許婷婷，李 楠，謝峰梅，宋雪雪，楊茹雪，馮振中

甲狀腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)是指臨床病理學(xué)特征介于甲狀腺高分化癌(well differentiated thyroid carcinomas, WDTC)與甲狀腺未分化癌(undifferentiated thyroid carcinomas, UTC)之間的濾泡源性的惡性腫瘤。1983年Sakamoto等[1]將有實(shí)性、梁狀及硬化性結(jié)構(gòu)的甲狀腺癌命名為低分化甲狀腺癌，隨后Carcangiu等[2]根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)方式首次提出島狀癌(insular carcinoma)。WHO(2004)甲狀腺腫瘤組織學(xué)分類中正式把含有實(shí)性、島狀及梁狀成分的癌稱為低分化癌并單獨(dú)分類，2006年《都靈提議》中的描述則更為嚴(yán)謹(jǐn)[3]。WHO(2017))甲狀腺腫瘤新分類對(duì)PDTC重新詮釋并采用都靈提議。本文現(xiàn)報(bào)道3例PDTC，探討其臨床病理學(xué)特征，旨在提高對(duì)這一亞型的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2013～2015年蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科存檔的甲狀腺手術(shù)切除標(biāo)本6 245例，其中良性腫瘤1 407例(22.53%)，惡性腫瘤1 329例(21.28%)。在1 329例惡性腫瘤中1 231例為甲狀腺濾泡來(lái)源的惡性腫瘤，經(jīng)病理科兩位高級(jí)職稱專家對(duì)其重新審定，確定其中3例為PDTC。本組PDTC中女性1例，男性2例；年齡61～62歲，中位年齡61歲。3例均表現(xiàn)為頸部甲狀腺腫塊并在近期逐漸增大(表1)。影像學(xué)資料及輔助檢查：例1頸部MRI示頸部右側(cè)占位，性質(zhì)待定；例2細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)檢查提示轉(zhuǎn)移癌(傾向低分化癌)。例3未行輔助檢查。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，取材，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化染色采用EnVision法。所用單克隆抗體包括thyroglobulin(TGB04+TGB05)、TTF-1(SPT24)、p53(DO-7)、Ki-67(MIB-1)、CK(AE1/AE3)、vimentin(V9)、Syn(SP11)、CgA(SP12)、Calcitonin(SP17)等，一抗及EnVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1眼觀例1、2為灰紅色甲狀腺組織，大小分別為4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm、9.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，切面均見(jiàn)灰紅色結(jié)節(jié)1個(gè)，長(zhǎng)徑分別為8.0 cm、2.0 cm；其中1例局部伴壞死，壞死灶長(zhǎng)徑3.5 cm。例3甲狀腺組織切面見(jiàn)灰紅色結(jié)節(jié)1個(gè)，長(zhǎng)徑0.6 cm。

2.2鏡檢腫瘤呈梁狀、實(shí)性或島狀生長(zhǎng)，三種形態(tài)結(jié)構(gòu)混合存在。1例主要以纖維組織分隔包繞呈島狀排列，散在分布小濾泡結(jié)構(gòu)(圖1)，淋巴管和血管侵犯易見(jiàn)。其瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，核質(zhì)比高，核圓形或卵圓形，核濃染，核仁不明顯，核分裂象易查見(jiàn)(圖2)。1例主要呈小梁狀生長(zhǎng)方式，瘤細(xì)胞伸長(zhǎng)呈束狀或條索狀(圖3)。1例主要呈實(shí)性巢片狀生長(zhǎng)，其瘤組織呈片狀，伴數(shù)量不等的纖維性間質(zhì)(圖4)。1例可見(jiàn)灶性并存的甲狀腺乳頭狀癌成分(圖5)，乳頭狀癌成分<5%。3例核分裂象均≥3/10 HPF。2例見(jiàn)腫瘤性壞死(圖6)。

2.3免疫表型例1：TTF-1、Tg、CD56、CK均陽(yáng)性；例2：TTF-1、Tg、CD56、Syn、BCL-2均陽(yáng)性，Cyclin D1強(qiáng)陽(yáng)性；例3：TTF-1、CK(圖7)、vimentin、Galectin 3、CK19、p53(圖8)均陽(yáng)性。3例Ki-67增殖指數(shù)分別為10%、10%和40%～50%。3例Calcitonin、CgA、MC均陰性。

表1 3例甲狀腺低分化癌的臨床特征

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1瘤細(xì)胞呈島狀排列，由纖維組織分隔包繞圖2瘤細(xì)胞形態(tài)一致，細(xì)胞較小，核圓形或卵圓形，胞質(zhì)透亮，核分裂象≥3/10 HPF圖3瘤細(xì)胞呈小梁狀排列圖4瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢片狀排列圖5瘤組織中灶性存在甲狀腺乳頭狀癌成分圖6腫瘤性壞死

圖7瘤細(xì)胞CK陽(yáng)性，EnVision兩步法圖8瘤細(xì)胞p53陽(yáng)性，EnVision兩步法

2.4隨訪本組3例PDTC均為住院患者，2例患者隨訪至今無(wú)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存良好；另1例失訪。

3 討論

3.1臨床特點(diǎn)PDTC是介于WDTC和UTC之間的惡性腫瘤，由于過(guò)去的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，其確切發(fā)病率較難統(tǒng)計(jì)。本組中2例男性，1例女性，但多數(shù)大樣本報(bào)道中，男性與女性發(fā)病率為1 ∶2，其好發(fā)于中老年人。患者一般表現(xiàn)為孤立的甲狀腺腫物，常為多年腫物并在近期快速增大。少數(shù)患者表現(xiàn)吞咽不適感、聲音嘶啞、皮下結(jié)節(jié)等初發(fā)癥狀[4]。超聲表現(xiàn)為邊界不清、回聲不均勻的實(shí)性腫塊。CT檢查可見(jiàn)腫塊浸潤(rùn)頸部周?chē)Y(jié)構(gòu)。

3.2病理學(xué)特征WHO(2004)把PDTC確定為甲狀腺腫瘤中獨(dú)立的實(shí)體亞型。其瘤組織特征主要以實(shí)性、小梁狀、島狀生長(zhǎng)模式，伴有明顯壞死和血管侵犯。瘤細(xì)胞形態(tài)均一，細(xì)胞較小，染色質(zhì)濃染，核仁不清楚，核分裂象常見(jiàn)。2006年基于對(duì)WHO標(biāo)準(zhǔn)的詮釋制定了《都靈提議》[3]。WHO(2017)采用《都靈提議》，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)濾泡上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤；(2)實(shí)體、梁狀、島狀生長(zhǎng)模式；(3)無(wú)典型甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征(毛玻璃樣核、核溝、核內(nèi)假包涵體)；(4)至少出現(xiàn)以下3種形態(tài)學(xué)特征之一：腫瘤性凝固性壞死或核分裂象≥3個(gè)/10 HPF或迂曲核。迂曲核：核稍小，外形多輕度不規(guī)則，類似葡萄干樣，核較一致，染色質(zhì)濃染，均勻分布，無(wú)核內(nèi)假包涵體，核溝罕見(jiàn)，其潛在的生物學(xué)意義是甲狀腺乳頭狀癌部分去分化。壞死常為實(shí)性細(xì)胞巢或細(xì)胞島中心境界清楚的凝固性壞死。PDTC核分裂數(shù)較高分化腫瘤增多。對(duì)于在腫瘤組織中存在最低比例的上述形態(tài)結(jié)構(gòu)才能診斷PDTC，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類未給出具體標(biāo)準(zhǔn)，以致于對(duì)PDTC診斷目前尚有爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤組織出現(xiàn)>10%的梁狀、島狀或?qū)嵭詤^(qū)域就有意義[5]，但大部分學(xué)者認(rèn)為梁狀、島狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)在腫瘤組織中>50%則強(qiáng)烈提示患者預(yù)后不良。本組分析采用WHO(2017)甲狀腺腫瘤新分類及大部分學(xué)者觀點(diǎn)(島狀、梁狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)>50%)作為PDTC診斷標(biāo)準(zhǔn)，3例均診斷為PDTC。對(duì)于腫瘤組織中表現(xiàn)上述三種結(jié)構(gòu)≤50%的甲狀腺腫瘤，本次復(fù)查過(guò)程中未做具體統(tǒng)計(jì)。

3.3免疫表型目前尚未發(fā)現(xiàn)PDTC特異的免疫組化標(biāo)志物，診斷PDTC主要依據(jù)組織病理學(xué)特征。PDTC的免疫組化標(biāo)志物中Tg、TTF-1、Galectin 3、CK、p53常呈陽(yáng)性，CK19部分陽(yáng)性；CT、CgA、Syn常呈陰性；少數(shù)病例CgA、Syn弱陽(yáng)性。PDTC與WDTC相比，Tg和TTF-1陽(yáng)性水平降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，PDTC中廣譜CK陽(yáng)性率可達(dá)100%。p53標(biāo)記惡變中的甲狀腺癌，在WDTC中p53常為陰性。CK19、Galectin 3主要用于標(biāo)記甲狀腺乳頭狀癌，但在甲狀腺濾泡狀癌和PDTC中也可表達(dá)。PDTC瘤細(xì)胞的高增殖率可通過(guò)免疫組化Ki-67來(lái)證實(shí)，但有文獻(xiàn)報(bào)道在兩組按照都靈標(biāo)準(zhǔn)診斷的PDTC患者中評(píng)估Ki-67增殖指數(shù)，一組增殖指數(shù)為13%(3%～40%)，另一組Ki-67增殖指數(shù)確為3.7%(2%～10.7%)[6-7]。說(shuō)明并不是所有PDTC的Ki-67都有較高增殖指數(shù)，診斷PDTC主要依據(jù)不是細(xì)胞分裂活躍程度而是腫瘤性壞死。與正常甲狀腺及WDTC相比，PDTC中Cyclin D1表達(dá)升高，這可能提示Cyclin D1與PDTC的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。本組3例PDTC中1例Galectin 3、CK19、p53均呈陽(yáng)性，這可能與甲狀腺乳頭狀癌部分去分化有關(guān)；CT均陰性充分證明PDTC來(lái)源于濾泡上皮，符合PDTC特征。

3.4遺傳學(xué)PDTC的發(fā)病因素尚不明確，可能有3種機(jī)制：(1)濾泡癌部分去分化；(2)乳頭狀癌部分去分化；(3)不經(jīng)過(guò)WDTC階段。甲狀腺癌的DNA相關(guān)標(biāo)志物包括BRAF、Ras、Pax-8/PPARγ和RET/PTC等[8]。在PDTC中體細(xì)胞突變分為兩組。一組：BRAF和Ras突變。一組：發(fā)生于低分化癌和間變性癌，不見(jiàn)于WDTC的TP53和β-catenin(CTNNB1)突變?？寺⌒訰ET/PTC和Pax-8/PPARγ重排卻很少見(jiàn)于PDTC，提示致癌基因不能產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤去分化的“分子環(huán)境”。Ras基因的突變與預(yù)后有關(guān)。

3.5診斷及鑒別診斷由于PDTC罕見(jiàn)，且無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查，需與以下疾病鑒別：(1)髓樣癌：兩者均有實(shí)性、島狀生長(zhǎng)方式并缺乏腔內(nèi)膠樣物。部分甲狀腺髓樣癌由于細(xì)胞之間的擠壓，細(xì)胞間和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的淀粉樣物不明顯，這與島狀癌更難鑒別，但甲狀腺髓樣癌核質(zhì)比與核分裂象低于PDTC，壞死罕見(jiàn)。免疫表型：髓樣癌Tg陰性，CT、CgA、Syn、CEA均陽(yáng)性。(2)廣泛侵襲性濾泡癌：由于缺乏乳頭狀癌核特征與低分化癌很難鑒別，濾泡癌腫瘤性壞死不明顯，核分裂象低于PDTC。免疫表型：甲狀腺濾泡狀癌除Tg、TTF-1陽(yáng)性外，多數(shù)低分子量CK及E-cadherin陽(yáng)性。(3)乳頭狀癌實(shí)體亞型：腫瘤實(shí)體或梁狀區(qū)域>50%腫瘤成分，可有鱗狀化生，但具有乳頭狀癌典型核特征。(4)未分化癌：瘤細(xì)胞的大小和形態(tài)呈多形性(圓形、梭形或卵圓形)并見(jiàn)瘤巨細(xì)胞。其細(xì)胞及細(xì)胞核較PDTC大，核分裂高于PDTC。免疫表型：CK呈局灶陽(yáng)性，Tg、TTF-1常呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)50%～60%。(5)甲狀腺轉(zhuǎn)移癌：免疫組化顯示Tg在正常濾泡細(xì)胞和腔內(nèi)膠樣物均可表達(dá)，具有較高的組織特異性?？梢愿鶕?jù)免疫組化Tg陽(yáng)性進(jìn)行鑒別。

3.6治療及預(yù)后近年報(bào)道PDTC患者的生存時(shí)間平均為5.9年，5年及10年生存率為45%～62%[9]和46.3%[6]，明顯低于WDTC患者。PDTC易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺和腦為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[10]，骨和肝也可發(fā)生轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)病例在卵巢、皮膚出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[11-12]。腫瘤的治療措施至今尚未標(biāo)準(zhǔn)化。甲狀腺全切+淋巴結(jié)清掃術(shù)是首選。手術(shù)后外照射和放射性碘治療作用尚未明確。抑制BRAF激酶的靶向性治療及TP53基因治療，可能成為一種有前景的治療方案。

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