郭躍躍,杜站宇.2,宋興超,史 赫,吳 瓊,邢秀梅,趙家平*,徐 超*

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/吉林省特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物分子生物學(xué)省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長(zhǎng)春 130112; 2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130118；3.長(zhǎng)春百克生物科技股份公司,吉林長(zhǎng)春 130012)

酪氨酸酶轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)黑色素生成影響研究進(jìn)展

郭躍躍1,杜站宇1.2,宋興超1,史 赫3,吳 瓊1,邢秀梅1,趙家平1*,徐 超1*

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/吉林省特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物分子生物學(xué)省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長(zhǎng)春 130112; 2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130118；3.長(zhǎng)春百克生物科技股份公司,吉林長(zhǎng)春 130012)

哺乳動(dòng)物毛色的形成依賴于黑色素細(xì)胞中黑色素?cái)?shù)量及分布比例，酪氨酸酶類(TYR/TYRP1)的轉(zhuǎn)運(yùn)及其活性是黑色素合成的關(guān)鍵。銜接蛋白(AP-1/3)和溶酶體相關(guān)細(xì)胞器生物合成復(fù)合物(BLOC-1, 2, 3)將TYR/TYRP1從早期核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體，若TYR/TYRP1無法轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體中，黑色素合成則會(huì)受到抑制。ATP7A將銅離子轉(zhuǎn)移到TYR/TYRP1，從而激活TYR/TYRP1活性，ATP7A的減少同樣會(huì)使黑色素細(xì)胞中黑色素合成量減少。關(guān)注這些復(fù)合物在轉(zhuǎn)運(yùn)TYR/TYRP1的作用及影響其活性的因素，可以從不同的角度解析黑色素合成機(jī)理，以此為基礎(chǔ)探索哺乳動(dòng)物毛色的淡化機(jī)制，以期為闡明人類黑色素合成障礙的相關(guān)疾病提供理論依據(jù)。

黑色素細(xì)胞；黑色素；酪氨酸酶類；轉(zhuǎn)運(yùn)；活性

黑色素是一種本質(zhì)為蛋白質(zhì)的高分子生物復(fù)合色素，為不溶于水和幾乎所有溶劑的無定型小顆粒，通常以聚合物的形式存在于動(dòng)物皮膚或者毛發(fā)中，其含量和分布會(huì)直接影響皮膚、頭發(fā)和眼睛的顏色。黑色素主要存在于黑色素細(xì)胞中，哺乳動(dòng)物的毛色主要是由黑色素的組成、數(shù)量與分布情況決定的。一般情況下，黑色素細(xì)胞的大小和數(shù)量是恒定的，所以毛色主要取決于黑色素的組成、數(shù)量和分布情況。

總結(jié)前人的研究結(jié)果，本文對(duì)黑色素的生成和酪氨酸酶進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，圍繞溶酶體相關(guān)細(xì)胞器生物合成復(fù)合物(biogenesis of lysosome-related organelles complex，BLOC)和AP復(fù)合物對(duì)TYR和TYRP1的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和影響其活性的因素，揭示TYR和TYRP1在黑色素生成過程中的作用，希望能對(duì)動(dòng)物毛色遺傳機(jī)制的研究提供思路。

1 黑色素的生成

黑色素包括褐黑色素和真黑色素，褐黑色素為溶于堿的紅色圓形顆粒，含有硫原子，外在表現(xiàn)為黃色或微紅棕色；真黑色素為典型的生物黑色素，不含有硫原子，外在表現(xiàn)形式為棕色或黑色，真黑色素比褐黑色素難溶。哺乳動(dòng)物的毛色就是由黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的這兩種不同類型的黑色素，即真黑色素和褐黑色素的分布和二者的比例決定的。在酪氨酸酶的催化作用下，酪氨酸被氧化為多巴醌；多巴醌自動(dòng)氧化生成多巴和多巴色素，多巴也是酪氨酸酶的底物，它被催化后再次生成多巴醌；多巴色素的反應(yīng)產(chǎn)物5，6-二羥基吲哚(DHI)和5，6-二羥基吲哚羧酸(DHICA)經(jīng)一系列的氧化反應(yīng)生成真黑素，其為皮膚的色素主要組分；在半胱氨酸或者谷胱甘肽存在的條件下，多巴醌會(huì)轉(zhuǎn)變成半胱氨酰多巴，最后生成褐黑色素[1]。酪氨酸酶在黑色素的合成過程中起著非常重要的作用，合成的黑色素沒有固定的分子質(zhì)量；黑色素不斷產(chǎn)生和沉積并形成均勻的黑色素顆粒，成熟的黑色素顆粒沿著微管、微絲運(yùn)動(dòng)到黑色素細(xì)胞的樹突上，再到達(dá)相鄰的角質(zhì)細(xì)胞中，最后被角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解，隨表皮細(xì)胞的脫落而排出[2]。

2 酪氨酸酶

酪氨酸酶又稱多酚氧化酶,是一種約75 ku含銅的氧化還原酶，廣泛存在于動(dòng)植物、微生物及人體中,是黑色素合成的限速酶,直接影響黑色素的合成。酪氨酸酶由多個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基含有2個(gè)金屬銅離子，而2個(gè)銅離子分別與3個(gè)組氨酸殘基的亞氨基共價(jià)結(jié)合固定在活性中心上，另外有1個(gè)內(nèi)源橋基將2個(gè)銅離子聯(lián)系在一起，構(gòu)成酪氨酸酶的活性中心[3]。如果銅被氧化，酶就會(huì)失活并且可以通過電子供體被重新激活，例如L-3, 4二羥苯丙氨酸、抗壞血酸、超氧陰離子，以及可能的一氧化氮。在植物中，酪氨酸酶為多酚氧化酶；在昆蟲中則稱為酚氧化酶；在微生物和人體中，才稱為酪氨酸酶。酪氨酸酶基因家族在催化黑色素生成時(shí)產(chǎn)生作用的共有3種，即TYR、TYRP1和TYRP2，其中TYRP1和TYRP2在控制黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素類型的最后幾步中起催化作用，TYR是在黑色素合成起始過程中的一種關(guān)鍵的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶兩種活性，在黑色素合成過程中涉及到酪氨酸酶的氧化以及轉(zhuǎn)運(yùn)。酪氨酸在酪氨酸酶的作用下生成多巴，再經(jīng)過一系列的步驟最終生成黑色素。黑色素使動(dòng)物呈現(xiàn)較暗顏色，特別是黑色和棕色，有時(shí)出現(xiàn)黃色。酪氨酸酶的表達(dá)和活性決定著黑色素生成的速度和產(chǎn)量，酪氨酸酶活性越高，皮膚中黑色素形成的量就越多[4]。

3 酪氨酸酶的轉(zhuǎn)運(yùn)

黑素小體是真核生物細(xì)胞中用于合成和沉積黑色素的唯一溶酶體相關(guān)細(xì)胞器(lysosome-related organelles, LROs)[5]，基因變異使LROs生物合成紊亂，結(jié)果導(dǎo)致視覺、皮膚和毛發(fā)色素沉積、血液凝結(jié)和肝功能損壞等癥狀都被稱為Hermansky-Pudlak綜合征(Hermansky-Pudlak syndrome，HPS)[6]。成熟的黑素小體在生物合成過程中，需要TYR和TYRP1從早期核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到黑素小體，它們的缺失將直接導(dǎo)致HPS[6]。引起HPS的基因至少有10種，這些基因參與編碼了4種細(xì)胞質(zhì)多亞基蛋白復(fù)合物，即銜接蛋白(adaptor protein-3，AP-3)和BLOC-1、2、3[7]。黑素小體的成熟過程分為四個(gè)階段，在第二階段末期，酪氨酸酶類(tyrosinase,TYR;tyrosinase-related protein-1,TYRP1;DOPAchrometautomerase,DCT)被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入黑素小體[8]， Raposo G和Marks MS指出,由于AP-3和BLOC1/2/3復(fù)合物對(duì)TYR和TYRP1的分選作用才使它們成功轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)黑素小體[9]。

3.1 BLOC-1/2/3

BLOC-1定位于核內(nèi)體小管(endosomal tubules)，由8個(gè)蛋白亞基所組成，是具有彎曲結(jié)構(gòu)的結(jié)合蛋白復(fù)合物[10]，其中2個(gè)基因所編碼的蛋白突變可以導(dǎo)致人類HPS的發(fā)生，其他基因所編碼的蛋白突變可以導(dǎo)致鼠的HPS[7]。大多數(shù)小鼠色素減退的HPS模型是由于BLOC-1突變，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜和皮膚中黑素小體的減少[7]。Delevoye C等[11]的研究表明，BLOC-1通過促進(jìn)分選核內(nèi)體(sorting endosomes)小管(tubules)的延長(zhǎng)和剪切作用形成循環(huán)核內(nèi)體(recycling endosome，RE)，BLOC-1再聯(lián)合微管蛋白(KIF13A)和肌動(dòng)蛋白(annexinA2)形成AnnexinA2-BLOC-1-KIF13A網(wǎng)絡(luò)，參與循環(huán)融合機(jī)制，將TYRP1轉(zhuǎn)運(yùn)到黑素小體。在BLOC-1突變的黑色素細(xì)胞中，TYRP1從早期核內(nèi)體到黑素小體的過程中由于內(nèi)吞噬作用變得不穩(wěn)定，大量TYRP1聚集在早期核內(nèi)體囊泡和細(xì)胞表面而不能達(dá)到黑素小體，最終導(dǎo)致色素大量減少[6]。

BLOC-2定位于核內(nèi)體小管，由HPS3、HPS5、HPS6 3種蛋白亞基組成，在人和小鼠上都發(fā)現(xiàn)了對(duì)應(yīng)的HPS并且在小鼠中建立了模型，相對(duì)于BLOC-1突變，缺失BLOC-2的小鼠色素淡化的癥狀較輕[7]。在缺失BLOC-2的小鼠黑色素細(xì)胞中，大量TYRP1聚集在核內(nèi)體泡中，黑素小體內(nèi)TYRP1的數(shù)量要明顯少于TYR，而BLOC-1缺失細(xì)胞中在核內(nèi)體泡的下游發(fā)現(xiàn)大量TYRP1，在功能上，BLOC-1和BLOC-2的作用都是將TYRP1從早期核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到黑素小體[12]，觀察BLOC-1缺失細(xì)胞和BLOC-2缺失細(xì)胞的表型，可以發(fā)現(xiàn)BLOC-1是在核內(nèi)體出芽時(shí)期對(duì)TYRP1進(jìn)行分揀，而BLOC-2的缺失細(xì)胞中，大量TYRP1都聚集在核內(nèi)體囊泡，并且因?yàn)锽LOC-2的缺失，核內(nèi)體小管變短、變少、與黑素小體接觸的頻率也降低[13]，游離在核內(nèi)體之外的TYRP1被溶酶體降解，這說明BLOC-2的作用是指導(dǎo)核內(nèi)體循環(huán)小管轉(zhuǎn)運(yùn)中間物質(zhì)到達(dá)黑素小體從而促進(jìn)酪氨酸酶的轉(zhuǎn)運(yùn)和色素沉積[13]。

BLOC-3由HPS1和HPS4兩種蛋白亞基組成，并發(fā)現(xiàn)了對(duì)應(yīng)的小鼠HPS模型[7]，HPS1病人的黑色素細(xì)胞中自我吞噬作用增強(qiáng)，并且吞噬囊泡都聚集在黑素小體附近[14]。Gerondopoulos A等[15]指出BLOC-3是Rab32和Rab38的鳥苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)，Rab32和Rab38參與黑色素合成過程中的轉(zhuǎn)運(yùn)，在Rab32/38缺失細(xì)胞中，TYR和TYRP1從反面高爾基體(trans-Golgi network，TGN)合成后被降解，而不能到達(dá)黑素小體[16]。因?yàn)锽LOC-3的缺失，Rab32和Rab38的協(xié)同效果降低，導(dǎo)致TYR和TYRP1從早期核內(nèi)體到黑素小體的過程變得不穩(wěn)定，從而被聚集在黑素小體附近的吞噬囊泡吞噬才導(dǎo)致黑色素合成受阻。TYR/TYRP1從核內(nèi)體出來后要進(jìn)入黑素小體就需要與黑素小體的膜融合，介導(dǎo)這一融合過程的是附著蛋白受體(soluble NSF attachment protein receptor，SNARE)，其中一種膜囊泡蛋白(vesicle-associated membrane protein 7，VAMP7)[17]作為SNAREs的一種與黑素小體生物合成相關(guān)，Rab32/38作用的發(fā)揮需要與VAMP7結(jié)合。Dennis M K等[18]的研究指出，是VAMP7介導(dǎo)了BLOC-1與黑素小體的融合過程，促使了TYR/TYRP1到達(dá)黑素小體，且這一過程離不開BLOC-3的輔助作用，從這一角度也可以區(qū)分HPS突變中由于BLOC-1和BLOC-3的缺陷所產(chǎn)生的色素淡化表型。

3.2 AP

銜接蛋白復(fù)合物(adaptor protein complexes，AP-1/2/3/4)是細(xì)胞器的組分，既可以形成載體的囊泡，也可以招募貨物到新的囊泡，其中AP-1和AP-3與黑色素的生物合成相關(guān)，人的AP-3蛋白亞基突變被確定為HPS2型，在小鼠上是pearl和mocha突變[19]。Huizing M等[20]培養(yǎng)HPS2缺失的黑色素細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)正常和HPS2缺失的黑色素細(xì)胞中都存在TYRP1，認(rèn)為TYRP1的轉(zhuǎn)運(yùn)與AP-3無關(guān)。Theos A C等[21]的研究表明,AP-3和AP-1的功能是將TYR從核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體，且這兩種復(fù)合物可以獨(dú)立地識(shí)別黑色素細(xì)胞中的TYR。缺失AP-3的細(xì)胞中，TYR仍存在于晚期核內(nèi)體和多囊泡體中，游離在外部的囊泡中缺少TYR，Huizing M等[20]認(rèn)為AP-3可能是在多囊泡體上用于形成包含有TYR的囊泡，并最終與前黑素小體融合。Delevoye C等[22]減少黑色素細(xì)胞中AP-1或KIF13A的數(shù)量后，循環(huán)核內(nèi)體的數(shù)量被重新分配，TYRP1被隔離在黑素小體之外，導(dǎo)致黑色素的合成和黑素小體的成熟都受到了限制。AP-1覆蓋在核內(nèi)體管上，與黑素小體連接，聯(lián)合KIF13A促進(jìn)核內(nèi)體小管并沿著微管小體向黑素小體延長(zhǎng)，使核內(nèi)體管可以與黑素小體融合后將貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到黑素小體。

4 ATP7A對(duì)酪氨酸酶的影響

ATP7A，是一種跨膜蛋白，借助ATP水解產(chǎn)生的能量穿過細(xì)胞膜運(yùn)輸銅離子[23]。銅離子在所有的細(xì)胞中都很重要，但是作為TYR的酶輔助因子在脊椎動(dòng)物的黑色素生物合成過程中尤為重要，將TYR上兩個(gè)銅離子綁定位點(diǎn)切除后，都將使酶活性丟失并導(dǎo)致眼皮膚白化病[24]。黑色素的生物合成只發(fā)生在黑素小體上，但是TYR需要從TGN獲得銅離子，而后才被分泌到黑素小體，激活TYR活性的銅離子是由ATP7A提供的[23]，缺失ATP7A的小鼠會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致色素淡化[25]。Setty S R等[26]在用免疫熒光顯微鏡下對(duì)野生黑色素細(xì)胞系進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，在黑色素細(xì)胞的成熟黑素小體周圍有98%的ATP7A，而在BLOC-1突變的黑色素細(xì)胞中，黑素小體周圍ATP7A很少，推測(cè)ATP7A的定位需要BLOC-1的參與，而BLOC-1缺失細(xì)胞中TYR在無色素積累的黑素小體中沒有活性，可能是因?yàn)锽LOC-1缺失細(xì)胞中沒有ATP7A，從而沒有可用于激活TYR的銅離子，所以最終導(dǎo)致TYR沒有活性。

除了這一影響因素外，黑素小體內(nèi)的離子環(huán)境也對(duì)酪氨酸酶活性有影響，SLC24A5[27]、SLC45A2[28]和OCA2[29]都是黑素小體膜上的離子泵，他們共同參與調(diào)節(jié)了黑素小體內(nèi)的離子平衡，如果其中之一突變將使黑素小體內(nèi)離子種類和數(shù)量不平衡，這也會(huì)影響銅離子數(shù)量，從而影響酪氨酸酶活性。酪氨酸酶在中性pH下發(fā)揮最佳活性[30]，離子環(huán)境不平衡也可能導(dǎo)致黑素小體內(nèi)pH的改變，影響酪氨酸酶發(fā)揮作用的最佳條件，最終使黑色素合成減少。

5 展望

哺乳動(dòng)物毛色的形成主要依賴于黑色素細(xì)胞中黑色素的合成，酪氨酸酶類(TYR、TYRP1)的轉(zhuǎn)運(yùn)及其活性是黑色素合成的關(guān)鍵。BLOC-1/2/3、AP-3分別將TYR和TYRP1從早期核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體中，AP-1的作用是穩(wěn)定這一轉(zhuǎn)運(yùn)過程。如果組成BLOC-1/2/3或AP-1/3的蛋白亞基突變，大量的TYR/TYRP1會(huì)無法轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體中，黑色素的合成會(huì)受到嚴(yán)重限制，會(huì)使黑色素細(xì)胞中黑色素合成量減少，最終導(dǎo)致動(dòng)物毛色淡化甚至全身白化。BLOC-1/2/3或AP-1/3的蛋白亞基突變不僅僅影響黑色素的合成，還有其他一系列的綜合征，在小鼠和人上屬于HPS。酪氨酸酶的活性中心與銅離子相關(guān)聯(lián)，有研究表明，ATP7A提供銅離子給酪氨酸酶，且BLOC-1缺失細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大量酪氨酸酶都缺少活性，使進(jìn)入黑素小體的酪氨酸酶則無法參與黑色素的合成，產(chǎn)生的黑色素減少，從而導(dǎo)致動(dòng)物色素淡化的表型。

哺乳動(dòng)物毛發(fā)顏色的淡化原因多種多樣，BLOC-1/2/3和AP-1/3復(fù)合物是轉(zhuǎn)運(yùn)酪氨酸酶類的載體，關(guān)注這些復(fù)合物在轉(zhuǎn)運(yùn)酪氨酸酶類的作用和影響酪氨酸酶類活性的因素，可以從不同的角度理解黑色素的生物合成，以此為基礎(chǔ)探索哺乳動(dòng)物毛色的淡化機(jī)制，以期為人類闡明黑色素合成障礙的相關(guān)疾病提供參考。

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[30] Brilliant M,Gardner J.Melanosomal pH,pink locus protein and their roles in melanogenesis[J].J Invest Dermatol,2001,117(2):386-387.

Advance in Effects of Transport of Tyrosinase Family on Melanin Biosynthesis

GUO Yue-yue1,DU Zhan-yu1,2,SONG Xing-chao1,SHI He3,WU Qiong1, XING Xiu-mei1,ZHAO Jia-ping1,XU Chao1

(1.KeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalGeneticBreedingandReproduction，MinistryofAgriculture，StateKeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalMolecularBiology，InstituteofSpecialAnimalandPlantScienceofCAAS，Changchun,Jilin,130112，China;2.JilinAgriculturalUniversity,Changchun,Jilin,130118,China; 3.ChangchunBCHTBiotechnologyCo.,Changchun,Jilin,130012,China)

The formation of the mammalian coat color is mainly dependent on the melanin synthesis in melanocytes.The transport and activities of tyrosine enzymes (TYR,TYRP1) are the keys to melanin biosynthesis.BLOC-1/2/3 and AP-3 transport TYR and TYRP1 from early endosomes to melanosomes, respectively.If TYR / TYRP1 can not be transported to the melanosomes,the melanin biosynthesis will be suppressed.ATP7A provides copper into tyrosinase,and can activate tyrosinase,however,ATP7A reduction will also reduce melanin synthesis in melanocytes.Following these compounds in the enzyme activity and factors that influence transport tyrosine from different angles to explore the synthesis of melanin,we can understand the synthesis of melanin in different angles.As a base to explore the mechanism of mammalian coat color dilution,we hope to provide a reference for clarifying human melanin synthesis obstacles related diseases.

Melanocyte;melanin;tyrosine enzymes;transport;activity

2016-09-10

吉林省產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新專項(xiàng)項(xiàng)目(2016c097)；農(nóng)業(yè)部畜禽遺傳資源與種質(zhì)創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題項(xiàng)目(nzdsys2016-3)；中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目(ASTIP-ISAPS01)；特種動(dòng)物種質(zhì)資源共享平臺(tái)項(xiàng)目

郭躍躍(1992-)，女，河北人，碩士，主要從事遺傳育種相關(guān)研究。*通訊作者

S852.33

A

1007-5038(2017)03-0110-05