付建壘

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏自治區(qū) 拉薩 850000）

連續(xù)性腎臟替代治療在重癥急性胰腺炎治療過程中的應用

付建壘

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏自治區(qū) 拉薩 850000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的急危重癥，以持續(xù)的器官功能衰竭為特點，病死率高，隨著對SAP病理生理學機制的深入研究及探索，SAP的治療己取得巨大進展，其中連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）以其調(diào)節(jié)促炎及抗炎因子的平衡、減輕器官功能損害等作用而成為SAP患者的重要輔助治療措施。本文就CRRT在SAP治療中的應用做一綜述。

連續(xù)性腎臟替代治療；重癥急性胰腺炎；治療

重癥急性胰腺炎（SAP）是多種病因引起的胰腺局部炎癥、壞死和感染，并伴有全身炎癥反應和多個器官功能損害的疾病，是臨床上常見的急腹癥。盡管今年來SAP的綜合治療已取得重要進展，但其病死率仍高達17%[1]。研究表明，在SAP病程中，中性粒細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞等可產(chǎn)生多種炎性因子及炎性介質(zhì)，并通過級聯(lián)反應使各種炎性介質(zhì)明顯增加，形成瀑布效應，導致促炎因子及抗炎因子的失衡[2]，造成全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），進一步累及肺臟、腎臟、心臟等器官以及凝血系統(tǒng)等導致多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），造成病死率高、預后不良的結(jié)局。

連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是指通過彌散、對流及吸附機制緩慢、連續(xù)的進行溶質(zhì)交換和水分子清楚的血液凈化療法的統(tǒng)稱，首先在1960年由Scrihner等[3]提出。隨著臨床實踐及技術(shù)的發(fā)展，CRRT的應用早就突破了腎臟疾病的局限，已經(jīng)應用到了多種危重癥的搶救治療方面，其中在SAP治療方面已成為了重要的輔助治療措施，尤其SAP合并MODS患者，本文就CRRT于SAP治療過程中的作用做一綜述分析。

1 CRRT在SAP治療過程的作用及可能作用機制

1.1 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境

（1）糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂

SAP患者多有輕重不等的低鉀血癥、低鈣血癥，還常伴有高血糖癥，嘔吐頻繁可有代謝性堿中毒，嚴重者可因循環(huán)衰竭出現(xiàn)代謝性酸中毒，CRRT可以通過對置換液的調(diào)整實現(xiàn)體內(nèi)酸堿、電解質(zhì)以及血糖的調(diào)節(jié)，維持酸堿、電解質(zhì)及血糖穩(wěn)定。

（2）調(diào)控液體平衡狀態(tài)，穩(wěn)定血流動力學

SAP早期的循環(huán)功能改變是以有效循環(huán)容量不足和分布異常為特點。韓麗麗等[4]的一項研究結(jié)果提示SAP患者早期充足的液體復蘇及早期CRRT，循環(huán)穩(wěn)定后盡早采取限制性液體管理措施可改善SAP預后，在此CRRT可以幫助臨床醫(yī)師實現(xiàn)更準確的液體管理。

（3）調(diào)節(jié)體溫

無論是早期的SIRS反應還是后期的感染，均會導致患者的體溫升高，通過調(diào)整進入體內(nèi)置換液的溫度，控制患者體溫，有效降低患者氧耗狀態(tài)。

2 清除炎癥介質(zhì)

SAP早期均會出現(xiàn)SIRS反應，這與炎癥介質(zhì)的過度生成有關(guān)，這些炎癥介質(zhì)包括腫瘤壞死因子（TNF）、白介素 -6（IL-6）、白介素 -1（IL-1）以及血小板活化因子（PAF）等，它們不僅可以觸發(fā)炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應，還直接損傷血管內(nèi)皮細胞，使毛細血管內(nèi)皮細胞通透性增加，加重胰腺的微循環(huán)障礙以及遠隔器官的損傷[1]。文獻證實CRRT可以通過濾過及吸附作用來清除SIRS過程中釋放炎癥因子[5]。邵興等[6]的一項回顧性分析，CRRT治療72h的患者C-反映蛋白（CRP）、TNF-a、IL-1b、IL-6等指標較治療前明顯下降，而非CRRT治療的患者72h后檢測上述指標下降不明顯，同時觀察其預后CRRT治療的患者預后明顯優(yōu)于非CRRT治療組。

2.1 針對SAP的病因治療

高脂血癥是誘發(fā)SAP的常見原因，治療上除限制脂肪制劑的使用，關(guān)鍵性治療還可以選用血漿置換或血脂吸附，CRRT技術(shù)可以通過對血腫甘油三酯的吸附達到降低甘油三酯的目的。徐昇等對高脂血癥的SAP患者回顧性分析，常規(guī)治療的基礎上給予CRRT治療的患者在各治療時間段上的評價指標均優(yōu)于僅給予常規(guī)治療的患者[7]。在目前血制品緊張，血漿置換開展困難的情況下，CRRT可以作為重要的治療手段。

3 調(diào)節(jié)免疫，維持免疫穩(wěn)態(tài)

SAP患者的免疫狀態(tài)是受抑制的，具體機制目前尚不清楚，但目前CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在該類患者體內(nèi)明顯升高被認為是該類患者免疫受抑制的可能機制。Dehua Gong等對SAP研究發(fā)現(xiàn)CRRT能改善單核細胞的功能[8]；余晨等[9]研究發(fā)現(xiàn)SAP患者CRRT治療可以增加單核細胞的數(shù)目，增加HLA-DR在單核細胞的表達，從而改善患者細胞免疫功能，但是該研究中細胞免疫功能的恢復與臨床結(jié)局改善之間的關(guān)系仍需進一步證實，作者在研究中使用的CRRT模式為高通量的血液濾過模式。此外，CRRT免疫的調(diào)節(jié)還可能通過清除炎癥因子來實現(xiàn)。

4 改善SAP并發(fā)腹腔間隔室綜合征的預后

SAP患者常出現(xiàn)腹腔內(nèi)壓力的升高，腹腔內(nèi)高壓也是引起循環(huán)、呼吸、腎臟、腸道等多器官功能不全的原因[10]。若腹腔內(nèi)壓＞20 mmhg（有/無腹腔灌注壓＜60 mmhg）并出現(xiàn)一個或一個以上腹腔內(nèi)高壓相關(guān)的新器官功能的障礙/衰竭，則診斷為腹腔間隔室綜合征（abdomi-nal compartment syndrome，ACS）[11]。研究表明，ACS可以使SAP患者病死率上升至66.7%[12]。韓飛等通過對SAP合并ACS患者的研究發(fā)現(xiàn)，CRRT治療可以降低腹腔內(nèi)壓，并縮短機械通氣時間，降低患者病死率[13]。但是目前尚無明確的針對SAP合并ACS的處理措施，CRRT可能通過液體管理減輕腸壁水腫等機制改善腹腔內(nèi)壓力，但相關(guān)報道較少，需進一步研究證實。

5 SAP并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是SAP早期最常見的并發(fā)癥，也是SAP早起死亡的主要原因。目前多數(shù)專家認為細胞因子、氧自由基在SAP并發(fā)ARDS過程中起重要作用。謝敏丹等[14]研究CRRT對SAP并發(fā)ARDS的影響時發(fā)現(xiàn)早起CRRT治療SAP時可以通過清除相應的細胞因子，來降低ARDS的發(fā)生率改善氧合指數(shù)作用。王曉源等[15]分析得出了CRRT聯(lián)合血漿置換可以改善氧合指數(shù)，降低SAP并發(fā)ARDS患者VAP發(fā)生率、縮短住院時間的結(jié)論。

5.1 SAP并發(fā)急性腎損傷

在SAP患者中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生率為14%～43%，是SAP獨立的死亡危險因素，合并AKI的SAP患者死亡率達80%[16]。目前普遍認為SAP并發(fā)AKI是體內(nèi)促炎因子及抗炎因子失衡的結(jié)果[17]。陳景等研究通過檢測肌酐、尿素氮以及TNF-a、IL-1、IL-6等炎癥因子水平證實CRRT治療SAP合并AKI患者療效顯著，機制可能與CRRT清除體內(nèi)炎性介質(zhì)，減輕炎癥反應有關(guān)[18]。

5.2 SAP并發(fā)腸粘膜屏障功能障礙

SAP患者由于腹腔高壓或有效循環(huán)血容量不足等原因，是腸道處于缺血、缺氧狀態(tài)而損傷腸道黏膜，進一步導致腸功能障礙。近年來研究發(fā)現(xiàn)，直接威脅SAP患者生命的不是胰腺壞死，而是腸粘膜屏障屏障功能的破壞致使腸道菌群移位、腸源性內(nèi)毒素血癥及胰腺的繼發(fā)感染[19]。目前普遍使用血中二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）及D-乳酸（D-lactate）水平來作為急性腸粘膜屏障損傷的早期診斷標記物，因為二者可以靈敏的反應腸道黏膜的通透性[20-21]。沈清[22]研究發(fā)現(xiàn)CRRT對SAP患者的腸粘膜屏障功能有保護作用，在其治療過程中患者的DAO及D-乳酸水平呈下降趨勢，而這種作用可能與其清除TNF等炎性介質(zhì)，進而下調(diào)Rho/ROCK信號通路活性，進而改善腸粘膜細胞的緊密連接蛋白和骨架蛋白的表達和重排，從而使腸粘膜上皮細胞的通透性得到改善。

5.3 SAP并發(fā)心肌損傷

SAP早起的血流動力學變化還來源于心臟功能的抑制，原因尚不明了，目前認為是胰酶進入血循環(huán)，引起冠狀動脈痙攣，胰蛋白酶及多肽類物質(zhì)直接損傷心肌[1]；也有人認為是胰腺內(nèi)存在心肌抑制因子[1]。夏亮等[23]通過對犬SAP的研究發(fā)現(xiàn)患有SAP的犬心肌損傷可能與TNF-a及IL-6有關(guān)，而CRRT可以通過對TNF及IL-6的清除而對心肌存在保護作用。

6 討論與結(jié)論

綜上所述，CRRT在SAP治療過程中通過對炎性因子的清除、機體免疫紊亂的調(diào)節(jié)以及減輕器官功能損害而起積極作用，但大多文獻資料研究樣本局限在某家醫(yī)院或近幾年的小樣本研究，且研究過程中的CRRT的治療模式、治療時機、治療劑量以及濾器選擇并不完全一致，同時CRRT治療過程中亦存在多種不利影響，如丟失大量抗炎性介質(zhì)、蛋白結(jié)合率低的藥物，以及對凝血系統(tǒng)的影響，也因此，多年來均未對CRRT在胰腺炎中的應用給出具體的指南，只是簡單的提到用于對SAP合并急性腎損傷患者的支持治療，故若使CRRT真正成為SAP治療過程的利器，還需大型隨機對照研究來驗證，從而告訴臨床醫(yī)師SAP患者何時需CRRT治療，選擇何種模式及治療劑量，同時對CRRT的副作用考慮在內(nèi)。希望隨著CRRT應用于SAP治療的臨床問題逐漸解決，SAP的救治水平會得到提高，SAP患者的病死率會得到改善。

[1] 劉大為，邱海波，嚴靜.中國重癥醫(yī)學?？瀑Y質(zhì)培訓教材[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[2] Anderson B，Anderson R，Ohlsson M，et al.Prediction of severe acute pancreatitis at admission to hospital using artificial neuralnetworks[J].Pcreatology，2011，11（3）：328-335.

[3] Scrihner BH，Cancer JE，Butri R，et al.The technique of continuous hemodialysis[J].Trans Am Soc Aritf Intern Organs，1960，6：88-103.

[4] 韓麗麗，吳向東，周俊峰，等.重癥胰腺炎早期液體治療對預后的影響 [J]. 腹部外科，2016，29（6）：420-423.

[5] Bellomo R，Tipping P，Boyce N.Continuous veno-venous hemofiltration with dialysis removes cytokines from the circilation of septic patients[J].Crit Care Med，1993，21（4）：522-526.

[6] 紹興，徐麗珍，童洪杰.連續(xù)性腎臟替代治療對重癥胰腺炎患者炎癥介質(zhì)的影響及療效評價[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（2）：16-19.

[7] 徐昇，張志忠，柴愛娟，等.連續(xù)性床邊血液凈化治療高脂血癥性急性重癥胰腺炎療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，27（4）：293-295.

[8] Dehua Gong，Peng Zhang，Daxi Ji，Zhaohong Chen，et al.Improvement of immunedysfunction patients with severe acute pancreatitis by high-volumehemofiltration：a preliminary report[J]. Artif Organs，2010，33（1）：22-29.

[9] 余晨，劉志紅，郭嘯華，等.連續(xù)性血液凈化治療全身炎癥反應綜合征及膿毒癥對機體免疫功能的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12（1）：2-9.

[10] Keskinen P，Leppaniemi A，Pettila V，et al.Intra-abdominal pressure in severe acute pancreatitis[J].World J Emerg Surg，2007，17（2）：2.

[11] Kirkpatrick AW，Derek J Roberts，De Waele J，et al.Introabdominal hypertensionand the abdominal compartment Syndrome：updated consensus definitions andclinical practice guidelines from the World Society of the AbdominalCompartment Syndrome[J].Intensive Care Med，2013，39（7）：1190-1260.

[12] 楊智勇，王春友.重癥急性胰腺炎合并腹腔內(nèi)高壓和腹腔間隔室綜合征的正確認識與處 理[J].中國實用外科雜志，2012，32（7）：557-558.

[13] 韓飛，戴建偉，郭國湖，等.持續(xù)床旁血液濾過治療重癥胰腺炎并腹腔間隔室綜合征[J].醫(yī)學臨床研究，2015，32（6）：1099-1101.

[14] 謝敏丹，張近波，等.早期連續(xù)性腎臟替代治療對重癥胰腺炎患者急性肺損傷的影響 [J].中國基層醫(yī)藥，2015，22（7）：973-975.

[15] 王曉源，蔣文芳，呂光宇，等.早期連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合血液灌流預防重癥胰腺炎急性肺損傷的臨床研究[J].廣西醫(yī)學，2014，36（7）：885-887.

[16] Pupelis G.Renal failure in acute pancreatitis timing of dialysis and surgery[J].Praegl Lek，2000，57（5）：29-31.

[17] 姜坤，陳心足，夏慶，等.早起血液濾過治療重癥急性胰腺炎的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志，2007，7（2）：121-134.

[18] 陳景，唐東興，劉艷文.連續(xù)性腎臟替代療法對重癥急性胰腺炎相關(guān)性腎損害的療效及炎癥介質(zhì)的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29（2）：255-257.

[19] Rahman SH，Ammori BJ，Holmfield J，et al.Intestinal hypoperfusion contributes to gut barrier failure in severe acute pancreatitis[J].J Gastrointest Surg， 2013，7（1）：26-35.

[20] Caglayan F，Cakmak M，Caglayan O，et al. Plasma D-lactate levels in diagnosis of appendicits[J].J Intest Surg，2003，16（4）：223-237.

[21] 李承堂，黎沾良.二胺氧化酶在急性壞死性胰腺炎腸道損傷中的作用 [J]. 世界華人雜志，1999，7：64-65.

[22] 沈清.連續(xù)性腎臟替代治療對重癥胰腺炎患者腸粘膜功能障礙的影響及其作用機制的研究[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2012.

[23] 夏亮.早期高容量短期血液濾過對犬重癥胰腺炎并發(fā)心肌損傷的治療研究[D].南昌：南昌大學醫(yī)學院，2006.

Application of Continuous Renal Replacement Therapy in the Treatment of Severe Acute Pancreatitis

Fu Jianlei
（The Tibet Autonomous Region People’s Hospital，Lhasa，Tibet Autonomous Region 850000，China）

Severe acute pancreatitis（SAP）is a common critical disease， which is characteristic of persistent multiple organ failure and high mortality rate. With the development of the study on the pathophysiologic mechanism of SAP，great progress on the treatment has been made. Continuous renal replacement therapy（CRRT）is one of them，which has become one of the important treatment measures for its effects，for example，regulating the balance of inflammatory and anti-inflammatory agents，reducing the effect of organ damage and etc.This review focus on the application of CRRT in the SAP therapy.

continuous renal replacement therapy；severe acute pancreatitis；treatment

付建壘，本科，住院醫(yī)師，研究方向：重癥醫(yī)學。