研究較少，此兩種給藥方式在THA中的應(yīng)用是否會(huì)加強(qiáng)TXA的止血效果，及對(duì)術(shù)后并發(fā)癥是否有影響還缺乏大樣本的臨床調(diào)查研究；靜脈應(yīng)用TXA重復(fù)給藥的最佳時(shí)間點(diǎn)及多次給藥的效果是否優(yōu)于單次給藥仍有待進(jìn)一步探究。TXA作為臨床手術(shù)中的一種常用藥,尤其在骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用更廣泛，安全性是極為重要的，雖然TXA的不良反應(yīng)(如低氧血癥、呼吸困難、惡心、嘔吐等)較為少見，但是，TXA對(duì)人體的其他器官有無不良反應(yīng)并沒有大量的研究，且目前對(duì)應(yīng)用TXA的患者缺乏術(shù)后長期的隨訪?？诜XA比靜脈使用有更低的輸血風(fēng)險(xiǎn)，也不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但目前這方面的研究較少，仍缺乏前瞻性的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)，且口服TXA的最佳時(shí)間點(diǎn)及給藥的最佳劑量目前也無標(biāo)準(zhǔn)。

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湖南省湘西州科技研發(fā)資助項(xiàng)目(州財(cái)企指[2016]9號(hào))

楊宇翔(1991-)，男，湖南邵陽人

趙 峻，E-mail：zhaojun@sohu.com

2095-5561(2017)03-0152-05 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.03.07

2017-03-10