趙冬冬，楊沛霖，段佳慧，林樹梅

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110866)

專論與講座

胰島β細(xì)胞系研究概況

趙冬冬，楊沛霖，段佳慧，林樹梅*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽 110866)

胰島具有控制能量代謝的重要作用。全球糖尿病發(fā)病率快速增加，引起了科學(xué)家對胰島細(xì)胞生物學(xué)研究的重視。然而，胰島分離困難,且費(fèi)用昂貴，胰島功能在生物及分子水平上很難獲得更加全面的認(rèn)識。過去胰島來源的細(xì)胞系由于其分化不穩(wěn)定，僅作為原代胰島細(xì)胞的替代品。如今，人們通過紫外線照射、病毒轉(zhuǎn)染等方法建立了多種胰島β細(xì)胞系，保持了很多正常胰島的關(guān)鍵功能特性，而成為研究胰島細(xì)胞生物學(xué)的有效工具。不同種類細(xì)胞系的生物學(xué)特征各有不同，根據(jù)研究需要，采用基因工程的方法創(chuàng)建更適合的亞系，是迄今為止改善細(xì)胞系特性的主要方法，為不同方面的研究提供便利。

細(xì)胞系；胰島；糖尿病

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由于胰島素分泌發(fā)生障礙引發(fā)的一種高血糖癥。如今，全世界的糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1.5億人，并且發(fā)病率將會在未來的20年內(nèi)翻一倍，其中近93%為Ⅱ型糖尿病[1]。糖尿病及并發(fā)癥會給病患造成極大的痛苦[2]。胰腺中分散存在著胰島，具有4種內(nèi)分泌細(xì)胞，并起到重要的調(diào)控能量代謝作用。其中β細(xì)胞分泌胰島素，對于血糖的控制方面相比其他細(xì)胞尤為重要，β細(xì)胞功能異常是Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵因素，所以引起科學(xué)家對β細(xì)胞生物學(xué)研究的重視。由于胰島β細(xì)胞系與正常胰島β細(xì)胞的功能特性有很多相似之處，還具有可控性、均一性、易于觀察檢測、費(fèi)用相對經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，因而成為生物學(xué)研究的重要工具[3]。功能完善的β細(xì)胞系應(yīng)該具有成熟β細(xì)胞的所有特性，例如高胰島素含量、胰島素合成分泌、生理刺激下調(diào)控胰島素基因的表達(dá)等。從可供移植的胰島素瘤細(xì)胞系的建立開始，β細(xì)胞系的研究取得了長足的進(jìn)展，本文將對已經(jīng)建立的β細(xì)胞系做一介紹，并討論近幾年它們作為各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯績r(jià)值。

1 INS細(xì)胞系

INS細(xì)胞系來自胰島β細(xì)胞經(jīng)過放射線照射誘導(dǎo)成的瘤細(xì)胞。胰島素原Ⅰ、Ⅱ多肽含量和大鼠正常胰島β細(xì)胞的含量相似，其胰島素含量為8 μg/106～10 μg/106細(xì)胞，經(jīng)過2年(約80代)仍可穩(wěn)定表達(dá)。INS細(xì)胞系具有正常胰島β細(xì)胞的絕大部分功能性質(zhì)，在體外通過免疫熒光染色之后，大部分細(xì)胞內(nèi)胰島素表達(dá)呈現(xiàn)陽性，而生長抑素、胰高血糖素、胰多肽則無表達(dá)。INS細(xì)胞系包括INS-1和INS-2，其中INS-1細(xì)胞系是通過輻射誘導(dǎo)成胰島β細(xì)胞瘤，再把2-巰基乙醇(2-EM)加入到腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中所建立的。這些細(xì)胞與胰島β細(xì)胞有相似性，能夠?qū)ι頋舛认缕咸烟堑拇碳ぷ龀龇磻?yīng)以及分泌較多的胰島素，因此，它可以為研究有關(guān)胰島β細(xì)胞生理過程提供有價(jià)值的信息[4]。另外，此細(xì)胞系對環(huán)境應(yīng)激刺激高度敏感，如氧化應(yīng)激，這是由于該細(xì)胞內(nèi)氧自由基清除的酶較少。這一特性使它成為研究細(xì)胞毒素與氧自由基介導(dǎo)的功能異常的理想模型[5]。INS-1細(xì)胞系還可以用來研究某些生長因子對β細(xì)胞的影響[6]。Beatriz等通過鏈脲佐菌素(STZ)體外誘導(dǎo)破壞INS-1細(xì)胞，探討咖啡米皮提取物對其保護(hù)作用，研究結(jié)果表明，添加咖啡米皮提取物的ISN-1細(xì)胞存活率增加，推測該提取物可能是一種潛在的通過抗氧化作用調(diào)節(jié)胰島素分泌功能的抗糖尿病物質(zhì)[7]。目前INS-1還被用于研究血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對大鼠INS-1細(xì)胞增殖、凋亡、胰島素分泌以及相關(guān)基因表達(dá)的影響，并得出VEGF在高糖狀態(tài)下對β細(xì)胞凋亡和胰島素分泌有抑制作用，為探索VEGF在糖代謝中的作用提供了新的線索[8]。作為另一種細(xì)胞模型來研究IL-1β誘導(dǎo)INS-1細(xì)胞凋亡，來探討寒溫并用方對其保護(hù)作用中，證明了寒溫并用方可以抑制IL-1β誘導(dǎo)的INS-1凋亡并促進(jìn)INS-1細(xì)胞增殖，這在炎癥性胰島細(xì)胞受損糖尿病的預(yù)防及治療中起到重要作用[9]。

2 NIT細(xì)胞系

被經(jīng)常作為Ⅰ型糖尿病機(jī)制研究模型的NIT細(xì)胞系，它是在胰島素啟動子控制下表達(dá)SV40 T抗原的胰島β瘤細(xì)胞。NIT細(xì)胞系只能分泌胰島素，不能分泌生長抑素、胰多肽等其他胰島內(nèi)分泌激素。但是通過研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過18代培養(yǎng)后的NIT細(xì)胞系，大部分仍保持有分泌胰島素的能力，只有極小部分細(xì)胞會分泌出胰高血糖素。通過放射性免疫檢測，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)液中胰高血糖素含量占胰島素含量的0.3%。在該細(xì)胞內(nèi)胰島素的mRNA表達(dá)水平要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胰高血糖素的mRNA表達(dá)水平，生長抑素的mRNA則沒有表達(dá)。然而，NIT-1細(xì)胞在免疫學(xué)研究中有一定的限制性，其原因是它的細(xì)胞表面有一種親嗜性逆轉(zhuǎn)錄病毒并且還表達(dá)T抗原[10]。由于NIT-l細(xì)胞轉(zhuǎn)染葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)后所得到的NIT-GRP78具有抵抗炎癥因子及鏈脲佐菌素的能力，避免了細(xì)胞凋亡，故NIT-GRP78經(jīng)常被用于GRP78在β細(xì)胞同種異體移植中的免疫抑制及保護(hù)能力。近幾年，NIT細(xì)胞系也被應(yīng)用于研究血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]對胰島素分泌作用及其影響因素的研究模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang-(1-7)能夠提高NIT細(xì)胞攝取葡萄糖的能力并抑制其纖維化進(jìn)程[11]。

3 RIN細(xì)胞系

RIN細(xì)胞系是在可供移植的胰島β細(xì)胞瘤中建立得到的，這個(gè)細(xì)胞系能夠分泌生長抑素、胰島素以及胰高血糖素[12]。將近交系NEDH大鼠早期腫瘤細(xì)胞經(jīng)過大劑量的射線照射之后得到了兩種細(xì)胞系，它們分別為來自裸鼠腫瘤的RIN-m細(xì)胞系與來自NEDH大鼠腫瘤的RIN-r細(xì)胞系[13]。RIN-m5F細(xì)胞系是一種來源于RIN-m的亞系，具有很強(qiáng)的胰島素分泌能力，目前該細(xì)胞系是試驗(yàn)中最容易培養(yǎng)的，經(jīng)常被用做胰島β細(xì)胞凋亡以及胰島素分泌機(jī)理研究的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚14]。但是RIN-m5F細(xì)胞系嚴(yán)重缺乏葡萄糖激酶和葡萄糖磷酸化酶，從而導(dǎo)致了代謝異常的現(xiàn)象，并且在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)方面也存在異常，因此，導(dǎo)致了該細(xì)胞系的胰島素分泌(GSIS)反應(yīng)現(xiàn)象不夠理想。研究者采用RIN-m5F細(xì)胞系作為睡蓮提取物有效成分(Nymphayol)對糖尿病的作用研究試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nymphayol具有降低血糖的作用，原因是Nymphayol能夠刺激胰島素的分泌，并且會促進(jìn)葡萄糖的吸收與利用[15]。

4 HIT細(xì)胞系

HIT細(xì)胞系經(jīng)常被用作胰島內(nèi)分泌方面研究的理想模型，是從轉(zhuǎn)染了猴病毒40(SV40)之后的敘利亞倉鼠(金絲熊)胰島β細(xì)胞中分離得到的，HIT細(xì)胞系具有正常胰島β細(xì)胞分泌胰島素的特性，從其母系中篩選出分泌胰島素較高的亞系獲得了HIT-T15細(xì)胞系，這種細(xì)胞系保留了正常胰島β細(xì)胞的許多特性，其中GSIS就與正常胰島β細(xì)胞相近，也被廣泛作為胰島素分泌調(diào)節(jié)機(jī)理研究模型。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，HIT-T15細(xì)胞系在分泌胰島素的過程中也會有分泌胰高血糖素的現(xiàn)象[16]。此外，HIT-T15細(xì)胞系也作為匹格列酮對β細(xì)胞晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制作用的研究，并且效果顯著，同時(shí)也證明了匹格列酮具有保護(hù)β細(xì)胞的作用[17]。高翠翠等[18]利用此細(xì)胞系作為硫辛酸對高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)理的研究中發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸(α-LA)可以通過抑制氧化與凋亡來保護(hù)高糖誘導(dǎo)后的細(xì)胞，并證明了其保護(hù)作用與 GSK-3β有關(guān)。

5 βTC細(xì)胞系

βTC細(xì)胞系是通過將SV40的T抗原片段導(dǎo)入到小鼠的胰島細(xì)胞核內(nèi)并使其表達(dá)而建立的胰島細(xì)胞系。該細(xì)胞系可以維持分化50代，能夠產(chǎn)生胰島素原Ⅰ和Ⅱ，并能有效地分泌胰島素，GSIS葡萄糖最大刺激閾值要比正常β細(xì)胞低，葡萄糖濃度為0.5 mmol/L的時(shí)候，胰島素開始分泌并且漸漸升高，其濃度升至1.25 mmol/L時(shí)[19]，胰島素分泌量達(dá)到最大，其分泌量相當(dāng)于30倍的基礎(chǔ)分泌量，與此同時(shí)也可以分泌微量的胰高血糖素，而且培養(yǎng)20代以后，己糖激酶活化葡萄糖的能力也開始逐漸增強(qiáng)。Efrat等培養(yǎng)出了一種條件性轉(zhuǎn)化分化更加成熟的胰島βTC-tet細(xì)胞系。該細(xì)胞系可以在四環(huán)素抑制劑存在下表達(dá)SV40 T抗原，而在有四環(huán)素的情況下SV40 T抗原的表達(dá)被抑制。該細(xì)胞系在沒有四環(huán)素存在情況下，保留正常葡萄糖反應(yīng)以及高胰島素含量等特性，劑量-效應(yīng)曲線處于正常的生理范圍內(nèi)，并且活性比例與己糖激酶、葡萄糖激酶高度一致。如果在培養(yǎng)基內(nèi)注入四環(huán)素，細(xì)胞將會出現(xiàn)停止生長的現(xiàn)象，但是并不凋亡，還會保持分泌一定量的胰島素，3周以后GSIS會越來越弱[20]。

6 βHC細(xì)胞系

βHC細(xì)胞系也是來自于轉(zhuǎn)基因的小鼠胰島β細(xì)胞。該細(xì)胞系與βTC細(xì)胞系相比差異之處是體外培養(yǎng)周期不同，βHC細(xì)胞系建立于10周齡高度增殖的小鼠胰島β細(xì)胞，而βTC細(xì)胞系建立于轉(zhuǎn)基因的13周齡小鼠胰島素瘤細(xì)胞。目前βHC細(xì)胞系已經(jīng)建立了8個(gè)品系，都具有分泌胰島素的特性。βHC細(xì)胞的谷氨酸脫羧酶(GAD)水平與正常胰島細(xì)胞相似，與其他β細(xì)胞系相比要高。通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，βHC細(xì)胞系更適用于由于自身免疫造成β細(xì)胞功能障礙的Ⅰ型糖尿病研究模型[21]。在對Ⅰ型糖尿病的研究中，此細(xì)胞系的GAD水平要高于其他胰島素瘤細(xì)胞系。βHC細(xì)胞系中表達(dá)MHCI型抗原，而其他的胰島素瘤細(xì)胞系中卻出現(xiàn)缺失的現(xiàn)象。有科學(xué)家用βHC-9細(xì)胞系證明了突觸融合蛋白4(Syntaxin 4)與Synip抗體可以調(diào)節(jié)胰島素的分泌[22]。

7 MIN細(xì)胞系

MIN細(xì)胞系與βTC細(xì)胞系相類似。其中MIN6對葡萄糖的刺激會發(fā)生反應(yīng)，而MIN7對葡萄糖刺激卻反應(yīng)遲鈍。MIN6可以分泌多種內(nèi)分泌激素，不僅能分泌胰島素，而且還可以分泌生長抑素、胰高血糖素以及腦腸肽，這種特性可以穩(wěn)定持續(xù)30代。此外，MIN6也是β細(xì)胞發(fā)育和分化功能研究的一種模型，更是作為葡萄糖代謝及胰島素分泌機(jī)理研究的很好模型。但是經(jīng)過多次傳代后，細(xì)胞的形態(tài)及生長的規(guī)律都會發(fā)生改變，而且MIN6會向低分化多潛能的前體細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化，并完全喪失GSIS功能[23]。最近的一項(xiàng)研究表明，用MIN6細(xì)胞系破壞肥胖無脂肪JCR老鼠的胰腺功能的混合污染物，探討胰島素分泌的影響。結(jié)果表明，這種混合污染物會導(dǎo)致胰腺功能障礙，并且誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生[24]。不論是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病都是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的[25]。近年來經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查表明，兒童和青少年患Ⅰ型糖尿病(T1DM)的數(shù)目逐年增加。T1DM的病因復(fù)雜，可以用MIN6細(xì)胞來探索T1DM的發(fā)病機(jī)制[26]。

8 CM細(xì)胞系

CM細(xì)胞系是源于人的胰島細(xì)胞系，最開始發(fā)現(xiàn)于原發(fā)性胰島素瘤患者的腹水，該細(xì)胞系與健康的胰島β細(xì)胞的抗原物質(zhì)相近，通常用其作為體外模型來研究Ⅰ型糖尿病病患β細(xì)胞破壞的免疫機(jī)理。早晚期傳代的CM細(xì)胞系都具有葡萄糖信號途徑，并且能夠表達(dá)與健康胰島β細(xì)胞相近的胰島素mRNA，所以說，該細(xì)胞系是作為β細(xì)胞信號傳導(dǎo)與基因表達(dá)研究的常用模型[27]。但是近幾年研究中發(fā)現(xiàn)，CM細(xì)胞系并不是體外試驗(yàn)的適宜模型，因?yàn)槠湓隗w外增殖過程中，染色體發(fā)生了異常。

9 結(jié)語

自1962年從可移植的胰島素瘤發(fā)現(xiàn)開始到如今，對于胰島細(xì)胞系的研究取得了很大進(jìn)展。胰島β細(xì)胞系由于在體外擁有很強(qiáng)的增殖能力常被用于糖尿病發(fā)病機(jī)理、胰島素分泌機(jī)理，以及糖尿病治療等的研究模型。但是以上介紹的細(xì)胞系仍存在不穩(wěn)定特性，當(dāng)培養(yǎng)過長的時(shí)間之后會出現(xiàn)胰島素的含量降低、GSIS曲線向左側(cè)移動的現(xiàn)象。因此，對如今存在的細(xì)胞系通過基因工程完善或從已建的細(xì)胞系中篩選出穩(wěn)定的、分化成熟的以及功能完善的細(xì)胞系來改進(jìn)這些缺點(diǎn)，是進(jìn)行相關(guān)研究中亟待解決的問題。

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Introduction to Pancreatic Islet β Cell Lines

ZHAO Dong-dong,YANG Pei-lin,DUAN Jia-hui,LIN Shu-mei

(CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Pancreatic islet has the important role in controlling energy metabolism.A rapidly increasing incidence of diabetes in the world has attracted the attention of the scientists in the islet cell biology.However,the separation of islet is difficult and expensive,the function of islet is difficult to obtain more comprehensive understanding in the biological and molecular levels.The cell lines of islet source were only used as a substitute for the original generation of islet cells because the differentiation is not stable in the past.Nowadays,people have established a wide variety of islet β cell lines through ultraviolet light,virus transfection and other methods,they keep a lot of normal key features,and become the effective tools for the study of islet cell biology.The biological characteristics of different kinds of cell lines are different.The main methods to improve cell line features so far are to create more suitable sublines by the method of genetic engineering according to research needs in order to provide conveniences for the different aspects of the study.

cell line;pancreatic islet; diabetes mellitus

2016-09-30

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31402160

趙冬冬(1992-)，女，遼寧阜新人，碩士研究生，主要從事動物生理與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究。*通訊作者

S852.163

A

1007-5038(2017)03-0115-04