田軍偉，陶鵬飛

(信陽(yáng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科1、檢驗(yàn)科2，河南 信陽(yáng) 464000)

艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清M-CSF、IL-6、IL-8及骨代謝的影響

田軍偉1，陶鵬飛2

(信陽(yáng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科1、檢驗(yàn)科2，河南 信陽(yáng) 464000)

目的 觀察艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者血清巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)及骨代謝的影響。方法選取我院風(fēng)濕免疫科2013年6月至2015年6月收治的116例RA患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組58例。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合艾拉莫德治療，持續(xù)治療24周。比較治療前后兩組患者血清中M-CSF、IL-6和IL-8水平變化和骨代謝相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果治療后觀察組患者血清中環(huán)氧合酶(COX-2)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、M-CSF、IL-6和IL-8各指標(biāo)水平[(12.61±2.49)pg/mL、(5.48±1.36)pg/mL、(894±156)pg/mL、(2.49±0.46)pg/mL、(82.47±16.26)ng/mL]明顯低于對(duì)照組[(16.88±3.94)pg/mL、(7.46±1.46)pg/mL、(1249±246)pg/mL、(4.76±1.21)pg/mL、(112.36±24.67)ng/mL]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后觀察組患者的N-端骨鈣素(N-MID)、總1型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(T-P1NP)和25羥維生素D[25(OH)D]各指標(biāo)含量[(19.34±3.98)ng/mL、(44.25±8.54)ng/mL、(18.72±3.86)ng/mL]明顯高于對(duì)照組[(14.16±3.04)ng/mL、(32.47±7.42)ng/mL、(15.01±2.19)ng/mL]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而觀察組β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、血沉、C-反應(yīng)蛋白、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和ADS28評(píng)分等指標(biāo)[(0.47±0.11)pg/mL、(21.45± 6.14)mm/h、(12.69±4.18)mg/L、(2.48±0.36)個(gè)、(1.24±0.26)個(gè)、(3.45±0.86)分]均明顯低于對(duì)照組[(0.76±0.18)pg/mL、(36.42±9.17)mm/h、(19.38±5.12)mg/L、(3.89±0.76)個(gè)、(2.06±0.66)個(gè)、(5.85±1.69)分]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者療效顯著，其能緩解關(guān)節(jié)疼痛及臨床癥狀，改善患者骨代謝，值得臨床推廣應(yīng)用。

艾拉莫德；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；炎癥因子；骨代謝

類風(fēng)濕行關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)作為一種慢性免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致殘率或畸形率高，對(duì)患者生活質(zhì)量及關(guān)節(jié)功能影響較為嚴(yán)重[1]。目前，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與滑膜組織多種免疫細(xì)胞紊亂存在直接或間接的聯(lián)系，如其細(xì)胞異常大量增殖，會(huì)導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致白介素相關(guān)因子(IL-1、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎細(xì)胞因子分泌增多而呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及骨破壞，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、畸形或殘疾等癥狀；而巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致患者血清巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)水平上升，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)M-CSF水平上升會(huì)對(duì)患者心功能造成一定的影響，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響[2-3]。艾拉莫德作為治療RA的一種新藥，其具備緩解RA癥狀、促進(jìn)關(guān)節(jié)損傷恢復(fù)、糾正免疫功能異常的作用。本研究通過(guò)分析艾拉莫德對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清M-CSF、IL-6、IL-8及骨代謝的影響，進(jìn)而觀察其臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院風(fēng)濕免疫科2013年6月至2015年6月收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的116例RA患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各58例，觀察組患者中男性25例，女性33例；平均年齡(52.6±7.6)歲，平均病程(9.4±2.3)年。對(duì)照組患者中男性28例，女性30例，平均年齡(49.7±8.4)歲，平均病程(8.7±2.1)年。兩組患者的性別及年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者臨床診斷均符合2010年歐洲和美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)及機(jī)構(gòu)共同制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者至少伴有5個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)觸痛及腫脹癥狀；入院檢查前未服用過(guò)治療RA藥物及其他抗炎藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲減或甲亢及相關(guān)惡性腫瘤患者；心、肝、腎等主要臟器疾病患者；高血壓、高血脂、糖尿病等心腦血管疾病患者；長(zhǎng)期服用抗凝藥物、性激素相關(guān)藥物及影響骨代謝藥物患者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予雙氯芬鈉止痛、鮭魚降鈣素補(bǔ)鈣、非普拉宗胃黏膜保護(hù)等常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上口服甲氨蝶呤片(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格2.5 mg×100片)，10 mg/次，1～2次/周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用艾拉莫德(艾得辛，先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格25 mg×14片)，1片/次，2次/d，口服。每12周為一個(gè)療程，持續(xù)治療兩個(gè)療程以上。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 抽取患者清晨空腹靜脈血4 mL，加入抗凝劑，4℃低速離心待用。

1.4.1 血清相關(guān)因子檢測(cè) 通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附的檢測(cè)方法檢測(cè)患者治療前后血清中炎癥因子環(huán)氧合酶(COX-2)、TNF-α、M-CSF、IL-6和IL-8因子的變化水平。

1.4.2 骨代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 骨鈣素N端中分子(N-MID)、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPINP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)及25羥維生素D[25(OH)D]，其中N-MID、T-PINP和β-CTX利用電子發(fā)光免疫法檢測(cè)，25(OH)D指標(biāo)與治療后C反應(yīng)蛋白(CRP)和血沉(ESR)指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)(ELISA)。所用檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為美國(guó)Multiskan FC酶標(biāo)儀。

1.4.3 DAS28評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用DAS28評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)RA患者活動(dòng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括ESR、CRP、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)及腫脹數(shù)(以28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì))。DAS28=[0.56×觸痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7×LN(ESR)]×1.08+ 0.16。DAS28評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：DAS28評(píng)分大于5.1為疾病活動(dòng)高，DAS28評(píng)分小于3.2為疾病活動(dòng)低，DAS28評(píng)分小于2.6為疾病緩解。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎癥因子比較 治療前兩組患者的血清相關(guān)炎癥因子比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者血清中COX-2、TNF-α、M-CSF、IL-6和IL-8下降均明顯低于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后的骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組患者的骨代謝指標(biāo)較治療前均有明顯改變，且治療后觀察組患者的骨代謝指標(biāo)N-MID、T-P1NP和25(OH)D水平均明顯高于對(duì)照組，骨代謝指標(biāo)β-CTX水平明顯低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療24周后ESR、CRP、觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和DAS28評(píng)分比較 兩組患者治療24周后ESR、CRP、觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組DAS28評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎癥因子比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎癥因子比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)觀察組對(duì)照組t值P值58 58 COX-2(pg/mL) TNF-α(pg/mL) M-CSF(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-8(ng/L)治療前22.64±4.56 23.58.±4.78 -1.084＞0.05治療后12.61±2.49a16.88±3.94a-6.977＜0.05治療前9.21±1.84 9.24±1.91 -0.086＞0.05治療后5.48±1.36a7.46±1.46a-7.557＜0.05治療前1894±427 1899±435 -0.063＞0.05治療后894±156a1249±246a-9.281＜0.05治療前6.87±1.53 7.32±1.65 -1.523＞0.05治療后2.49±0.46a4.76±1.21a-13.35＜0.05治療前150.41±32.45 153.82±36.49 -0.532＞0.05治療后82.47±16.26a112.36±24.67a-7.704＜0.05

表2 兩組患者治療前后的骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)N-MID(ng/mL) T-P1NP(ng/mL) β-CTX(pg/mL) 25(OH)D(ng/mL)觀察組對(duì)照組t值P值治療后18.72±3.86a15.01±2.19a6.366＜0.05 58 58治療前12.25±2.48 11.87±3.15 0.722＞0.05治療后19.34±3.98a14.16±3.04a7.914＜0.05治療前29.31±5.36 30.07±5.41 -0.761＞0.05治療后44.25±8.54a32.47±7.42a7.930＜0.05治療前0.85±0.14 0.94±0.33 -1.913＞0.05治療后0.47±0.11a0.76±0.18a-10.469＜0.05治療前13.14±3.19 12.27±3.54 1.391＞0.05

表3 兩組患者治療24周后ESR、CRP、觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和DAS28評(píng)分比較(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)58 58 ESR(mm/h) 21.45±6.14 36.42±9.17 -10.331＜0.05 CRP(mg/L) 12.69±4.18 19.38±5.12 -7.708＜0.05觸痛關(guān)節(jié)數(shù)(個(gè)) 2.48±0.36 3.89±0.76 -12.769＜0.05腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(個(gè)) 1.24±0.26 2.06±0.66 -8.804＜0.05 DAS28(分) 3.45±0.86 5.85±1.69 -9.639＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 所有患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.89%，其中嘔吐、惡心2例，食欲減退1例，腹瀉1例。對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.62%，其中頭暈1例，嘔吐惡心1例，皮疹2例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

RA作為一種系統(tǒng)性免疫疾病，引起人體血管和滑膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，多數(shù)以慢性及對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主，其中慢性滑膜炎會(huì)引起血管增生形成血管翳，從而引起關(guān)節(jié)軟骨的破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、畸形甚至喪失活動(dòng)功能[4-5]。RA的發(fā)生過(guò)程還與滑膜血管中多種免疫細(xì)胞免疫失調(diào)有密切聯(lián)系，伴隨血管中T、B淋巴細(xì)胞大量增殖并浸潤(rùn)滑膜，引起滑膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步刺激T、B淋巴細(xì)胞的增生和細(xì)胞炎癥因子的分泌，如白介素相關(guān)因子(IL-1、IL-6、IL-8等)、TNF-α及M-CSF等相關(guān)因子[6]。而炎癥因子可以促進(jìn)滑膜組織的纖維樣細(xì)胞及破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)機(jī)體骨吸收從而引起局部骨破壞及骨質(zhì)疏松等癥狀[7-10]。RA患者肢體功能喪失與體內(nèi)骨代謝異常有密切關(guān)系。王文嬌等[11]研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松與RA患者體內(nèi)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的變化有直接聯(lián)系。

甲氨蝶呤(MTX)作為治療RA的首選藥物，其主要作用機(jī)制是：通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸活化，導(dǎo)致細(xì)胞DNA合成受到抑制，影響細(xì)胞增殖活動(dòng)。在RA治療中MTX通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和DNA復(fù)制，阻礙T細(xì)胞增生并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到減少細(xì)胞炎癥因子的作用。而減少免疫細(xì)胞分泌的炎癥因子IL-1、IL-6及TNF-α能降低破骨細(xì)胞和纖維樣細(xì)胞的活性，阻礙機(jī)體骨吸收，對(duì)緩解RA癥狀有重要作用[12-13]。有研究報(bào)道，使用MTX治療RA患者還可以通過(guò)減少IL-1的表達(dá)來(lái)降低COX-2的活性，來(lái)緩解RA患者的炎癥反應(yīng)，達(dá)到減輕關(guān)節(jié)疼痛的目的[14]。艾拉莫德作為新型的抗風(fēng)濕藥物，其生理作用主要有；通過(guò)特異性抑制COX-2發(fā)揮抗炎作用；抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子及免疫球蛋白的合成；阻礙T淋巴細(xì)胞增殖；拮抗骨吸收并促進(jìn)骨形成的作用。有研究報(bào)道，在使用艾拉莫德處理RA患者的滑膜細(xì)胞后，能顯著降低IL-6、IL-8及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的生成[14-15]。而M-CSF能刺激單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)IL-6、IL-8及TNF-α的生成，引起機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)。

本研究通過(guò)使用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤能夠降低血清中的細(xì)胞炎癥因子COX-2、M-CSF、IL-6、IL-8及TNF-α的含量，緩解RA患者關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨形成和拮抗骨吸收，從而減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛及腫脹等癥狀。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中N-MID、T-P1NP和25(OH)D指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而N-MID、T-P1NP和25(OH)D作為骨形成的標(biāo)志物，提示使用艾拉莫德具有促進(jìn)RA患者關(guān)節(jié)部位骨形成的作用。而治療后觀察組中β-CTX指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而β-CTX是T-P1NP的降解產(chǎn)物作為骨吸收或轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，提示使用艾拉莫德具有拮抗RA患者骨破壞的作用。同時(shí)在治療后，觀察組患者ESR、CRP、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和DAS28評(píng)分均比對(duì)照組患者明顯降低，說(shuō)明患者炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)癥狀均得到明顯改善。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效顯著，兩者能協(xié)同抵抗RA引起的炎癥反應(yīng)，同時(shí)艾拉莫德能夠很好發(fā)揮骨形成作用和拮抗骨吸收作用，極大改善患者關(guān)節(jié)疼痛及臨床癥狀，值得臨床推廣使用。

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Effects of iguratimod combined with methotrexate on serum M-CSF,IL-6,IL-8 and bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis.

TIAN Jun-wei1,TAO Peng-fei2.Department of Rheumatic Immunology1, Department of Clinical Laboratory2,the Central Hospital of Xinyang City,Xinyang 464000,Henan,CHINA

ObjectiveTo observe the effects of iguratimod combined with methotrexate on serum macrophage colony stimulating factor(M-CSF),interleukin-6(IL-6),Interleukin-8(IL-8)and bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis(RA).MethodsA total of 116 RA patients in our hospital from June 2013 to June 2015 were divided into the observation group and the control group according to random number table method,with 58 patients in each group.The control group was given methotrexate tablets,and the observation group received iguratimod treatment on the basis of the control group,continuously for 24 weeks.Changes of M-CSF,IL-6 and IL-8 levels in serum and related indexes of bone metabolism of two groups before and after treatment were compared.ResultsCyclooxygenase-2(COX-2),tumor necrosis factor-α(TNF-α),M-CSF,IL-6 and IL-8 levels in serum in the observation group after treatment were(12.61±2.49)pg/mL,(5.48±1.36)pg/mL,(894±156)pg/mL,(2.49±0.46)pg/mL,(82.47±16.26)ng/mL respectively,which were significantly lower than those in the control group of(16.88±3.94)pg/mL,(7.46±1.46)pg/mL, (1249±246)pg/mL,(4.76±1.21)pg/mL,(112.36±24.67)ng/mL,P＜0.05.N-MID,total procollagen type 1 amino-terminal propeptide(T-P1NP)and 25(OH)D content in the observation group after the treatment were(19.34±3.98)ng/mL,(44.25± 8.54)ng/mL,(18.72±3.86)ng/mL respectively,which were significantly higher than those in the control group of(14.16± 3.04)ng/mL,(32.47±7.42)ng/mL,(15.01±2.19)ng/mL,P＜0.05.β-CTX,erythrocyte sedimentation rate,C-reactive protein,tender joint number,swollen joint number and ADS28 scores were significantly lower than those in the control group, (0.47±0.11)pg/mL,(21.45±6.14)mm/h,(12.69±4.18)mg/L,(2.48±0.36),(1.24±0.26),(3.45±0.86)vs(0.76±0.18)pg/mL, (36.42±9.17)mm/h,(19.38±5.12)mg/L,(3.89±0.76),(2.06±0.66),(5.85±1.69),P＜0.05.ConclusionEffect of iguratimod combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis patients is significant.It can relieve joint pain and clinical symptoms,improve bone metabolism of patients,and is worthy of clinical use.

Iguratimod;Methotrexate;Rheumatoid arthritis;Inflammatory factor;Bone metabolism

R593.22

A

1003—6350（2017）03—0391—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.015

2016-08-10)

田軍偉。E-mail：hntianjw@163.com