程曉靜　張葵　符向輝

[摘要] 干燥綜合征（SS）是一種累及唾液腺、淚腺等外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病，好發(fā)于中年女性，其炎性反應(yīng)常表現(xiàn)為受損腺體周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，除口干、眼干外，臨床還表現(xiàn)為其他外分泌腺體及腺體外器官受累的多器官損害癥狀。目前SS的發(fā)病機(jī)制并不清楚。B細(xì)胞高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要的特點(diǎn)，在患者及動(dòng)物模型中B細(xì)胞高反應(yīng)性及升高的B細(xì)胞刺激因子（BAFF）水平可以由某些免疫細(xì)胞中BAFF/BAFF受體（BAFF-R）的表達(dá)變化引起。此外，BAFF的過(guò)表達(dá)促使B細(xì)胞增殖是SS相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖的額外風(fēng)險(xiǎn)因素，因此掌握BAFF/BAFF-R在SS發(fā)病機(jī)制方面的作用，能促進(jìn)新的治療策略的產(chǎn)生。

[關(guān)鍵詞] 干燥綜合征；B細(xì)胞刺激因子；B細(xì)胞刺激因子受體；貝利單抗

[中圖分類號(hào)] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（c）-0047-05

[Abstract] Sjgren syndrome （SS） is a chronic inflammatory autoimmune disease involving exocrine glands such as salivary glands and lacrimal glands. SS predominantly affects mid-aged females. Patients with SS have abnormal immune response with T and B cells activation and subsequent lymphocytic infiltration in target tissues leading to dry eye and dry mouth. Multiple organs may be affected， causing a broad spectrum of extraglandular manifestations. The pathogenesis of SS is unkown. While B cell hyperactivity is a dominant feature of SS patients. The B cell hyperactivity and elevated levels of B-cell activating factor （BAFF） may be induced by the abnormal expression of BAFF/BAFF receptors （BAFF-R） in certain immune cells in the SS patients and in animal models. The overproduction of serum BAFF， which is a known antiapoptotic cytokine driving B-cell autoreactive clonal expansion， may be an additional risk factor for SS-related lymphoproliferation. Therefore， understanding the role of BAFF/BAFF-R in the pathogenesis of SS may contribute to the generation of new therapeutic strategies.

[Key words] Sjgren syndrome； B-cell activating factor； B-cell activating factor receptors； Belimumab

干燥綜合征（sjgren syndrome，SS）是一種慢性器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率為0.1%～0.4%，男女比例為9∶1，通常在40～50歲發(fā)病[1]，主要引起唾液腺和淚腺組織中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)[2]，臨床表現(xiàn)主要為眼干、口干等。SS可以分為兩類：原發(fā)性SS（primary SS，pSS）和繼發(fā)性SS（secondary SS，sSS），其中pSS不伴其他結(jié)締組織病，sSS伴有其他結(jié)締組織病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等。SS患者常有唾液腺和淚腺組織中腺管周圍及血管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且B細(xì)胞高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為高丙種球蛋白血癥、多種自身抗體的產(chǎn)生及冷球蛋白血癥等[1]。

研究表明B細(xì)胞刺激因子（B cell activating factor，BAFF）在B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟和動(dòng)態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用[3]。在SS、RA、SLE等自身免疫病患者血清中BAFF的濃度明顯增加[4]，且唾液腺組織中上皮細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等均可以表達(dá)BAFF，因此研究BAFF/BAFF受體（BAFF receptors，BAFF-R）在SS發(fā)病機(jī)制中的作用，以及進(jìn)一步探索新型治療方案以控制SS中BAFF的表達(dá)水平非常重要?；谝陨夏康?，本文就SS與BAFF/BAFF-R的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 BAFF/BAFF-R的結(jié)構(gòu)

BAFF是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）亞家族的成員，它可以促進(jìn)B細(xì)胞的生存和成熟，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的發(fā)生，包括跨膜蛋白（mBAFF）和可溶性蛋白（sBAFF）兩種形式。mBAFF屬于Ⅱ型跨膜蛋白，可以經(jīng)蛋白酶水解從細(xì)胞膜上釋放成為sBAFF[5-6]。BAFF可以由很多細(xì)胞產(chǎn)生，包括抗原呈遞細(xì)胞（B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及活化的T淋巴細(xì)胞等[5]。

BAFF結(jié)合于3種受體，包括BAFF-R、跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子和B細(xì)胞成熟抗原[5，7]。BAFF-R在B細(xì)胞（除漿細(xì)胞）及記憶T細(xì)胞中表達(dá)，在激活狀態(tài)下可以特異性地與BAFF結(jié)合[5]。BAFF與BAFF-R的結(jié)合分為膜結(jié)合形式和可溶性結(jié)合形式，從而以不同形式激活細(xì)胞。B細(xì)胞膜上mBAFF也可以通過(guò)T細(xì)胞表面的BAFF-R刺激T細(xì)胞，證明mBAFF在細(xì)胞與細(xì)胞間有重要作用[6]。另外，sBAFF與BAFF-R結(jié)合可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，同時(shí)抑制與巨噬細(xì)胞吞噬作用和細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用等相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞骨架的運(yùn)動(dòng)[8]。

2 BAFF/BAFF-R的功能

在細(xì)胞生物學(xué)方面，BAFF可誘導(dǎo)改變多種細(xì)胞的生物學(xué)功能。BAFF與B細(xì)胞膜上BAFF-R結(jié)合可促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的生存和增殖，有研究表明BAFF可以通過(guò)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-related kinases 1/2，Erk1/2）來(lái)調(diào)節(jié)多種Bcl-2家族成員的表達(dá)，且BAFF還可以通過(guò)抑制蛋白磷酸酶2A激活Erk1/2通路促進(jìn)B細(xì)胞的生存和增殖[9]。在B細(xì)胞中BAFF-R與B細(xì)胞受體的相關(guān)信號(hào)通路有密切聯(lián)系，并且這兩種信號(hào)均參與外周血中B細(xì)胞的存活和分化、生發(fā)中心的形成、血漿細(xì)胞的存活和IgG、IgE的轉(zhuǎn)化等過(guò)程，并起關(guān)鍵作用[10-11]。然而只有少量特定形式的BAFF是上皮細(xì)胞存活所必需的，有研究表明自分泌的BAFF通過(guò)與BAFF-R結(jié)合參與上皮細(xì)胞的凋亡與存活過(guò)程，阻斷其BAFF-R以促進(jìn)體外上皮細(xì)胞凋亡[12]。

BAFF與BAFF-R結(jié)合后激活核因子κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）信號(hào)通路，且胞內(nèi)TNF受體結(jié)合因子3與BAFF-R結(jié)合可以逆轉(zhuǎn)其對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制作用，并且釋放NF-κB誘導(dǎo)激酶，其中磷酸化的NF-κB抑制子激酶1可以間接激活NF-κB[5]，另外，有研究發(fā)現(xiàn)SS患者BAFF-R His159Tyr變異的發(fā)生率較正常人顯著增高，且該變異體也可介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的激活，使NF-κB暴露核定位位點(diǎn)而誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而誘發(fā)SS[13]。

3 BAFF在SS動(dòng)物模型中的作用

目前尚無(wú)模型能夠充分表現(xiàn)SS患者的疾病特征，但通過(guò)BAFF轉(zhuǎn)基因和敲除小鼠模型在SS發(fā)病機(jī)制中B細(xì)胞作用的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠模型的主要特點(diǎn)是唾液腺中B細(xì)胞的增生和浸潤(rùn)，且其血清中IgG及抗核抗體表達(dá)水平增高[14]。有研究發(fā)現(xiàn)缺乏淋巴毒素β/δ的BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠脾組織的病理也發(fā)生改變，其主要表現(xiàn)為邊緣區(qū)B細(xì)胞減少、周圍淋巴結(jié)增大、以及缺乏T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)等[15]。缺乏TNF的BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠中過(guò)渡區(qū)Ⅱ型B細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞顯著增加，T細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答增強(qiáng)，且B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率也升高[16]。有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB激活劑1（NF-κB activator 1，ACT1）可以降低自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活率，敲除ACT1后可引起B(yǎng)細(xì)胞過(guò)度活化，且缺乏ACT1的BALB/C小鼠可以逐漸發(fā)展成SLE和SS樣系統(tǒng)性自身免疫病，然而通過(guò)CD40介導(dǎo)的T細(xì)胞依賴性反應(yīng)可以調(diào)控抗SSA和抗SSB抗體的產(chǎn)生[17]。有研究表明在NOD小鼠中封閉BAFF-R可顯著減輕唾液腺炎癥并降低其抗核抗體滴度[18]。同時(shí)，在小鼠模型上分析各種治療方式的療效，發(fā)現(xiàn)給予貝利單抗（belimumab）49天后開始利妥昔單抗（rituximab）療程（375 mg/m2，四周1次），可以明顯改善SS相關(guān)的B細(xì)胞增殖[19]。

然而，這些模型缺乏SS的一些特異性臨床特征，如女性性別優(yōu)勢(shì)、一些自身抗體的產(chǎn)生、唾液腺中T細(xì)胞的浸潤(rùn)及除唾液腺以外其他器官B淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)等[20]，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①BAFF小鼠模型唾液腺中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要是邊緣區(qū)B細(xì)胞，T細(xì)胞的數(shù)量極少[21]；②在小鼠模型中的SS樣的臨床表現(xiàn)僅在全身高反應(yīng)性和淋巴器官中B細(xì)胞大量增多的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，而SS患者血清中雖然記憶B細(xì)胞減少但是B細(xì)胞的數(shù)量正常[22]；③BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠的SS樣病理變化是T細(xì)胞依賴性的[23]，并依賴于邊緣區(qū)B細(xì)胞的活化[24]。因此，由于這些原因，目前還不清楚這些機(jī)制是否與更復(fù)雜的T細(xì)胞依賴性自身免疫性反應(yīng)（例如SS）相關(guān)，這就要求進(jìn)一步探討B(tài)AFF在SS患者中的作用。

4 BAFF在SS中的作用

BAFF由干擾素（interferons，IFN）誘導(dǎo)表達(dá)[2]，可影響SS動(dòng)物模型和患者疾病的發(fā)生發(fā)展。眾所周知，BAFF是外周血中B細(xì)胞存活的關(guān)鍵[25]，在SS的次級(jí)和三級(jí)淋巴器官生發(fā)中心中BAFF的表達(dá)也顯著升高，另外在病毒感染或I型IFN的刺激的情況下，唾液腺上皮細(xì)胞分泌大量BAFF，從而進(jìn)一步激活B細(xì)胞[1]。SS唾液腺細(xì)胞中BAFF的高表達(dá)也有助于減少B細(xì)胞凋亡，但是隨后導(dǎo)致的B細(xì)胞過(guò)度活化增加了非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1，26]。干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor-4，IRF-4）和IRF-8可通過(guò)調(diào)節(jié)BAFF的表達(dá)，控制自身反應(yīng)性B細(xì)胞及自身抗體的產(chǎn)生，從而緩解SS癥狀[27]。且除嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和IFN-γ外，BAFF是能夠最精確判斷患者有無(wú)生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的生物標(biāo)志物[18]，Li等[28]人觀察到IFN-α處理過(guò)的SS患者唾液腺上皮細(xì)胞中BAFF的表達(dá)增加。有研究發(fā)現(xiàn)SS患者血清、唾液腺組織和唾液中BAFF表達(dá)水平均升高[29-30]，且腺體生發(fā)中心中BAFF的水平與球蛋白血癥、抗SSA/SSB自身抗體滴度相關(guān)[31]。另外，BAFF也與單核細(xì)胞活化有相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)從SS患者的外周血中分離出的單核細(xì)胞也可以產(chǎn)生大量的BAFF[32]和白介素6（interleukin-6，IL-6），同時(shí)BAFF-R和調(diào)節(jié)IL-6表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平也顯著增高[33]。

在SS中，B細(xì)胞可能以自分泌方式分泌BAFF，通過(guò)結(jié)合BAFF-R激活B細(xì)胞，引發(fā)B細(xì)胞分泌自身抗體；也可能以旁分泌方式，刺激腺體組織中其它免疫細(xì)胞分泌BAFF。Nezos等[34]認(rèn)為研究SS患者外周血和腺組織的不同變異體BAFF（ΔBAFF）的表達(dá)有助于確定其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，其中ΔBAFF的產(chǎn)生可能由于細(xì)胞特異性所致，BAFF/ΔBAFF的比率也在SS發(fā)病機(jī)制中起重要作用，另有研究表明ΔBAFF可以抑制BAFF的分泌和活性，進(jìn)一步抑制SS淋巴浸潤(rùn)并改善唾液流率[35]。

一項(xiàng)利妥昔單抗治療SS的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療SS效果并不顯著，且血清中BAFF的水平反而升高[36]，因此，在臨床應(yīng)用中貝利單抗的應(yīng)用尤為重要。最近一項(xiàng)關(guān)于貝利單抗的開放性二期臨床試驗(yàn)表明：貝利單抗可以減輕患者干燥和腮腺腫大癥狀，并抑制患者B細(xì)胞的激活[37]，顯著降低患者疾病活動(dòng)度評(píng)分[38-39]，但是對(duì)于患者唾液腺和淚液的分泌功能的改善無(wú)效；除了對(duì)臨床癥狀的有效性，貝利單抗還可以減少B細(xì)胞各種亞型的水平，規(guī)范記憶B細(xì)胞BAFF-R的表達(dá)，且治療24周后，BAFF和BAFF-R的表達(dá)基本恢復(fù)到正常水平，更重要的是，貝利單抗治療后，患者血清中免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗核抗體的表達(dá)減少，補(bǔ)體C4的表達(dá)升高，并且可以維持到整個(gè)療程結(jié)束[40]。另外Raphaèle等[41]研究者通過(guò)檢測(cè)貝利單抗治療后患者的血清和唇腺活檢，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)NK細(xì)胞的增多加強(qiáng)了患者對(duì)貝利單抗的有效應(yīng)答。

5 小結(jié)

SS是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，然而B細(xì)胞的高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要特點(diǎn)。BAFF特異性地與其受體結(jié)合，對(duì)B細(xì)胞的存活、增殖、發(fā)育和分化起著關(guān)鍵作用，且BAFF的異常表達(dá)與SS患者血清中自身抗體的產(chǎn)生呈正相關(guān)關(guān)系，可見(jiàn)，對(duì)BAFF及其受體BAFF-R的進(jìn)行深入研究，有助于闡明SS的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，并進(jìn)一步為SS的治療提供新思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Voulgarelis M，Tzioufas AG. Pathogenetic mechanisms in the initiation and perpetuation of Sjogren's syndrome [J]. Nat Rev Rheumatol，2010，6（9）：529-537.

[2] Nocturne G，Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren's syndrome [J]. Nat Rev Rheumatol，2013，9（9）：544-556.

[3] Fu L，Linlee YC，Pham LV，et al. BAFF-R promotes cell proliferation and survival through interaction with IKK beta and NF-kappaB/c-Rel in the nucleus of normal and neoplastic B-lymphoid cells [J]. Blood，2009，113（19）：4627-4636.

[4] Morais SA，Vilasboas A，Isenberg DA. B-cell survival factors in autoimmune rheumatic disorders [J]. Ther Adv Musculoskelet Dis，2015，7（4）：122-151.

[5] Mackay F，Schneider P. Cracking the BAFF code [J]. Nat Rev Immunol，2009，9（7）：491-502.

[6] Manetta J，Bina H，Ryan P，et al. Generation and characterization of tabalumab，a human monoclonal antibody that neutralizes both soluble and membrane-bound B-cell activating factor [J]. J Inflamm Res，2014，7（1）：121-131.

[7] Vincent FB，Damien SE，F(xiàn)iggett WA，et al. The BAFF/APRIL system：emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity [J]. Cytokine Growth Factor Rev，2013，24（3）：203-215.

[8] Jeon ST，Kim WJ，Lee SM，et al. Reverse signaling through BAFF differentially regulates the expression of inflammatory mediators and cytoskeletal movements in THP-1 cells [J]. Immunol Cell Biol，2010，88（2）：148-156.

[9] Liang D，Zeng Q，Xu Z，et al. BAFF activates Erk1/2 promoting cell proliferation and survival by Ca2+-CaMKII-dependent inhibition of PP2A in normal and neoplastic B-lymphoid cells [J]. Biochem Pharmacol，2014，87（2）：332-343.

[10] Schneider P. The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation [J]. Curr Opin Immunol，2005，17（3）：282-289.

[11] Bossen C，Schneider P. BAFF，APRIL and their receptors：structure，function and signaling [J]. Semin Immunol，2006，18（5）：263-275.

[12] Lahiri A，Varin MM，Le Pottier L，et al. Specific forms of BAFF favor BAFF receptor-mediated epithelial cell survival [J]. J Autoimmun，2014（51）：30-37.

[13] Papageorgiou A，Mavragani CP，Nezos A，et al. A BAFF receptor His159Tyr mutation in Sjogren's syndrome-related lymphoproliferation [J]. Arthritis Rheumatol，2015，67（10）：2732-2741.

[14] Ding J，Zhang W，Haskett S，et al. BAFF overexpression increases lymphocytic infiltration in Sjogren's target tissue，but only inefficiently promotes ectopic B-cell differentiation [J]. Clin Immunol，2016（169）：69-79.

[15] Fletcher CA，Sutherland AP，Groom JR，et al. Development of nephritis but not sialadenitis in autoimmune-prone BAFF transgenic mice lacking marginal zone B cells [J]. Eur J Immunol，2006，36（9）：2504-2514.

[16] Batten M，F(xiàn)letcher C，Ng LG，et al. TNF deficiency fails to protect BAFF transgenic mice against autoimmunity and reveals a predisposition to B cell lymphoma [J]. J Immunol，2004，172（2）：812-822.

[17] Qian Y，Giltiay N，Xiao J，et al. Deficiency of Act1，a critical modulator of B cell function，leads to development of Sjogren's syndrome [J]. Eur J Immunol，2008，38（8）：2219-2228.

[18] Sharma A，Kiripolsky J，Klimatcheva E，et al. Early BAFF receptor blockade mitigates murine Sj■gren's syndrome：Concomitant targeting of CXCL13 and the BAFF receptor prevents salivary hypofunction [J]. Clinical Immunology，2016（164）：85-94.

[19] De Vita S，Quartuccio L，Salvin S，et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjogren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF：evidence for long-term efficacy [J]. Clin Exp Rheumatol，2014，32（4）：490-494.

[20] Crupi R，Cambiaghi M，Deckelbaum R，et al. n-3 fatty acids prevent impairment of neurogenesis and synaptic plasticity in B-cell activating factor（BAFF）transgenic mice [J]. Prev Med，2012，54 Suppl（5）：103-108.

[21] Groom J，Kalled S L，Cutler A H，et al. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogren's syndrome [J]. J Clin Invest，2002，109（1）：59-68.

[22] Mingueneau M，Boudaoud S，Haskett S，et al. Cytometry by time-of-flight immunophenotyping identifies a blood Sjogren's signature correlating with disease activity and glandular inflammation [J]. J Allergy Clin Immunol，2016，137（6）：1809-1821.

[23] Groom JR，F(xiàn)letcher CA，Walters SN，et al. BAFF and MyD88 signals promote a lupuslike disease independent of T cells [J]. J Exp Med，2007，204（8）：1959-1971.

[24] Fletcher CA，Sutherland AP，Groom JR，et al. Development of nephritis but not sialadenitis in autoimmune-prone BAFF transgenic mice lacking marginal zone B cells [J]. Eur J Immunol，2006，36（9）：2504-2514.

[25] Huang YF，Cheng Q，Jiang CM，et al. The immune factors involved in the pathogenesis，diagnosis，and treatment of Sjogren's syndrome [J]. Clin Dev Immunol，2013，2013（3）：160491.

[26] Nocturne G，Seror R，F(xiàn)ogel O，et al. CXCL13 and CCL11 serum levels and lymphoma and disease activity in primary Sjogren's Syndrome [J]. Arthritis Rheumatol，2015，67（12）：3226-3233.

[27] Sjostrand M，Johansson A，Aqrawi L，et al. The expression of BAFF is controlled by IRF transcription factors [J]. J Immunol，2016，196（1）：91-96.

[28] Li H，Ice J A，Lessard C J，et al. Interferons in Sjogren's syndrome：genes，mechanisms，and effects [J]. Front Immunol，2013（4）：290.

[29] Daridon C，Devauchelle V，Hutin P，et al. Aberrant expression of BAFF by B lymphocytes infiltrating the salivary glands of patients with primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Rheum，2007，56（4）：1134-1144.

[30] Mumcu G，Bicakcigil M，Yilmaz N，et al. Salivary and serum B-cell activating factor（BAFF）levels after hydroxychloroquine treatment in primary Sjogren's syndrome [J]. Oral Health Prev Dent，2013，11（3）：229-234.

[31] Carubbi F，Alunno A，Cipriani P，et al. Is minor salivary gland biopsy more than a diagnostic tool in primary sjogrens syndrome？Association between clinical，histopathological，and molecular features：a retrospective study [J]. Semin Arthritis Rheum，2014，44（3）：314-324.

[32] Krejsek J，Kolackova M，Lindrova I，et al. Increase of intracellular BAFF in B cells of Sjogren's patients is not affected by decrease of BAFFR [J]. Acta Medica：Hradec Kralove，2015，58（1）：25-31.

[33] Yoshimoto K，Tanaka M，Kojima M，et al. Regulatory mechanisms for the production of BAFF and IL-6 are impaired in monocytes of patients of primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Res Ther，2011，13（5）：170.

[34] Nezos A，Papageorgiou A，F(xiàn)ragoulis G，et al. B-cell activating factor genetic variants in lymphomagenesis associated with primary Sjogren's syndrome [J]. J Autoimmun，2014，51：89-98.

[35] Roescher N，Vosters J L，Alsaleh G，et al. Targeting the splicing of mRNA in autoimmune diseases：BAFF inhibition in Sjogren's syndrome as a proof of concept [J]. Mol Ther，2014，22（4）：821-827.

[36] Pollard R P，Abdulahad W H，Vissink A，et al. Serum levels of BAFF，but not APRIL，are increased after rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome：data from a placebo-controlled clinical trial [J]. Ann Rheum Dis，2013，72（1）：146-148.

[37] Mariette X，Seror R，Quartuccio L，et al. Efficacy and safety of belimumab in primary Sjogren's syndrome：results of the BELISS open-label phase II study [J]. Ann Rheum Dis，2015，74（3）：526-531.

[38] Quartuccio L，Salvin S，F(xiàn)abris M，et al. BLyS upregulation in Sjogren's syndrome associated with lymphoproliferative disorders，higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands [J]. Rheumatology：Oxford，2013，52（2）：276-281.

[39] Nishikawa A，Suzuki K，Kassai Y，et al. Identification of definitive serum biomarkers associated with disease activity in primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Res Ther，2016，18（1）：106.

[40] Pontarini E，F(xiàn)abris M，Quartuccio L，et al. Treatment with belimumab restores B cell subsets and their expression of B cell activating factor receptor in patients with primary Sjogren's syndrome[J]. Rheumatology：Oxford，2015，54（8）：1429-1434.

[41] Seror R，Nocturne G，Lazure T，et al. Low numbers of blood and salivary natural killer cells are associated with a better response to belimumab in primary Sjogren's syndrome：results of the BELISS study [J]. Arthritis Res Ther，2015，74（1）：339-340.

（收稿日期：2016-10-19 本文編輯：李岳澤）