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        HPLC法測定卡巴他賽的有關物質(zhì)

        2017-03-19 01:57:20趙迎春韓繼永
        遼寧化工 2017年12期
        關鍵詞:卡巴液相色譜儀本品

        趙迎春,韓繼永

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        HPLC法測定卡巴他賽的有關物質(zhì)

        趙迎春1,韓繼永2

        (1. 江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學校,江蘇 徐州 221116; 2. 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司, 江蘇 南京 211112)

        :建立卡巴他賽的有關物質(zhì)測定法。:以Shimpack VP-ODS為色譜柱;以甲醇-乙腈-0.1%磷酸溶液(20:30:50)為流動相A,以甲醇-乙腈(40:60)為流動相B,線性梯度洗脫0~25 min,流動相B 20%~30%;25~40 min,流動相B 30%~80%;40~50 min,流動相B 80%;50~60 min,流動相B 80%~20%);流速為1.0 mL/min;柱溫為25 ℃;檢測波長為230 nm。:各已知雜質(zhì)在0.05~5.0 ?g/mL范圍為線性關系良好(≥0.999),各雜質(zhì)與主峰的分離度良好;溶液在8小時內(nèi)穩(wěn)定性良好,精密度和重復性RSD均小于5.0%;各已知雜質(zhì)的回收率均在95.42%~108.6%的范圍內(nèi),RSD均小于3.42%(= 9)。:本法簡便、快速、準確、靈敏,適用于卡巴他賽的有關物質(zhì)測定。

        高效液相色譜法(HPLC);卡巴他賽;有關物質(zhì)

        前列腺癌是男性常見惡性腫瘤,常發(fā)病于老年男性,在美國是除在皮膚癌之外第二大常見男性癌癥。據(jù)疾病防控中心最近統(tǒng)計報道,2006年約有203 415名男性罹患前列腺癌,其中28 372人死亡??ò退悾–abazitaxel)是一種微管抑制劑,適用于聯(lián)合潑尼松治療,做為二線治療藥,對已接受過多西他賽治療的激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌(MHRPC)患者。2010年6月,美國FDA經(jīng)優(yōu)先審批程序批準了Sanofi-Aventis公司開發(fā)的卡巴他賽注射液上市,商品名為Jevtana,用于治療男性前列腺癌,被推薦在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇,無效甚至病情加重時,首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物[1]。本品的研究,有利于卡巴他賽在國內(nèi)的推廣,為患者提供更多的治療機會。

        卡巴他賽為半合成化合物,其雜質(zhì)的種類非常復雜,檢測難度較大。經(jīng)文獻檢索,對卡巴他賽有關物質(zhì)檢測方法的報導極少,有個別文章作了報導,但對已知雜質(zhì)的研究不夠深入[2-4],筆者通過自行摸索,建立了卡巴他賽有關物質(zhì)的測定方法,以便進行產(chǎn)品質(zhì)量評價。

        1 儀器與試藥

        Shimadzu LC-20A高效液相色譜儀(日本島津公司);Seven-Muti S40精密pH計(梅特勒-托利多公司);BP211D電子天平(德國賽多利斯公司)、KH-500B型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

        卡巴他賽對照品,批號:S12102101,自制??ò退愒希号枺?21101,121102,121201,自制;雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)K、雜質(zhì)L、雜質(zhì)N、雜質(zhì)O、雜質(zhì)P,為卡巴他賽合成起始物料、副產(chǎn)物及中間體,自制。甲醇、乙腈均為色譜級,磷酸為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件

        色譜柱:Shimpack VP-ODS,250 mm×4.6 mm,5 m;以甲醇-乙腈-0.1%磷酸溶液(20∶30∶50)為流動相A,以甲醇-乙腈(40∶60)為流動相B;線性梯度洗脫(0~25 min,流動相B 20%~30%;25~40 min,流動相B 30%~80%;40~50 min,流動相B 80%;50~60 min,流動相B 80%~20%);流速為1.0 mL/min ;柱溫為25 ℃;檢測波長為230 nm。

        2.2 系統(tǒng)適用性試驗

        取卡巴他賽對照品和各雜質(zhì)對照品適量,分別加甲醇溶解并稀釋制成每1 mL中約含各雜質(zhì)0.25 mg、含卡巴他賽2.5 mg的溶液,作為貯備液。分別取上述貯備液各1 mL混勻,精密量取上述溶液各20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,結(jié)果表明,卡巴他賽與各雜質(zhì)間的分離度良好,見圖1。

        2.3 方法專屬性考察

        精密稱取本品約10 mg,共5份,置20 mL量瓶中,分別加1 mol/L鹽酸溶液2 mL,放置4 h;加30%的過氧化氫溶液2 mL,放置4 h;加甲醇2 mL使溶解,在強光4 500 LX下照射4 h;加甲醇2 mL使溶解,并在100 ℃水浴中加熱4 h;加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL,放置5 min;上述溶液分別用甲醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取上述破壞后的供試品溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,考察降解產(chǎn)物的分離度情況,本品在光照、氧化、高溫、酸性條件下均無明顯破壞。在堿性溶液中極易被破壞,產(chǎn)生一個較大的雜質(zhì),經(jīng)過確證為雜質(zhì)A。各條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物與主峰的分離良好。采用二極管陣列檢測器進行峰純度檢測,結(jié)果表明各破壞條件下主峰的純度因子均大于0.999。因此,可以推測雜質(zhì)A為卡巴他賽的主要降解產(chǎn)物。

        圖1 系統(tǒng)適用性試驗色譜圖

        1-雜質(zhì)A;2-雜質(zhì)G;3-雜質(zhì)L;4-雜質(zhì)C;5-雜質(zhì)B;6-卡巴他賽;7-雜質(zhì)J;8-雜質(zhì)D;9-雜質(zhì)O;10-雜質(zhì)F;11-雜質(zhì)E;12-雜質(zhì)P;13-雜質(zhì)K;14-雜質(zhì)N。

        2.4 線性關系考察

        取上述各已知雜質(zhì)對照品和卡巴他賽對照品各適量,精密稱定,加甲醇溶解并定量稀釋制成0.05~5.0μg/mL的系列對照品溶液。精密量取上述系列對照品溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以卡巴他賽和雜質(zhì)A濃度為橫坐標,以峰面積為縱坐標,分別進行線性回歸,得回歸方程,并計算各雜質(zhì)相對卡巴他賽的校正因子,結(jié)果見表1。

        結(jié)果表明,本品各已知雜質(zhì)在0.05~5.0μg/mL的范圍內(nèi),線性良好。部分已知雜質(zhì)的校正因子在0.9~1.1范圍之外,采用自身對照法計算有關物質(zhì)時,需要加校正因子進行校正。

        2.5 精密度試驗

        取本品適量,加甲醇溶解并稀釋制成0.5 mg/mL的溶液,精密量取20μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,連續(xù)進樣5次,以峰面積計算,主峰面積RSD為0.04%(=5),各雜質(zhì)峰面積的RSD均小于5.0%,表明本法精密度良好。

        表1 各已知雜質(zhì)的線性范圍及校正因子研究

        2.6 重復性試驗

        取本品(批號:121101),加甲醇溶解并稀釋制成0.5 mg/mL的溶液,作為供試品溶液,精密量取1 mL置100 mL量瓶中,作為對照溶液。平行配制6份溶液,分別精密量取供試品溶液和對照溶液各20mL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按自身對照法計算各雜質(zhì)的含量(雜質(zhì)A、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)L、雜質(zhì)O和雜質(zhì)P的含量分別乘以相應的校正因子),結(jié)果表明,雜質(zhì)G含量為0.06%,其他已知雜質(zhì)均未檢出,其他最大單一雜質(zhì)為0.05%,總雜質(zhì)含量為0.23%;各雜質(zhì)RSD均小于5.0%,本法的重復性良好。

        2.7 溶液穩(wěn)定性試驗

        取本品(批號:121101)適量,按“2.6”項下方法制成供試品溶液和對照溶液,分別于0、1、2、4、6、8 h精密量取20mL,注入液相色譜儀,考察溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,供試品溶液主峰面積的RSD為0.54%(= 6),對照溶液主峰面積RSD為0.11%(= 6),雜質(zhì)個數(shù)及總量未見增加,表明供試品溶液在8 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

        2.8 回收率試驗

        稱取卡巴他賽原料50 mg,平行9份,平均分為三組,分別置100 mL量瓶中,精密加入各已知雜質(zhì)對照品適量,使供試品溶液中含各已知雜質(zhì)的含量分別為0.05%、0.10%和0.15%,加甲醇使溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;精密量取1 mL置100 mL量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。分別精密量取供試品溶液和對照溶液各20mL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按加校正因子的自身對照法計算各雜質(zhì)的含量,計算回收率,結(jié)果各已知雜質(zhì)回收率范圍均在95.42%~108.6%的范圍內(nèi),RSD均小于3.42%(= 9),表明本法的準確度良好,見表2。

        2.9 靈敏度試驗

        取卡巴他賽和已知雜質(zhì)對照品溶液,加甲醇溶解并逐級稀釋后進行測定,按信噪比10∶1為定量限,3∶1為檢測限,結(jié)果表明卡巴他賽的定量限為0.32 ng,檢測限為0.10 ng,已知雜質(zhì)的定量限及檢測限見表2,各雜質(zhì)的檢測靈敏度符合要求。

        表2 回收率試驗和靈敏度試驗結(jié)果

        2.10 樣品測定

        取卡巴他賽適量,按“2.1”項下色譜條件和“2.6”項下方法操作,測定樣品中有關物質(zhì)的含量,結(jié)果見表3,圖2。

        表3 樣品有關物質(zhì)測定結(jié)果

        2.11 結(jié)論

        以上研究表明,本檢查法專屬性強,精密度、重復性好,準確度及靈敏度高,適用于本品的有關物質(zhì)檢測。

        3 討論

        (1)卡巴他賽為半合成化合物,起始原料為10-DAB衍生物為天然提取物的半合成品,且在合成過程中存在較多的副反應,因此本品中存在的結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)種類較多,很難在色譜柱上達到基線分離。經(jīng)過摸索,我們采用梯度系統(tǒng)法,可改善各雜質(zhì)間的分離度效果。

        圖2 樣品的有關物質(zhì)檢測色譜圖

        1-空白溶劑;2-批號:121101;3-批號:121102;4-批號:121201

        (2)經(jīng)過檢測,本公司的卡巴他賽的合成工藝可有效去除起始物料及中間體,且破壞性試驗表明,本品的主要降解產(chǎn)物為雜質(zhì)A,部分產(chǎn)品中檢測出雜質(zhì)E和雜質(zhì)G,因此建議將雜質(zhì)A、雜質(zhì)E和雜質(zhì)G作為關鍵雜質(zhì)訂入標準。

        (3)本文對卡巴他賽的起始物料、中間體及副產(chǎn)物能達到理想的分離效果,且國內(nèi)尚無對本品已知雜質(zhì)的檢測方法進行深入研究的報導,本文對卡巴他賽的產(chǎn)業(yè)化推廣具有積極意義。

        [1]馬培奇.美FDA批準卡巴他賽二線治療轉(zhuǎn)移性激素不應性前列腺癌[J].上海醫(yī)藥,2010,31(11):509.

        [2]Peter de Bruijn, Anne-Joy M. de Graan, Annemieke Nieuweboer,et. Quantification of cabazitaxel in human plasma by liquid chromatography /triple-quadrupole mass spectrometry: A practical solution non-specific binding. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis [J]. 59 (2012) 117-122.

        [3]A. Kort, M.J.X. Hillebrand, G.A. Cirkel,et.Quantification of cabazitaxel, its metabolite docetaxel and the determination of the demethylated metabolites RPR112698 and RPR123142 as docetaxel equivalents in human plasma by liquid Chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B[J] .925 (2013) 117-123.

        [4]李明玥. 卡巴他賽有關物質(zhì)檢驗方法篩選[J]. 醫(yī)藥論壇, 2016, 4:187-188.

        Determination of Related Substances in Cabazitaxel by HPLC

        1,2

        (1. Jiangsu Provincial Xuzhou Pharmaceutical Vocational College, Jiangsu Xuzhou 221116, China;2. Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jiangsu Nanjing 211112, China)

        : To establish a method for determination of the related substances in Cabazitaxel.:The column was Shimpack VP-ODS, with the mobile phase A of methanol- acetonitrile-0.1%phosphoric acid solution (20:30:50),and the mobile phase B of methanol- acetonitrile(40:60).The linearity gradient elution: 0-25 min,mobile B 20%~30%;25-40 min,mobile B 30%~80%;40-50min,mobile B 80%;50-60 min,mobile B 80%~20%.The flow rate was 1.0mL/min, the column temperature was 25 ℃, the detection wavelength was 230 nm.: The liner range of calibration curve for related substances was 0.05~5.0 g/mL(≥ 0.999),the resolution was good between degradation and Cabazitaxel,and the solution was stable within 8 h,and the RSDs of precision and repeatability were less than 5.0%(= 6),the recovery of related substances was 86.04%~118.9% (RSD<8.4%,= 9).: The method is simple, rapid, accurate, sensitive, and suitable for determination of the related substances in Cabazitaxel..

        high performance liquid chromatography (HPLC) ; Cabazitaxel; related substances

        2017-12-01

        趙迎春(1979-),女,講師,工學碩士,江蘇省徐州市人,2009年畢業(yè)于南京工業(yè)大學生物化工專業(yè),研究方向:藥學。

        O 652

        A

        1004-0935(2017)12-1225-04

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