周 晶，張海杰

（河南省人民醫(yī)院藥學部,河南 鄭州 450000）

淺論抗血小板藥替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究進展

周 晶，張海杰

（河南省人民醫(yī)院藥學部,河南 鄭州 450000）

替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑，是一種臨床應用前景廣闊的抗血小板藥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷等P2Y12受體拮抗劑相比，替格瑞洛經(jīng)口服后在人體內吸收的速度更快，抗血小板的作用更強，而且無需代謝激活便可起效。此外，替格瑞洛主要由人體的XYP3A4進行分解吸收，因此患者即便使用氯吡格雷等其他P2Y12受體拮抗劑治療無效，仍可使用替格瑞洛進行治療。本文論述了臨床上對替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究進展，以便為安全使用替格瑞洛提供參考。

抗血小板；替格瑞洛；氯吡格雷；遺傳藥理學；研究進展

急性冠狀動脈綜合征是臨床上常見的心血管疾病。此類疾病主要包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。此類疾病的發(fā)病機制為：患者的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂，暴露了其中的膠原蛋白和組織因子。這些膠原蛋白和組織因子可使血小板發(fā)生活化、聚集，從而導致血栓的形成，進而引起急性冠狀動脈綜合征[1]。因此，治療急性冠狀動脈綜合征的關鍵是進行抗血小板治療。P2Y12受體拮抗劑是臨床上常用的抗血小板藥。此類藥物主要包括氯吡格雷和阿司匹林等。不過，近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，用氯吡格雷和阿司匹林進行抗血小板治療的效果雖然尚可，但也存在一定的局限性。例如，氯吡格雷是一種前體類抗血小板制劑，因此其在被人體吸收后，必須經(jīng)過肝藥酶的代謝方能發(fā)揮作用，這就大大延緩了氯吡格雷的起效速度。此外，氯吡格雷與人體內P2Y12受體的結合是一個不可逆的過程。因此患者在停用氯吡格雷后的很長一段時間內，其血小板的功能都會受到一定的影響，這就會增加患者發(fā)生出血性疾病的幾率。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑。近年來的藥理學研究發(fā)現(xiàn)，用替格瑞洛進行抗血小板治療具有以下優(yōu)點：1）替格瑞洛在進入人體后，不需要經(jīng)過肝藥酶的代謝便能起效，因此起效迅速。2）替格瑞洛與人體內P2Y12受體的結合過程是可逆的，因此患者在停藥后其血小板的功能可快速恢復正常。3）替格瑞洛具有抑制非血小板細胞表面P2Y12受體的作用，因此抗血小板的作用較強。4）替格瑞洛的藥物動學特征不會受到患者性別、年齡及身體代謝情況等因素的影響，因此適用范圍廣。本文論述了臨床上對替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究進展，以便為安全使用替格瑞洛提供參考。

1 對替格瑞洛遺傳藥理學方面的研究進展

相關的臨床研究表明，氯吡格雷是一種受遺傳藥理學影響較嚴重的藥物。例如，有約30%的患者在使用氯吡格雷后，可出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象[2]。不過，替格瑞洛受遺傳藥理學影響的情況究竟有多嚴重，在臨床上存在較大的爭議。

Tantry US、Bliden KP 等人[3]將1524名不穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對象，并給他們使用替格瑞洛進行治療。結果顯示，無論不穩(wěn)定型心絞痛患者是否存在代謝酶功能缺失等基因問題，其使用替格瑞洛進行治療的效果均十分理想。同時，Tantry US 、Bliden KP 等人還發(fā)現(xiàn)，存在代謝酶功能缺失等基因問題的患者在使用替格瑞洛進行治療后，其體內血小板的活性雖然會出現(xiàn)短時間內增強的現(xiàn)象，但這并不會影響其使用替格瑞洛進行治療的整體效果。Wallentin L 、James S 等人的研究發(fā)現(xiàn)[4]，無論患者體內代謝酶與藥物轉運體的基因是何類型，其使用替格瑞洛進行治療后發(fā)生心肌梗死和腦卒中的幾率都會顯著降低，同時其死亡率也會明顯降低，而且上述結果均要優(yōu)于其使用氯吡格雷進行治療的結果。國外的一項統(tǒng)計結果顯示，存在代謝酶功能缺失等基因問題的急性冠狀動脈綜合征患者使用氯吡格雷治療后，其心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率為11.2%。而同類患者在使用替格瑞洛治療后，其心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率僅為8.8%。這說明，即使急性冠狀動脈綜合征患者存在代謝酶功能缺失等基因問題，其使用替格瑞洛進行治療的效果也不會受到明顯的影響。Storey RF、Melissa TS等人進行的一項研究顯示[5]，急性冠狀動脈綜合征合并穩(wěn)定型動脈粥樣硬化患者在使用替格瑞洛進行治療時，替格瑞洛會自動避開來自P2Y12、P2Y1、ITGB3 等單核苷酸的影響，從而保證患者治療的效果。

2 對替格瑞洛的藥效學特征的研究進展

有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛與人體內P2Y12受體的結合是一個可逆的過程，而且其對二磷酸腺苷引起的P2Y12受體激活反應有著很強的抑制作用，并會在此基礎上抑制二磷酸腺苷對下游信號通路的激活。不過，替格瑞洛與P2Y12受體結合的位點不同于與二磷酸腺苷結合的位點[6]。此外，替格瑞洛的活性代謝產(chǎn)物為AR-C12910X。該產(chǎn)物同樣可以很好地拮抗P2Y12受體，從而可強化替格瑞洛的抗血小板作用。美國的一項研究結果顯示，替格瑞洛的代謝產(chǎn)物可以與P2Y12受體結合并起到拮抗P2Y12受體的作用，而氯吡格雷的代謝產(chǎn)物則沒有這種作用。同時，替格瑞洛具有起效迅速、半衰期長、能有效抑制網(wǎng)織血小板的活性等特點。這些特點也是使替格瑞洛的抗血小板作用強于氯吡格雷的原因之一[7]。另有一項研究表明，替格瑞洛除了具有抑制血小板活性的作用外，還具有間接抑制人體細胞上P2Y12受體的作用。此外，最近臨床上進行的一個實驗得到了這樣結果[8]：替格瑞洛對由二磷酸腺苷誘導的血管平滑肌細胞收縮具有很好的抑制作用，故使用替格瑞洛治療栓塞性血管痙攣可取得很好的效果。同時，替格瑞洛的這一作用還有利于發(fā)生栓塞心肌的再灌注。英國的一項研究結果顯示，替格瑞洛能有效地阻止紅細胞大量攝取腺苷[9]。

3 討論

替格瑞洛作為一種新型的抗血小板藥，具有起效迅速、半衰期長和適用范圍廣等優(yōu)點，因此獲得了臨床醫(yī)生和患者的認可。不過，臨床上對替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究并不多。在本文中，筆者總結了近年來臨床上對替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究進展，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛具有不容易受到遺傳藥理學影響的特點，而且其藥效學的特征也明顯優(yōu)于同為P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷。不過，需注意的是，替格瑞洛在進入人體后，主要是經(jīng)過肝臟進行代謝，而存在嚴重肝損害的患者使用替格瑞洛是否會加重其肝損害的病情，臨床上尚無定論。此情況應引起藥學工作者和臨床醫(yī)生的注意。

[1] 李慕鵬,熊艷,陳小平，等.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學及遺傳藥理學研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2014,19(2):214-222.

[2] 趙夢華,宋文奇,陳海魚，等.替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征的研究現(xiàn)狀[J].臨床薈萃,2013,28(11):1308-1311.

[3] Tantry US ，Bliden KP，Wei C，er al.First analysis of the rela tion between CYP2C19 genotype and pharmacodynanics in patie nts treated with ticagrelor versus clopidogrel:the ONSET/OFFS ET and RESPOND genotype studies[J].Cire Cardiovasc Geet,2010,3(6):556-566.

[4] Walkentin L ，James S ，Storey RF，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of tr eatment with ticagrelor versus clopidogrel for the PLATO trial[J].Lancet,2010,376(9749):1320-1328.

[5] Storey RF,Melissa TS,Lawrance R,et al.Ticagrelor yields consist ent dose-dependent inhibition od ADP-induced platelet aggre gation in patients with atherosclerotic disease regardless of genotypic variations in P2RY12,P2RY1,and ITGB3[J].Platelets,2009,20(5):341-348.

[6] 劉曉剛,胡立群,劉玉峰，等.替格瑞洛與氯吡格雷對急性非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術后炎癥因子的影響[J].中國臨床藥理學雜志,2016,32(9):789-791.

[7] 章霞,柯永勝.新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛臨床研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2014,19(4):459-464.

[8] 趙敏捷,周玉杰,趙迎新，等.替格瑞洛的安全性分析[J].中國醫(yī)藥,2016,11(4):607-610.

[9] 李慕鵬.P2Y12和GPⅡb基因多態(tài)性對替格瑞洛體外抗血小板活性的影響[J].中南大學,2013，6(4):255-256.

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