霍 紅 孫凌月

(武警黑龍江總隊醫(yī)院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150070)

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簡述高分子藥用控制材料的分類及發(fā)展趨勢

霍 紅 孫凌月

(武警黑龍江總隊醫(yī)院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150070)

所謂藥物控釋和送達體系(DrugDelivery System)是將藥物活性分子與天然或合成高分子材料載體結(jié)合或復(fù)合后，投施到生物活性體內(nèi)，在不降低原來藥效及抑制副作用的情況下，通過擴散、滲透等控制方式，藥物活性分子再以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時間釋放出來，從而達到充分發(fā)揮藥物療效的目的。目前國內(nèi)外關(guān)于高分子藥用控釋材料的研究異常活躍，許多材料已投入臨床應(yīng)用。高分子藥用控釋材料能夠提供理想的血藥濃度,在提高藥物的安全性和有效性上有重大意義。

1 高分子藥用控釋材料分類

根據(jù)控釋材料的物理化學(xué)性質(zhì)及其釋放機質(zhì)不同，可大致分為水溶性聚合物、生物降解型聚合物和非生物降解型聚合物。

1.1 水溶性聚合物 水溶性聚合物主要用于口服藥物控釋材料，其主要包括聚乙烯醇、聚乙烯吡啶、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纖維素鈉等。用于藥物釋放的水溶性聚合物通常帶有羥基、 胺基等極性基團，利用它們在胃、腸道溶解性的不同可使藥物在體內(nèi)的不同部位釋放。

如德國Roms. Hass公司的Eudragit-E就是一種胃溶性高分子材料，它在酸性條件下易溶解，在中性或堿性條件下不溶，用它作為包衣包覆藥劑并在表面涂覆糖液，在口腔中感覺不到藥味，進入胃中十分鐘后即溶解;而Eudragit L/S則為腸溶性高分子材料，它進入腸道后能迅速溶解，具有較好的控釋作用。

1.2 非生物降解型聚合物 這類聚合物除必須具有良好的生物相容性外，還應(yīng)具有一定的物化穩(wěn)定性和良好的加工性能。目前研究較多的主要有下面四類:(1)纖維素及其衍生物如用乙基纖維素釋放咖啡因;用羥丙基纖維素釋放毛果蕓香堿。(2)聚硅氧烷類具有生理情性，無毒副作用，可用于疏水性藥物的釋放。如孕甾酮用硅橡膠制成膠囊直接植入子宮，藥物能按需要均勻釋放，而且藥物不會流失到其它部位，對人體產(chǎn)生不良影響，其在子宮內(nèi)可緩釋一年。(3)聚合物水凝膠水凝膠是一類親水性聚合物，可分為pH響應(yīng)型凝膠、溫度響應(yīng)型凝膠、光響應(yīng)型凝膠、電場響應(yīng)型凝膠和生化響應(yīng)型凝膠。屬于這類的聚合物有聚乙烯醇-N-乙烯基吡咯烷酮水凝膠、丙烯酸醋類水凝膠以及殼聚糖與聚醚形成的互穿網(wǎng)絡(luò)型凝膠。水凝膠可用于親水性和疏水性藥物釋放體系。例如制備了含刀豆球蛋白(ConA)和具有生理活性的糖基化胰島素(G-胰島素)的疏水性尼龍膠囊，ConA具有與糖基結(jié)構(gòu)互補的結(jié)合位點，因此ConA可結(jié)合具糖基結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，在血糖濃度低時，微囊中G-胰素被束縛在ConA蛋白上，而當(dāng)血糖濃度偏高時，葡萄糖擴散進入膠囊與G-胰島素競爭結(jié)合在ConA同一位點，從而有一部分G-胰島素被置換下來進入血液中發(fā)揮藥效。當(dāng)血糖濃度下降時又會抑制這一取代反應(yīng)。該體系可安全控制糖尿病患者的血糖水平。(4)乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性，其中醋酸乙烯含量一般為25～30%。如用EVA為載體釋放毛果蕓香堿治療青光眼，其釋放時間長達一周;另外其還可用于釋放孕激素，控制生育，其釋放周期長達一年。

非生物降解型聚合物作藥物載體的最大缺點是藥物活性分子釋放完畢后，必須將其從體內(nèi)取出，因此開發(fā)生物降解型聚合物越來越受到人們的重視。

1.3 生物降解型聚合物 使用生物降解型聚合物作藥物載體可降低藥物的毒副作用，增加藥物的穩(wěn)定性和利用率，并且當(dāng)藥物釋放完畢后載體不必從體內(nèi)取出，其可在體內(nèi)降解或參與體內(nèi)代謝，最后排出體外。目前生物降解型聚合物已成為藥物控釋材料研究和開發(fā)的重點。

生物降解型聚合物主要包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯等。 理想的生物降解型聚合物必須具有(1)疏水性;(2)力學(xué)和物理完善性;(3)不溶脹;(4)充分致密以阻止擴散;(5)易斷的主鏈鍵;(6)降解的中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物必須無毒，并且易被生命體消除和代謝;(7)沒有不良的機體反應(yīng);(8)具有易化學(xué)改變的結(jié)構(gòu)，以產(chǎn)生不同的壽命;(9)側(cè)鏈或主鏈與藥物無反應(yīng);(10)易于合成或保存，成本合理。

2 高分子藥用控釋材料發(fā)展趨勢

2.1 高分子藥物 高分子藥物即小分子藥物的高分子化，其主要是把小分子藥物或其衍生物以化學(xué)鍵連接到高分子載體的主鏈上，通過這些化學(xué)鍵在體內(nèi)水解或酶解，小分子藥物得以釋放，藥物的釋放受到這些化學(xué)鍵的降解影響。由于藥物分子側(cè)鏈掛在高分子載體上，高分子載體可以是生物降解型的，也可以是非生物降解型的。生物降解型聚合物常用于靶向體系;非生物降解型聚合物多用于長效控制釋放植入材料。如氨基水楊酸與聚乙稀醇反應(yīng)制得的藥物是一種效的抗結(jié)核藥物，而與聚乙烯醇結(jié)合的阿司匹林的抗炎癥鎮(zhèn)痛活性，比游離的阿西匹林更有效。 近年來高分子抗癌藥物的研究異?；钴S。

2.2 智能材料 智能材料是對環(huán)境中的某些因素可感知且可響應(yīng)，并且具有發(fā)現(xiàn)能力的新型材料。將智能材料用于藥物釋放體系是藥物控釋技術(shù)的發(fā)展趨勢。在必要的時間，必要的地點以必要的劑量釋放，是智能藥物釋放體系的特點。

智能高分子材料大多為生物活性大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、酶以及上述水凝膠。如從可降解的支鏈淀粉Pulukn出發(fā)，將其親水性多糖部分以疏水性膽固醇取代可提高它的癌細(xì)胞的相容性，而癌細(xì)胞則可作為該疏水化多糖的感受器，用此淀粉和抗癌藥物復(fù)合可得到能識別癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞的藥物控釋體系。

3 我國的研究現(xiàn)狀及建議

我國藥物控釋系統(tǒng)的研究與開發(fā)在近年取得了一定的進步，但和一些發(fā)達國家相比仍存在很大的差距，絕大多數(shù)控釋制劑為進口產(chǎn)品。我國目前上市的控釋制劑的技術(shù)含量不高，多為包衣片、緩釋膠囊、骨架片等，僅可達到初步的緩釋效果。控釋制劑產(chǎn)品上市品種較少，難以滿足國內(nèi)醫(yī)療用藥的需要。另外制劑工藝水平和藥物制劑質(zhì)量與發(fā)達國家相比也存在較大的差距。根據(jù)這些情況，我們建議(1)國家加大對藥物控釋材料和藥物控釋系統(tǒng)的資助力度;(2)加強多學(xué)科多部門的合作，組織包括科研院所、公司、醫(yī)院在內(nèi)的聯(lián)合攻關(guān)，加快科研成果的轉(zhuǎn)化;(3)集中力量開發(fā)出2-3種具有重要意義的控釋制劑，如長效降壓藥、長效可逆避孕疫苗等;(4)加強新工藝的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，積極采用現(xiàn)代新技術(shù)和新方法。

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.03.099

2095—9559(2017)03—3178—02

2016-05-23