苗 野, 徐英輝, 劉 軍, 李 濤, 李 俊

(1.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001)

綜 述

生長激素型垂體腺瘤臨床診療進展

苗 野1, 徐英輝2, 劉 軍2, 李 濤2, 李 俊2

(1.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001)

生長激素型腺瘤是垂體瘤中常見類型，目前認為其發(fā)病與外部環(huán)境相關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為內(nèi)分泌癥狀和占位效應(yīng)，以影像學及垂體激素變化作為診斷標準，治療上以手術(shù)為主，輔助治療包括藥物和放射治療等。但是生長激素型腺瘤發(fā)現(xiàn)時體積大，手術(shù)全切困難。隨著發(fā)病機制研究的深入及對以往治療方式的革新，綜合性個體化治療方案得到臨床醫(yī)師認可。本文針對生長激素型垂體瘤的診療進展進行綜述。

生長激素；垂體腺瘤；診斷；手術(shù)治療

隨著科學技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，越來越多的垂體瘤患者被發(fā)現(xiàn)，垂體瘤發(fā)病率占顱腦腫瘤的10%左右[1]。臨床常根據(jù)腫瘤的大小、侵襲程度、分化程度、分泌性進行分類，通常根據(jù)分泌性將垂體瘤分為分泌性即功能性和非分泌性即非功能性兩種，而生長激素型垂體腺瘤占其中的12.5%，年發(fā)病率為(3～4)/100萬，常于40歲后發(fā)病，男女發(fā)病率相似[2]。生長激素(GH)及胰島素樣生長因子(IGF)兩種激素水平在生長激素型垂體腺瘤患者普遍異常升高，影響身體的新陳代謝，肢端肥大患者會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等并發(fā)癥，誘發(fā)機體內(nèi)的惡性腫瘤[3-4]，病死率高。臨床針對這一類型的腫瘤進行了許多相關(guān)研究和分析。

1 生長激素瘤的發(fā)病機制

正常的垂體細胞總數(shù)中約一半為生長激素細胞，位于垂體的側(cè)翼。下丘腦-生長激素釋放激素-胰島素樣生長因子發(fā)揮生長激素的生理性功能。生長激素和IGF-1可以通過其負反饋功能影響生長激素的分泌。而生長激素的分泌不是恒定不變的，是隨著身體的節(jié)律性，如晝夜的變化規(guī)律和生理節(jié)律的變化而改變分泌量。95%以上的生長激素分泌過度的患者為生長激素型腺瘤，剩余少量為異位細胞增生釋放生長激素[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在垂體瘤中分泌生長激素的同時也可分泌少量甲狀腺刺激素。在腫瘤病因?qū)W中，生長激素腺瘤的發(fā)生發(fā)展機制仍不十分清楚，目前研究大多將重點放在外部環(huán)境促使細胞生長的信號中，而對于細胞內(nèi)的機制研究少之又少。研究證實,90%的垂體腫瘤都是單克隆生長的[6]。目前確切的生長激素腺瘤的發(fā)生機制之一是與原癌基因(gsp)活化密切相關(guān)，其機制是配體占據(jù)受體的位置，GT-Pase結(jié)合GTP的α亞基，與β亞基分離，結(jié)合腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，最終水解成GDP為止[7]。但是，也有研究證實，gsp不僅存在于功能性腺瘤中，也存在于無功能型垂體腺瘤中[8]。

2 臨床表現(xiàn)

生長激素能夠促進類似于胰島素的肽類物質(zhì)，即胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor)，進而發(fā)揮其生理作用。生長激素型垂體腺瘤的臨床癥狀可分為內(nèi)分泌和腫瘤占位兩種。

2.1 內(nèi)分泌方面

巨人癥是青少年時期生長激素瘤的主要臨床癥狀，成年人之后的臨床癥狀主要為肢端肥大癥。生長激素異常分泌引起軀體骨骼異常增生，包括結(jié)締組織和骨組織，增加組織間液，同時引起機體其他器官組織的增生肥大，引起多器官功能的改變。生長激素型垂體瘤患者擁有相似的面部態(tài)。咽喉部肌肉增生，可引起夜間睡眠時呼吸暫停綜合癥[9]。如果增生肥大涉及到心臟和呼吸系統(tǒng)，可引起心臟的結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致充血性心、高血壓[10]等，有的患者會出現(xiàn)血糖升高、糖尿病等，嚴重時危及生命，病死率升高2～3倍[11]。

2.2 占位效應(yīng)方面

由于垂體的特殊解剖結(jié)構(gòu)，巨大的垂體腺瘤可出現(xiàn)占位效應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙。(1)頭痛頭暈，主要是由于硬膜及鞍隔受壓引起，嚴重時可侵襲到顱底硬膜和三叉神經(jīng)，引起顳額部及眼眶周圍疼痛，呈間斷性。如果腫瘤向第三腦室擴大生長，堵塞腦室通路，引起腦積水，顱內(nèi)壓增高，頭部會出現(xiàn)劇烈的脹痛感。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜會隨著生長激素的大量釋放而增生，形成牽拉，導(dǎo)致顱腦頑固性持續(xù)性疼痛。(2)垂體下丘腦功能低下：下丘腦位于垂體后方約10 mm，當垂體柄和下丘腦受到腫瘤的壓迫后，出現(xiàn)生理功能障礙，功能低下，出現(xiàn)尿崩癥。而精神癥狀通常是由于腫瘤侵襲到周圍的顳葉，也可能出現(xiàn)嗅覺的改變，皮層異常放電可引起癲癇癥狀。(3)垂體大腺瘤的典型視力視野障礙時雙顳側(cè)偏盲，原因是視交叉受壓，也會出現(xiàn)其他視力視野的改變，如視力減退、不同象限的偏盲。(4)當腫瘤侵襲到海綿竇的時候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ顱神經(jīng)，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)的麻痹癥狀。壓迫或侵襲包裹顱內(nèi)動脈，出現(xiàn)腦血管疾病，肢體肌力、感覺異常、語言障礙等。更大的垂體腺瘤可壓迫腦干等中顱窩神經(jīng)組織，出現(xiàn)交叉性麻痹，昏迷等典型的腦干癥狀。(5)腫瘤卒中：無論垂體大腺瘤還是微腺瘤，都會引起卒中，發(fā)病時出現(xiàn)惡心嘔吐，頭痛頭暈，甚至昏迷[12-13]。

3 診 斷

臨床中患者大多因為肢端肥大和青少年巨人癥、頭痛以及視力的改變就診，通過初步的影像學篩查診斷。如何早期而準確的診斷，是臨床醫(yī)生所關(guān)注的。生長激素型腺瘤患者初診往往不在神經(jīng)外科，而是在眼科、內(nèi)分泌科等，因為醫(yī)生專業(yè)領(lǐng)域不同，有時會導(dǎo)致延誤甚至漏診。目前生長激素型垂體腺瘤的診斷主要依據(jù)相關(guān)的臨床癥狀，檢驗學結(jié)果以及影像學檢查。

面容改變、顴骨突出、口唇增厚、手足生長致鞋號大小改變、下頜突出等是肢端肥大的典型癥狀，但是即使這樣明顯的臨床表現(xiàn)，報道中也只有13%的生長激素腺瘤患者以之為主訴就診。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合垂體相關(guān)激素的檢查，如GH和血清IGF-1的分泌。臨床資料顯示，診斷價值上，IGF-1的檢查結(jié)果優(yōu)于GH，因為IGF-1測量值在一天中不會浮動太大，相對穩(wěn)定，而GH值在機體中會受到各種外界因素的刺激產(chǎn)生，比如當患者的飲食不佳、食欲不佳、消化系統(tǒng)疾病如肝臟疾病等都會引起生長激素的升高，運動、睡眠也會影響其分泌，所以GH在機體內(nèi)呈現(xiàn)出脈沖式變化。但是，這兩者指標都會隨著年齡的增長而逐漸減低。所以，在臨床中，單純的靠GH的化驗指標診斷指端肥大或是生長激素型腺瘤會出現(xiàn)漏診。故GH動態(tài)監(jiān)測指標成為臨床醫(yī)師的關(guān)注點，血糖升高的機體會抑制GH的峰值，但是在肢端肥大的患者體內(nèi)，GH并不會被抑制反而突破峰值，繼續(xù)上升。所以，IGF-1比24hGH平均值對于診斷生長激素型垂體腺瘤的價值更具特異性。

在臨床中，某種類型的垂體腺瘤并不是表現(xiàn)為單一的激素水平改變，往往伴隨著其他激素水平的改變，如生長激素混合腺瘤，需要測定泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)及其相關(guān)靶腺激素，以判斷混合瘤的性質(zhì)，能夠針對腫瘤的預(yù)后進行相關(guān)的預(yù)測[14]。

影像學方面，目前診斷生長激素型腺瘤主要依據(jù)MRI，MRI能夠觀察到腫瘤的大小、位置、與鄰近神經(jīng)組織的關(guān)系，充分評估手術(shù)的方案、風險和術(shù)后預(yù)后情況。T1WI增強檢查對于生長激素型腺瘤的診斷率達到90%以上，呈現(xiàn)低信號影像。CT對其診斷起到篩查和輔助功能，所以，二者以MRI為主，相輔相成，為診斷和手術(shù)治療提供了準確客觀有力的證據(jù)[15-16]。

4 治 療

治療擬達到的效果及評判標準為：(1)手術(shù)切除生長激素型腺瘤，達到完整切除或大部切除，減少因腫瘤壓迫產(chǎn)生的臨床癥狀，抑制或防止腫瘤的復(fù)發(fā)。(2)降低GH和IGF-1的指標水平，主要指控制激素水平。(3)治療腫瘤引起的其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，減低病死率，特別是心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。(4)治愈標準：術(shù)后隨機GH<2.5 ng/mL, OGTT試驗后GH<1.0 ng/mL 和與年齡、性別相對應(yīng)的血清IGF-1水平正?；痆16]。

4.1 手術(shù)治療

生長激素型腺瘤的治療以手術(shù)為主。隨著顯微外科及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展完善，出現(xiàn)了一些新型輔助手術(shù)技術(shù)。(1)蝶竇入路或經(jīng)顱手術(shù)：手術(shù)的效果與術(shù)者的手術(shù)技術(shù)經(jīng)驗以及腫瘤是否切除有關(guān)，手術(shù)死亡率低，并發(fā)癥少，經(jīng)過蝶竇入路手術(shù)后，80%生長激素型腺瘤患者的生長激素水平恢復(fù)到正常，但是IGF-1的水平不會降到正常，而大腺瘤切除后，只有50%的患者激素GH降到正常水平。國內(nèi)文獻報道，經(jīng)蝶竇手術(shù)在微腺瘤和非侵襲性大腺瘤治療中可取得滿意療效,對于侵襲性生長激素垂體腺瘤或巨大腺瘤,經(jīng)蝶竇手術(shù)治愈率較低[17]。經(jīng)顱手術(shù)切除適合垂體巨大腺瘤，侵襲第三腦室等。臨床中對于復(fù)雜的生長激素大腺瘤，通常采取蝶竇入路和經(jīng)顱手術(shù)聯(lián)合分期進行。(2)神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)輔助技術(shù)：在盡量保證蝶竇入路和開顱手術(shù)安全，副損傷小的基礎(chǔ)上，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)，能夠適時的、準確的評估手術(shù)進展及腫瘤的術(shù)中情況。隨著顯微外科的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)得到普及，發(fā)展迅速，其優(yōu)點為：減少因為術(shù)野的障礙因素導(dǎo)致鼻黏膜、鼻中隔的損害，避免術(shù)后嗅覺的改變；術(shù)中，對于腫瘤周圍的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)適時的觀察，減少術(shù)后并發(fā)癥，腫瘤全切；創(chuàng)傷小，術(shù)后患者恢復(fù)迅速。但是，目前臨床各級醫(yī)院缺乏專業(yè)的內(nèi)鏡操作技術(shù)人才，專業(yè)的培訓機構(gòu)不完善，制約了它的發(fā)展。

4.2 藥物治療

生長激素型腺瘤患者在無法手術(shù)或進行術(shù)后的輔助治療時，生長激素型腺瘤的患者可選擇藥物治療，目前應(yīng)用于臨床的藥物包括：(1)生長抑素：即生長激素抑制因子或類似物藥物，短效藥物奧曲肽和長效藥物蘭樂肽為代表，藥物通過結(jié)合受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶的生物學功能，達到期望的治療效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制腫瘤的生長，甚至縮小腫瘤的體積。同溴隱亭不同，術(shù)前應(yīng)用此類藥物能夠讓腫瘤軟化，術(shù)中容易切除腫瘤，減少手術(shù)中出血的風險。對于存在手術(shù)禁忌證的患者，可口服這類藥物，對于生長激素腺瘤引起的頭痛，此類藥物也有一定的療效。(2)多巴胺激動劑類藥物：如溴隱亭、培高利特、諾果寧、卡麥角林等，在生長激素型腺瘤導(dǎo)致的肢端肥大患者中，藥物可結(jié)合生長激素細胞上的 D2 受體或垂體，抑制生長激素的分泌。但是有效率不高，針對于混合型生長激素型腺瘤的療效較好。在這些藥物當中，卡麥角林，無論從藥物的動力學、副作用、療效性方面，具有顯著優(yōu)勢，66.7%的患者瘤體體積縮小。與生長抑素類藥物聯(lián)合輔助用藥，能夠提高藥效。(3)生長激素受體拮抗劑類藥物：如培維索孟，屬于新型藥物，具有較長的藥物半衰期，與生長激素受體之間具有很強的結(jié)合力，能發(fā)揮更好的作用。對于IGF-1激素水平持續(xù)升高的患者效果明顯。(4)雌激素：近些年，有研究表明，雌激素可影響機體內(nèi)IGF-1的水平，呈現(xiàn)正向分布，但是這種治療手段只能應(yīng)用于女性生長激素腺瘤的患者體內(nèi)[18-19]。

4.3 放射治療

通常在生長激素大腺瘤或者侵襲性大腺瘤患者，術(shù)中有殘留的患者，術(shù)后需要放射輔助治療。目前單純的放射治療，是指立體定向放射治療(χ刀,γ刀)，前提是腫瘤定位準確，治療時需控制放射劑量，否則會出現(xiàn)垂體功能的損傷以及垂體周圍神經(jīng)組織的損傷，并發(fā)癥難以治療。遠期并發(fā)癥包括腦壞死和繼發(fā)顱內(nèi)腫瘤[20-21]。

4.4 基因治療

隨著分子生物學、遺傳學的研究日益深入，對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展也集中于基因水平的研究，目前發(fā)現(xiàn)癌基因gsp與生長激素型腺瘤之間具有相關(guān)性，通過分子生物學相關(guān)實驗，發(fā)現(xiàn)大部分生長激素型腺瘤的患者存在gsp基因的突變，而周圍垂體及神經(jīng)組織未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的突變，表明在生長激素型腺瘤的發(fā)生發(fā)展中g(shù)sp發(fā)揮一定的作用，需尋找出相關(guān)的靶向方案。有研究報道，癌基因GE7可介入生長激素啟動子的調(diào)控機制中，但研究也僅限于動物研究，臨床試驗尚未實施。因此，雖然預(yù)測基因治療可行，但是腫瘤基因的研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，將來可能成為垂體腺瘤一種有前途的治療策略[22]。

5 預(yù) 后

影響生長激素型腺瘤的預(yù)后因素包括腫瘤生長的位置、腫瘤體積大小、術(shù)前內(nèi)分泌激素的水平、腫瘤的侵襲性、手術(shù)方式的選擇等。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突破蛛網(wǎng)膜生長后，預(yù)后不佳。術(shù)前GH激素水平越高，患者預(yù)后緩解率越低。腫瘤直徑<3 mm 的殘余，若GH下降幅度≥50%則提示腫瘤切除徹底。所以，有學者認為，術(shù)前術(shù)中監(jiān)測GH水平，利于評估手術(shù)切除效果。

[1] Zhu X, Wang Y, Zhao X, et al. Incidence of Pituitary Apoplexy and Its Risk Factors in Chinese People: A Database Study of Patients with Pituitary Adenoma[J]. PLoS One, 2015, 10(9): e0139088.

[2] Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA. Morality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study, United Kingdom Acromegaly Study Group[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83(8): 2730-2734.

[3] Swearingen B, Biller BM, Barker FG 2nd, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery for Cushing disease[J]. Ann Intern Med, 1999, 130(10): 821-824.

[4] Netuka D, Májovsk M, Masopust V, et al. Intraoperative Magnetic Resonance Imaging During Endoscopic Transsphenoidal Surgery of Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenomas[J]. World Neurosurgery, 2016, 91: 490-496.

[5] van Varsseveld NC, van Bunderen CC, Franken AA, et al. Fractures in pituitary adenoma patients from the Dutch National Registry of Growth Hormone Treatment in Adults[J]. Pituitary, 2016, 19(4):381-390.

[6] Wu Y, Liu C, Yu S, et al. Assessment of sFRP4 as a bio-marker for predicting aggressiveness and recurrence of growth hormone-secreting pituitary adenomas[J]. Oncol Rep, 2016, 35(5): 2991-2999.

[7] Zhang X, Horwitz GA, Prezant TR, et al. Strueture, expression and function of human Pituitary tumor-transforming gene (PTTG)[J]. Mol Endoerinol, 1999, 13(1):156-166.

[8] Lyons J, Landis CA, Harsh G, et al. Two G protein oncogenes in human endocrine tumors[J]. Science, 1990, 249(4969): 655-659.

[9] Rostomyan L, Daly AF, Petrossians P, et al. Clinical and genetic characterization of pituitary gigantism: an international collaborative study in 208 patients[J]. Endocr Relat Cancer, 2015, 22(5):745-757.

[10] Baik JS, Lee MH, Ahn KJ, et al. Characteristic location and growth patterns of functioning pituitary adenomas: correlation with histological distribution of hormone-secreting cells in thepituitary gland[J]. Clin Imaging, 2015, 39(5):770-774.

[11] Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, et al. Guidelines for acromegaly management[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(9): 4054-4058.

[12] Shimatsu A, Tai S, Imori M, et al. Efficacy and safety of growth hormone replacement therapy in Japanese adults with growth hormone deficiency: a post-marketing observational study[J]. Endocr J, 2013, 60(10):1131-1144.

[13] 林先軒,廖瑞端,陳詠沖,等.垂體腺瘤的中心視野與誤診分析[J].中華眼底病雜志, 2003,19(1):18-19.

[14] Rasul FT, Jaunmuktane Z, Khan AA, et al. Plurihormonal pituitary adenoma with concomitant adrenocorticotropic hormone(ACTH) and growth hormone (GH) secretion: a report of two cases and review of the Literature[J]. Acta Neurochir(Wien),2014,156(1):141-146.

[15] Iwata H, Sato K, Nomura R, et al. Long-term results of hypofractionated stereotactic radiotherapy with CyberKnife for growth hormone-secreting pituitary adenoma: evaluation by the Cortina consensus[J]. J Neurooncol, 2016, 128(2):267-275.

[16] Zhang YN, He N, Zhou J, et al. The relationship between MRI invasive features and expression of EMMPRIN, galectin-3, and microvessel density in pituitary adenoma[J]. Clin Imaging, 2011, 35(3): 165.

[17] Chabot JD, Chakraborty S, Imbarrato G, et al. Evaluation of Outcomes After Endoscopic Endonasal Surgery for Large and Giant PituitaryMacroadenoma: A Retrospective Review of 39 Consecutive Patients[J]. World Neurosurg, 2015, 84(4):978-988.

[18] Patel YC, Shereen E, Chick CL, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acromegaly: a Canadian perspective[J]. Clin Invest Med, 2000, 23(3):172-187.

[19] Li YL, Zhang S, Guo XP, et al. Effect of Transsphenoidal Adenectomy on Glucose Tolerance Status in Patients with Growth Hormone-secreting Pituitary Adenoma[J]. Acta Acad Med Sin,2016,38(1):73-77.

[20] Powell JS, Wardlaw SL, Post KD, et al. Outcome of radiotherapy for acromegaly using normalization of insulin-like growth factor I to define cure[J]. J Clin Endocrinol Metab,2000, 85(5):2068-2071.

[21] Kim MY, Kim JH, Oh YK, et al. Long-term outcomes of surgery and radiotherapy for secreting and non-secreting pituitary adenoma[J]. Radiat Oncol J,2016, 34(2):121-127.

[22] Chauvet N, Romanò N, Meunier AC, et al. Combining Cadherin Expression with Molecular Markers Discriminates Invasiveness in Growth Hormone and Prolactin Pituitary Adenomas[J]. J Neuroendocrinol, 2016, 28(2):12352.

Diagnosis and treatment of growth hormone-secreting pituitary adenoma

MIAO Ye1, XU Yinghui2, LIU Jun2,LI Tao2, LI Jun2

(1.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofJinzhouMedicalUniversity,Jinzhou121001,China; 2.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116001,China)

Growth hormone-secreting adenoma is a common type of pituitary tumor, and its cause is related to the external environment.The main clinical manifestations are endocrine symptoms and mass effects.Diagnostic criteriaincluderadiology and pituitary hormone changes.Operation is the main treatment, andadjuvant therapiesinclude drugs and radiation. However,the sizeof growth hormone-secreting pituitary adenoma when diagnosed isoftenvery large,making total resection difficult. With the thoroughresearch of the disease mechanisms and innovation of treatment, individualized and comprehensive treatment for growth hormone-secretingpituitary adenomas is in line with the requirements of clinical physicians. In this article, the clinical progress of growth hormone-secreting pituitary adenoma isreviewed in detail.

growth hormone; pituitary adenoma；diagnosis; operative treatment

苗 野(1990-)，男，住院醫(yī)師。E-mail：370785261@qq.com

李 俊，住院醫(yī)師。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

10.11724/jdmu.2017.01.22

R651.1+3

A

1671-7295(2017)01-0097-04

苗野，徐英輝，劉軍，等.生長激素型垂體腺瘤臨床診療進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(1)：97-100，104.

2016-08-12；

2016-12-23)