王磊 金沛樺 瞿歡佳 蔣艷明 王潔 龔玲 陳公英 朱夢(mèng)飛 施軍平

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)(王磊、金沛樺)；311121 杭州師范大學(xué)(瞿歡佳)；310011 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(蔣艷明、王潔、龔玲、陳公英、朱夢(mèng)飛、施軍平)

·病毒病診斷與治療·

外周血可溶性sH2a在早期診斷肝纖維化程度中的價(jià)值

王磊 金沛樺 瞿歡佳 蔣艷明 王潔 龔玲 陳公英 朱夢(mèng)飛 施軍平

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)(王磊、金沛樺)；311121 杭州師范大學(xué)(瞿歡佳)；310011 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(蔣艷明、王潔、龔玲、陳公英、朱夢(mèng)飛、施軍平)

目的 研究血清肝纖維化標(biāo)志物sH2a用于診斷慢性肝病患者早期肝纖維化的臨床診斷價(jià)值及意義。方法 收集67例行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎、脂肪性肝病或兩者合并患者作為研究對(duì)象，通過(guò)sH2a試劑盒檢測(cè)外周血中可溶性sH2a的含量，與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肝組織病理纖維化程度進(jìn)行比較，并繪制特征曲線(ROC)，計(jì)算曲線下面積(AUC)，分析其敏感性和特異性以評(píng)估該血清標(biāo)志物對(duì)早期肝纖維化的診斷價(jià)值。結(jié)果 患者血清sH2a水平與肝臟纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，且無(wú)纖維化(S0期)、早期纖維化(S1-S2期)和中晚期纖維化(S3-S4期)3組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)測(cè)有無(wú)纖維化發(fā)生時(shí)，最佳診斷閾值為0.79，敏感性和特異性分別為63%、80%，AUC為0.772；評(píng)估有無(wú)明顯纖維化發(fā)生時(shí)，當(dāng)sH2a為0.77時(shí)，AUC為0.806，診斷靈敏度為85.7%，特異性為72.7%。結(jié)論 運(yùn)用sH2a評(píng)估患者肝臟纖維化程度，可有效診斷患者肝臟早期纖維化，在區(qū)分有無(wú)明顯纖維化上診斷價(jià)值更高，為臨床診斷及治療提供可靠依據(jù)。

Fund programs: Science and Technology Planning Project of Zhejiang Province of China(2013C33187,2014C37081);Medical and Health Science Foundation of Zhejiang Province(2011KYA132); Medical and Health Science Foundation of Hangzhou(2011KYA132)

多數(shù)研究認(rèn)為肝纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡，導(dǎo)致肝臟纖維結(jié)締組織過(guò)度增生的結(jié)果[1]，作為各種慢性肝臟疾病的病理生理基礎(chǔ)，亦是肝硬化和肝癌的早期階段和必經(jīng)階段[2]。導(dǎo)致肝纖維化的病因種類繁多，如病毒、酒精、自身免疫、脂肪肝等，早期肝纖維化可逆，因此臨床上早期診斷肝纖維化并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯得尤為重要，影響疾病的長(zhǎng)期預(yù)后。迄今為止，肝纖維化的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是肝臟穿刺活檢，但由于其有創(chuàng)性而難以常規(guī)開(kāi)展[3]，臨床上目前廣泛應(yīng)用的無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)方法如肝區(qū)B超、肝組織彈性檢測(cè)(FibroScan)、肝纖四聯(lián)項(xiàng)等用于診斷肝纖維化時(shí)特異性和靈敏度方面均還存在一定的局限[4,5]，而采用無(wú)創(chuàng)模型精準(zhǔn)診斷肝纖維化逐漸成為人們研究的熱點(diǎn)。去唾液酸受體蛋白可溶性H2a亞基片段(Soluble from of H2a,sH2a)是人唾液酸蛋白受體(Human asialoglycoprotein receptor, ASGPR)的一個(gè)可溶性片段，它在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被剪切，具有肝臟特異性。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)和比較肝纖維化不同病理分期患者外周血中sH2a水平，探討sH2a對(duì)慢性肝病患者早期肝纖維化的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2013年01月至2013年12月期間杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院行肝穿刺活檢并符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者共67例，其中男性49例、女性18例，平均年齡40.16±10.71歲，所有患者均簽署知情同意書(shū)，研究獲得杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。入選的患者病種包括慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)、非酒精性脂肪性肝病以及慢乙肝合并脂肪肝的患者，其中慢性乙型肝炎患者診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，非酒精性脂肪性肝病患者診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]。同時(shí)排除①其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥(毒)物性肝損傷、代謝性及遺傳性肝病、晚期肝硬化有失代償表現(xiàn)及肝臟腫瘤者；②合并人類免疫缺陷病毒、EB病毒等其他病毒感染者；③合并風(fēng)濕免疫性疾病、代謝性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、甲亢等；④合并有嚴(yán)重的心肺腎疾病，不能耐受肝穿刺術(shù)或有禁忌癥者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 資料收集 通過(guò)病史詢問(wèn)及人體學(xué)測(cè)量記錄患者性別、年齡、病程、飲酒史、身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有納入患者于肝穿刺術(shù)前1 d或當(dāng)天清晨空腹采血送檢，分離血清，-80℃冰箱保存，采用全自動(dòng)生化分析儀(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)檢測(cè)以下相關(guān)指標(biāo)：血清白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、血小板(PLT)。

1.4 肝組織穿刺活檢 所有入選患者均在簽署知情同意書(shū)后采用B超定位下局部麻醉經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，采用16G巴德一次性活檢針(美國(guó)Bard公司)1 s快速穿刺活檢術(shù)獲取約0.8-1.0 cm長(zhǎng)肝組織，用4%多聚甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，制成連續(xù)切片，由同一位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生進(jìn)行閱片，肝臟纖維化分期(S0-S4)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2000 年《病毒性肝炎防治指南》[8]。

1.5 血清肝纖維化標(biāo)志物SH2a檢測(cè) 本課題組和蘇州和銳公司合作，采用納米抗體制備技術(shù)，獲得與B9抗體配對(duì)的單抗，構(gòu)建較為穩(wěn)定的雙抗夾心ELISA方法，用于檢測(cè)本項(xiàng)目外周血可溶性SH2a含量。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線特征及肝纖維化分期概況 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入67例患者，其中男性49例、女性18例，年齡22-62歲，平均40.16±10.71歲。在肝纖維化分期上，根據(jù)病理學(xué)診斷分為3組：纖維化0期歸為正常組，有6例(9.0%)；纖維化Ⅰ期和2期劃分為早期肝纖維化組，以S1-S2期為主，共53例，約占79.1%；3期和4期患者劃分為肝纖維化中晚期組，共8例(11.9%)；3組患者年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組患者基線特征比較

2．2 肝纖維化不同分期患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較S0期和S1-S2期患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與 S3-S4期患者相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 肝纖維化不同分期患者相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 血清sH2a水平與肝纖維化程度的相關(guān)性 S0期、S1-S2期患者血清sH2a含量均低于S3-S4期患者，且3組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025<0.05)，Spearman等級(jí)相關(guān)性分析顯示，sH2a值與肝臟病理纖維化分期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.347，P=0.006<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 肝纖維化不同分期sH2a水平比較

2.4 血清sH2a用于評(píng)估早期肝纖維化的準(zhǔn)確性和價(jià)值 以S0期為陰性，S1-S4期為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)判有無(wú)肝纖維化發(fā)生的準(zhǔn)確性，繪制 ROC 曲線；以S0-S2為陰性，高于S2為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)判有無(wú)明顯肝纖維化的準(zhǔn)確性，繪制S0-S2期與S3-S4期sH2a的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)并進(jìn)行分析見(jiàn)圖1，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

圖1 預(yù)測(cè)有無(wú)纖維化指數(shù)的ROC曲線Fig.1 ROC curve on forecast of fibrosis having or not

組別Group最佳診斷閾值Cut-off敏感度(%)Sensitivity(%)特異性(%)Specificity(%)曲線下面積AUCPROC-10.7963.080.00.7720.048ROC-20.7785.772.70.8060.009

注：AUC=0.5時(shí),無(wú)診斷價(jià)值；0.5

Note: AUC=0.5, no diagnostic value; 0.50.9 high accuracy

3 討論

肝纖維化是疾病發(fā)展成為肝硬化的中間階段。多種類型的慢性肝病均可以發(fā)展為肝纖維化[2]，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，1.85億人感染丙肝[9-11]，相當(dāng)數(shù)量的上述肝病患者最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重威脅人類健康。肝纖維化病因十分復(fù)雜，目前研究認(rèn)為肝細(xì)胞持續(xù)受到外界因素的損傷，隨即釋放炎癥因子激活肝星狀細(xì)胞，并使其分化為分泌細(xì)胞外基質(zhì)的成纖維細(xì)胞和降解外界損傷的金屬蛋白酶，分泌的細(xì)胞外基質(zhì)和降解的成分沉積，加重肝纖維化，并逐漸導(dǎo)致肝硬化[12]。

肝纖維化病理上分為S1-S4期，S1-S2期肝纖維化可逆，多數(shù)患者確診為肝纖維化時(shí)已經(jīng)處于中晚期，早期診斷肝纖維化顯得尤為重要。迄今為止，最可靠、最準(zhǔn)確的診斷方法是肝穿刺活檢，但由于其有創(chuàng)性、重復(fù)性低、價(jià)格昂貴等因素而受到諸多限制。目前臨床上無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化的方法主要包括血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)檢查兩大類[13]。肝區(qū)B超為定性診斷，精度差，對(duì)診斷早期肝纖維化缺乏靈敏度；FibroScan是對(duì)肝組織彈性的量化分析，但對(duì)S1-S2期缺乏特異性，肥胖、腹水以及肝組織脂肪沉積時(shí)影響結(jié)果判斷[14]。常用的肝纖四聯(lián)項(xiàng)是一組血清蛋白指標(biāo)，均屬于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白或它們的降解產(chǎn)物，但主要問(wèn)題是非肝臟特異性，肝外部位炎癥活動(dòng)可降低其清除率[15]，特異性和靈敏度均不理想。開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)、高特異性和高靈敏度的早期肝纖維化診斷產(chǎn)品仍是臨床上待解決的問(wèn)題，對(duì)指導(dǎo)臨床對(duì)肝纖維化的篩查、治療療效的監(jiān)測(cè)及預(yù)后的評(píng)估有重要意義。

人唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor，ASGPR) 在體內(nèi)僅在肝細(xì)胞中表達(dá)且負(fù)責(zé)唾液酸糖蛋白從血漿中清除，ASGPR由兩個(gè)相關(guān)的氨基酸序列亞基H1(46KD)和H2(50KD)組成，H2a和H2b為ASGPR的H2亞基兩個(gè)可變剪接體。研究顯示，H2a在緊鄰五肽處裂解為35 KD的片段，包括完整的胞外域，為分泌性的，組成受體的可溶形式(sH2a)。sH2a是一種僅在肝細(xì)胞表達(dá)的分泌型蛋白，分子量35 KD，在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中從45 KD的前體蛋白中剪切成35 KD的sH2a分泌到外周血中，是肝臟代謝的特異性標(biāo)志物[16]。2004年以色列科學(xué)家發(fā)現(xiàn)該可溶性片段在正常人血清中含量穩(wěn)定，但在丙肝引起的肝纖維化患者血清中sH2a的水平顯著下降,并影響肝細(xì)胞功能[17]。

本研究分析杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院67例肝穿患者的血清sH2a水平與肝臟病理纖維化分期的相關(guān)性及診斷價(jià)值。本研究檢測(cè)了血清總膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血小板等反應(yīng)肝損害的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，3組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在纖維化發(fā)生的早期，肝臟細(xì)胞處于修復(fù)代償階段，多數(shù)肝損傷標(biāo)志物如肝酶指標(biāo)尚維持在正常范圍，無(wú)法發(fā)現(xiàn)早期的肝纖維化。研究結(jié)果顯示，尚未發(fā)生纖維化的患者sH2a水平高于纖維化早期的患者，而纖維化早期患者的sH2a又明顯高于中晚期纖維化組的患者，表明sH2a隨著肝臟纖維化程度的不同也發(fā)生著動(dòng)態(tài)變化，通過(guò)相關(guān)性分析得出與肝纖維化程度成負(fù)相關(guān)，隨著慢性肝炎病程的進(jìn)展而逐漸降低，尤其在晚期肝纖維化和肝硬化時(shí)降低最為顯著，與其他各組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)有無(wú)肝纖維化發(fā)生時(shí)，最佳診斷閾值為0.79，此時(shí)的敏感性為63.0%、特異性達(dá)80%、AUC0.772(大于0.7)，診斷價(jià)值準(zhǔn)確度中等；預(yù)測(cè)明顯肝纖維化的發(fā)生時(shí)，最佳診斷閾值0.77、敏感性和特異性分別為85.7%和27.3%、AUC0.806(大于0.8)，診斷準(zhǔn)確度佳。也就是說(shuō)，當(dāng)sH2a水平高于0.79時(shí)，可使72.7%的無(wú)或輕度肝纖維化患者避免“肝組織活檢”，當(dāng)界定值小于0.77時(shí)，可以診斷85.7%的患者顯著性肝纖維化。因此，我們認(rèn)為sH2a作為判斷肝纖維化程度的指標(biāo)，在肝纖維化早期sH2a即下降具有較好的靈敏度和特異性。

這是一個(gè)仍需要進(jìn)一步研究的課題，本研究樣本量有限，且纖維化分期為0期的及大于Ⅱ期的患者比例較低，在區(qū)別各個(gè)纖維化分期方面缺乏準(zhǔn)確性，在今后的研究中應(yīng)繼續(xù)盡可能的擴(kuò)大樣本量。另外，無(wú)論是哪種類型的慢性肝病，都存在一定的個(gè)體差異，如年齡、肥胖、飲酒、HBV感染等因素，sH2a受不同因素影響是否會(huì)發(fā)生改變，如何改變等問(wèn)題目前尚不清楚，sH2a具有肝臟特異性，但我們并不確定其在外周血的含量是否受其他疾病的影響，如腎臟疾病等，還應(yīng)考慮指標(biāo)對(duì)炎癥活動(dòng)度的反映，因?yàn)檠装Y始終是纖維化形成的重要因素，需要在今后的工作中累積更多的資料。

綜上所述，sH2a與肝纖維化程度有良好的相關(guān)性，具有重復(fù)性強(qiáng)、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，可以診斷部分顯著肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化、肝硬化的排除，為各種肝病患者判斷肝纖維化臨床治療效果提供可靠的指標(biāo)，也為監(jiān)測(cè)病情變化和評(píng)估藥物療效提供良好的動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)，以達(dá)到代替或減少有創(chuàng)性肝活檢的目的，值得廣泛應(yīng)用。

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The clinical diagnosis value and significance of serum sH2a level on early hepatic fibrosis degree

WangLei,JinPeihua,QuHuanjia,JiangYanming,WangJie,GongLing,ChenGongying,ZhuMengfei,ShiJunping

ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China(WangL，JinPH);HangzhouNormalUniversity,Hangzhou310053,China(QuHJ);TheAffiliatedHospitalofHangzhouNormalUniversity,Hangzhou310053,China(JiangYM,WangJ,GongL,ChenGY,ZhuMF,ShiJP)Correspondingauthor:ShiJunping,Email:1395712119@vip.126.com

Objective We aimed, in our prospective study, to assess the predictive value of serum non-invasive and biochemical markers for clinical diagnosis of significant fibrosis (including early stages). Methods We measured sH2a levels in serum, comparing with routine liver function markers. We compared blindly pretreatment serum samples from a cohort of hepatitis B patients without non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD), which had histological grades of liver fibrosis, with NAFLD individuals and CHB with NAFLD patients. Statistical analysis was by Student′s t test, and receiver-operating characteristic (ROC) curves were drawn. Results ROC curves showed that serum sH2a had greater diagnostic performance than routine liver function markers compared with histological grades of liver fibrosis(S0,S1-2,S3-4). ROC curves showed that using a sH2a cut-off point of 0.79 was with highest sensitivity as 63% and highest specificity as 80%. And sensitivity as 96.7% and specificity as 75.5% when using a sH2a cut-off point of 0.77. Conclusions sH2a has the potential to be a uniquely sensitive and specific novel marker for liver fibrosis and function.

hepatitis cirrhosis;sH2a;serum level;liver tissue pathology

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013C33187, 2014C37081)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011KYA132)；杭州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃重大項(xiàng)目(2015ZD02)

施軍平，Email:13957121199@vip.126.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.01.012

肝纖維化；sH2a；肝?。谎鍖W(xué)；肝組織病理

2016-05-03)