張賀成++魏蘇

[摘要] 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病足、潰瘍感染和截肢發(fā)生的主要原因之一。隨著檢測技術(shù)的進步，DPN的早期診斷逐漸為人們所重視。臨床上常結(jié)合定量感覺檢查、神經(jīng)電生理檢測等方法診斷DPN，高頻超聲、角膜共焦顯微鏡技術(shù)、磁共振成像等檢查方法尚有待完善。為了進一步控制和延緩DPN的發(fā)生、發(fā)展，DPN的早期診斷方法值得深入研究。本文對目前DPN的診斷進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病周圍神經(jīng)病變；診斷；研究進展

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（b）-0045-04

Progress in diagnosis of diabetic peripheral neuropathy

ZHANG Hecheng WEI Su

Department of Endocrinology， Suzhou Municipal Hospital， Anhui Province， Suzhou 234000， China

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the chronic complications of diabetes mellitus. It is one of the main causes of diabetic foot， ulcer infection and amputation. With the development of detection technology， the early diagnosis of DPN is gradually being valued by people. Quantitative sensory testing combined with electrophysiological examination and other methods are often used to diagnose DPN in clinic. High-frequency ultrasonography and corneal confocal microscope technology， magnetic resonance imaging and other inspection methods have yet to be improved. In order to control and delay the incidence of DPN， the early diagnosis of DPN is worthy of further research. This article reviews the progress in the diagnosis of diabetic peripheral neuropathy.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； Diagnosis； Research progress

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，DPN可以影響50%～90%的糖尿?。―M）患者。DPN是增加足部潰瘍和截肢風(fēng)險的主要因素。20%的DPN患者表現(xiàn)為疼痛性神經(jīng)病變，它可以獨立預(yù)測全因及DM相關(guān)的病死率[1]。DM患者出現(xiàn)DPN后，3年生存率約為53%[2]。DPN 起病隱襲、發(fā)病率高，其病理嚴重程度與臨床癥狀不成正比，許多患者可以長期無癥狀，有報道[3]稱新診斷的2型糖尿?。═2DM）患者中，10%已經(jīng)存在DPN，DM病程超過10年，50%以上的DM患者會發(fā)生不同程度的DPN。目前臨床上針對DPN的診斷仍缺乏統(tǒng)一的標準，不同的檢測方法所獲得的診斷結(jié)果不一，而國內(nèi)外經(jīng)診斷后的DPN的發(fā)生率也有所差別，歸納起來主要有以下幾點：

1 超聲檢查

近年高頻多普勒超聲在判斷DPN方面起到重要作用，特別是為DPN形態(tài)學(xué)研究提供了新方法。超聲能夠清晰地顯示DPN患者受累神經(jīng)的結(jié)構(gòu)、位置及病變的范圍，可提高DPN的診斷率，可作為DPN形態(tài)學(xué)重要的診斷方法[4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]DPN患者跗管處脛神經(jīng)的超聲特征為神經(jīng)束回聲減低、篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)模糊和神經(jīng)外膜增厚、不平整，與毗鄰組織分界不清，為評估DPN程度提供形態(tài)學(xué)依據(jù)。高頻超聲可以直觀地顯示神經(jīng)的走行，神經(jīng)水腫、回聲減低的區(qū)域及程度。王麗華等[6]通過與NET進行對照，采用高頻超聲能較清楚地顯示DPN足趾神經(jīng)病變的形態(tài)結(jié)構(gòu)；后者的特異度和靈敏度均高于前者（91%，81%；91.33%，74.67%；P < 0.01），顯示高頻超聲較好的臨床價值。最近研究顯示高頻超聲可以清晰地顯示DPN患者股神經(jīng)和隱神經(jīng)主干內(nèi)部回聲及各徑線的異常改變，具有重要臨床意義[7]。與有關(guān)學(xué)者對DPN患者下肢坐骨神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)和上肢正中神經(jīng)的研究結(jié)果基本一致[4，8]。高頻超聲應(yīng)用于DPN的動物實驗[9]顯示，坐骨神經(jīng)（MN）隨患病時間的延長，橫截面積（CSA）逐漸增粗，邊界模糊，超聲可以客觀地反映周圍神經(jīng)的病變。研究報道[10]高頻超聲能清晰觀察DPN患者MN異常增粗的特征，對其具有重要的臨床診斷價值，值得進一步研究和探討，由于病例數(shù)相對較少，未進一步分型和探討其他類型神經(jīng)病變。超聲將成為評價DPN一項有前景的工具，將來還需要加大樣本量來進一步深入研究。該技術(shù)能更早地發(fā)現(xiàn)DPN，具有無創(chuàng)、方便、直觀、可重復(fù)等優(yōu)點，同時上述相關(guān)研究存在樣本量較小、顯示欠清晰、缺乏與NET的隨機對照等不足，需要在進一步的研究中證實及完善，但該技術(shù)在一定程度上彌補了NET的不足，具有重要臨床意義和廣闊的醫(yī)療前景。

2 磁共振成像（MRI）

MRI可用于鑒別亞急性、急性、神經(jīng)性關(guān)節(jié)病及DM足感染。國外學(xué)者用MRI檢查脊髓時發(fā)現(xiàn)，相較正常人而言，DPN患者在頸椎脊髓和脊髓的喉部面積是有所改變的[11]。通過MRI方法比較正常對照組、臨床及亞臨床DPN患者脊髓面積情況，結(jié)果顯示后者明顯變窄，提示在DPN早期就已累及脊髓[12]。擴散張量成像（DTI）主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷與預(yù)后評價中應(yīng)用的新型MRI檢測技術(shù)，近年來嘗試在周圍神經(jīng)形態(tài)學(xué)和病理學(xué)研究中應(yīng)用。國外學(xué)者[13]首次報道應(yīng)用DTI對人類外周神經(jīng)的ADC值和FA值進行分析及進行三維成像，并提出應(yīng)用DTI顯示在體纖維網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)想。與正常對照者相比，腕管綜合征（CTS）患者正中神經(jīng)ADC值升高、FA值降低[14-15]。Maeda等[16]對CTS患者進行頭部 DTI 掃描，發(fā)現(xiàn)CTS患者腦內(nèi)特定部位灰質(zhì)明顯縮小，推測神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）與其改變與有關(guān)。有研究顯示，三叉神經(jīng)痛患者受累三叉神經(jīng)的ADC值明顯升高、FA值明顯降低，與三叉神經(jīng)病理改變具有顯著相關(guān)性[17]。因為周圍神經(jīng)走行不規(guī)則、較細小，DTI 技術(shù)對主磁場不均勻性、受檢者呼吸運動極為敏感，對機器設(shè)備等要求較高，使其應(yīng)用受到限制，目前仍主要應(yīng)用于臨床研究[18]。此外，不同的研究得到不完全一致的結(jié)果，且操作復(fù)雜、技術(shù)要求高，是否適用于DPN檢測，還需進一步研究，仍有許多問題有待解決。

3 神經(jīng)電生理檢測（NET）

目前，NET依然是DPN診斷的主要方法，根據(jù)NCV減慢、動作電位波幅降低、甚至消失對神經(jīng)功能進行評價，但是NET并不能提供病變的具體部位和程度，且假陽性率較高[19]。NCV主要用以檢測有髓粗纖維，包括感覺NCV（SNCV）及運動NCV（MNCV）等。寧光課題組曾對301例T2DM患者進行檢查，MNCV、SNCV異常率分別為71.76%、58.47%，而臨床一般檢查為36.21%。NCV具有非侵入性、量化性和良好客觀性、可靠性的優(yōu)點，許多研究推薦其作為DPN檢測方法，經(jīng)典的NCV結(jié)果已成為周圍神經(jīng)病變診斷的“金標準”，也是DPN重要的輔助檢查手段。趙連江[20]通過檢測發(fā)現(xiàn)無癥狀DPN患者NCV與正常人存在顯著差異，認為NCV有較高的診斷價值，可作為DPN常規(guī)首選方法。事實上，SNCV作為檢測T1DM（兒童和青少年）亞臨床DPN“金標準”的可靠性一直受到質(zhì)疑[21]。Petropoulos等[22]評估年輕T1DM患者和年齡匹配的健康對照組腓淺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)SNCV、感覺神經(jīng)動作電位（SNAP）幅度和腓總神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位（CMAP）時，發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元損傷同時甚至先于感覺損傷。而SNCV在年齡12.5～19.9歲患者和對照組之間，或良好控制（病程<5年，糖化<8%）的與控制不佳（>10年，糖化>8.5%，和/或微血管并發(fā)癥早期征象）的T1DM患者之間，沒有顯著差異；控制不佳的T1DM患者SNAP幅度較低。在年輕的T1DM患者（8.08～23.58歲）和年齡相匹配的健康對照者之間，CMAP顯示與常規(guī)運動NET方法無差異[23]。然而，與對照組相比，良好及控制不良的年輕和成年T1DM患者軸突興奮性顯著降低。這表明早期的運動神經(jīng)元功能紊亂，不能使用常規(guī)的運動NET方法，最近研發(fā)的軸突興奮性檢測方法在確定神經(jīng)功能減退的早期征象方面被證明有作用。此外，黃偉玲等[24]報道112例DM者中，臨床診斷DPN及肌電圖檢查確診DPN分別為35.71%、74.11%（P < 0.01），與既往相關(guān)研究報道一致[25]；DPN患者中，其正中、尺、脛后神經(jīng)的SNAP明顯低于對照組（P < 0.05），提示SNAP的良好臨床價值。應(yīng)用單纖維傳導(dǎo)檢測技術(shù)（SF-CV）對多發(fā)性周圍神經(jīng)病患者進行的研究發(fā)現(xiàn)，其較常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測更為敏感。最近田麗等[26]將SF-CV應(yīng)用于DPN患者，以MCV檢測作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SF-CV較檢測較MCV更易早期發(fā)現(xiàn)DPN患者的運動神經(jīng)纖維損害，并且隨著DM病程的延長而減慢，SF-CV作為客觀的NET可能為DPN及其他髓鞘損傷的疾病研究提供了新的思路。由于NCV對于鑒別無髓鞘和小神經(jīng)神經(jīng)纖維病變不夠敏感，且費時、價格昂貴，受檢者有明顯不適感，因此在DPN診斷及研究時受到一定限制。

4 定量感覺檢查（QST）

QST有多種測量模式，包括踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及刺痛覺檢查。其中震動覺在DPN前瞻性研究中應(yīng)用較多。對于小神經(jīng)纖維受累的DPN，溫度覺有較高的檢出率。研究顯示在DM無DPN癥狀患者中溫度覺閾值檢查異常率高達91.67%，而感覺神經(jīng)異常率僅為58.33%，提示小神經(jīng)纖維更容易受到損害，QST可為DPN診斷提供可靠依據(jù)[27]。QST較NCV能評估更多的神經(jīng)功能，也存在一定的局限性，如定位不明確、耗時較長、客觀性不如NCV等。單一的測量模式漏診率高，并且缺乏特異性。徐丹丹等[28]以多倫多臨床評分系統(tǒng)（TCSS）作為對照，發(fā)現(xiàn)踝反射+振動覺+溫度覺組合AUC（0.77）更接近于5項篩查組合，補充了NCV對有髓鞘小神經(jīng)損傷不能檢測的不足，對于判定DPN較全面，此外，其團隊以NET作為對照的研究發(fā)現(xiàn)上述3項組合的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為89.69%、58.94%、0.4863。3項組合檢測覆蓋了粗有髓鞘神經(jīng)纖維（包括運動和深感覺）、無髓鞘的淺感覺細纖維或是與NET擬合度好的原因。上述3項組合簡捷、有效，同NCV具有較好的擬合度，值得推廣應(yīng)用于篩查DPN。

5 角膜共焦顯微鏡（CCM）

Kallinikos等[29]研究發(fā)現(xiàn)了DM患者角膜神經(jīng)在形態(tài)學(xué)上的變化，并且認為這種變化和全身的神經(jīng)病變有著密切的關(guān)系。DM患者上皮下角膜神經(jīng)改變發(fā)生較早，神經(jīng)纖維密度（CNFD）、長度、曲折度及分支密度均與DPN的嚴重程度相關(guān)[30]。CNFD和樹突密度隨著DPN病變程度的呈進行性下降，甚至在沒有DPN的患者中亦有顯著下降。有研究發(fā)現(xiàn)，CNFD與QST結(jié)果一致，提示CNFD能準確反映DM患者的小神經(jīng)纖維損害。視覺疼痛模擬評分的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，疼痛嚴重程度和角膜神經(jīng)形態(tài)改變顯著相關(guān)，同樣證實了CCM對于痛性DPN早期診斷具有重要價值[31]。隨后的研究[32]顯示，CCM對于糖代謝異常自主神經(jīng)病變的早期診斷有重要價值，與國外研究結(jié)果一致[33]。最近Petropoulos等[34]應(yīng)用CCM檢測方法研究顯示DPN與角膜神經(jīng)減少損失顯著相關(guān)，全自動角膜神經(jīng)定量技術(shù)為DM神經(jīng)病變提供了一個客觀的、可重復(fù)性的檢測方法。目前由于CCM技術(shù)在DPN檢測中的應(yīng)用較少，因而有待進一步研究驗證。

6 足底壓力測定

足底壓力檢測可用來定量評估DM患者足底壓力的變化，DM運動神經(jīng)病變可能是導(dǎo)致足底壓力增高的最重要的原因之一。王坤等[35]研究顯示DM患者前足及中部區(qū)域峰值壓力明顯增大，隨著DPN的出現(xiàn)，前足底各區(qū)峰值壓力繼續(xù)增大。DPN的嚴重程度與足底壓力的異常增高和分布相關(guān)，當發(fā)展為重度DPN時，其足底壓力異常分布及增高更明顯。許多國家已經(jīng)實施了足底壓力檢測，并建議DM患者每年檢測1次。鑒于相關(guān)研究樣本含量較少，存在主觀偏倚和系統(tǒng)偏倚，且該方法目前處于臨床研究階段，給DPN的篩查提供了新的思路，能否成為可行的工具仍有待于進一步研究。

7 臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）

近年研究發(fā)現(xiàn)，baPWV不僅與大血管病變密切相關(guān)[36]，與DM微血管病變也密切相關(guān)。國外研究結(jié)果顯示DPN患者的baPWV明顯高于無DPN患者，最近楊蕾等[37]研究結(jié)果與其一致，并且探討了baPWV≥1600 cm/s與DPN的關(guān)系，結(jié)果提示baPWV≥1600 cm/s與DPN密切相關(guān)，baPWV由1023 cm/s上升到3279 cm/s，患者振動覺減弱/消失的比例由29.1%增加到72.7%，溫度覺減弱或消失的百分率也逐漸增高。另一項國外研究[38]與楊蕾等[37]研究結(jié)果不完全一致，可能原因為其并未校正尿白蛋白/肌酐比值對baPWV影響，并未剔除DM自主神經(jīng)病變。以上研究顯示隨著baPWV的升高，DPN患病率逐漸增加，神經(jīng)病變程度不斷加重。無創(chuàng)的baPWV技術(shù)尚處在臨床研究階段，給DPN的篩查提供了新的思路，是否可行有待進一步研究。

8 其他診斷方法

其他方法諸如128 Hz音叉、10 g尼龍絲檢查等，此外，運用微電極去測量神經(jīng)內(nèi)膜的氧張力，利用熒光血管造影和神經(jīng)外膜血管照相來研究神經(jīng)微血管系統(tǒng)等也為以后的臨床研究提供了一些新的方法。

目前診斷DPN必須結(jié)合臨床表現(xiàn)及多種檢查結(jié)果，而不能單純依賴某一項技術(shù)。因而需進一步探索新方法，發(fā)展新技術(shù)，以便早期診斷和治療DPN，進而降低DPN患者的致殘率，提高DM患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-09-20 本文編輯：張瑜杰）