劉志學(xué)+鐘艷宇

2016年11月24日，吳階平醫(yī)學(xué)基金會公布了2016年吳階平醫(yī)學(xué)獎最終評審結(jié)果，北京大學(xué)血液病研究所所長、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍教授榮獲“2016年吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎”，以表彰他對促進(jìn)我國血液學(xué)進(jìn)步和提高我國在該領(lǐng)域的國際學(xué)術(shù)地位所做出的杰出貢獻(xiàn)。

在此之前的2016年2月18日，為期5天的國際血液研究領(lǐng)域頂級學(xué)術(shù)會議“美國骨髓移植會議”在美國夏威夷檀香山召開，黃曉軍教授成為此次會議第一位來自中國的發(fā)言人。他應(yīng)邀介紹了他的研究項目——“不去T細(xì)胞單倍型造血干細(xì)胞移植供者優(yōu)化選擇體系”。鑒于這一研究在該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位，這一移植方案不久前被世界骨髓移植協(xié)會正式命名為白血病治療的“北京方案”，并推薦作為全球缺乏全相合供體的移植可靠方案。

據(jù)記者了解，造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治愈惡性血液病的最有效方法之一，多年來僅限于白細(xì)胞分化抗原（HLA）相合同胞或骨髓庫無關(guān)供者。同胞兄弟姐妹間相合機(jī)率為25%，但鑒于我國“獨生子女”十分普遍的特殊國情，能夠找到供者的概率大幅度降低，中華骨髓庫找到無關(guān)供者的概率僅為11%，即便在骨髓庫容量巨大的歐美，仍有30%至40%的惡性血液病患者無合適的HLA相合供者。因此，供者來源匱乏是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域的世界性難題。

“北京方案”則具有鮮明針對性地解決了這一全球性難題，具有無法估量的學(xué)科價值和社會意義。

每年約5000名患者

需要接受骨髓移植

白血病是一種嚴(yán)重的惡性血液病，很多人一提起“白血病”三個字，都會將其與“死亡”聯(lián)系起來。

黃曉軍教授首先介紹說：“這種疾病的死亡率的確很高，特別是兒童，患病的死亡率為所有惡性疾病之首。從學(xué)術(shù)的角度去解釋，白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，發(fā)病率、死亡率占青少年、兒童惡性疾病第一位，成人惡性疾病的第六位?！?/p>

黃曉軍教授接著說：“據(jù)統(tǒng)計，在中國有400多萬例白血病患者，每年約有5000例病人需要接受骨髓移植。然而，每一個被建議骨髓移植的病人，首先會聽到的名詞大多是‘配型！”

他接著回顧說，治療白血病的最有效方法就是進(jìn)行造血干細(xì)胞移植、也就是骨髓移植，這是很多人都知道的常識。這種治療方法源于意大利和以色列。15年前，意大利、以色列的移植中心率先采用“細(xì)胞分選體外去除T細(xì)胞”實踐單倍型造血干細(xì)胞移植，降低了移植物抗宿主?。磁女悾?，但是植入失敗幾率很高，免疫重建延遲導(dǎo)致感染、復(fù)發(fā)風(fēng)險高，生存率仍偏低。失敗幾率較高，是因為骨髓移植的要求很嚴(yán)，受者和供者的人類白細(xì)胞抗原（HLA）要全相合。全相合的骨髓來源概率約11%，再加之我國長期以來實行的獨生子女政策，供體來源的問題就更加突出。這是因為，父母和子女之間均為HLA半相合；配對完全吻合的幾率，只有雙胞胎才是100%，兄弟姐妹之間全相合的幾率為25%，半相合的幾率為50%，還存在25%完全不合的可能；而沒有血緣關(guān)系的人群，全相合概率只有十萬分之一。

他舉例說，截至2016年3月31日，中華骨髓庫總計有52932名患者申請查詢，最終實施捐獻(xiàn)的僅有5543例，超過80%的患者無法找到全相合骨髓干細(xì)胞來源。

鑒于以上現(xiàn)實問題，黃曉軍教授認(rèn)為，突破HLA配型的禁區(qū)，走通“單倍型移植”這條路，無論對中國還是其他國家都將具有無法估量的現(xiàn)實意義，而且中國的供體缺口更大，問題更急迫。只有將“患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者”這一設(shè)想變成現(xiàn)實，中國才能徹底告別供體來源缺乏的窘境。

——這就是“北京方案”的研究思路和將要達(dá)到的最終目的！

挑戰(zhàn)“不可能”，

實現(xiàn)配型不相合骨髓移植突破

“然而，要想實現(xiàn)‘患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者這種設(shè)想，絕非易事！”談及這一領(lǐng)域的國際研究進(jìn)展歷史，黃曉軍教授回顧說，早在上世紀(jì)80年代末，美國就曾照搬HLA全相合技術(shù)嘗試過單倍型移植，結(jié)果只有不足兩成患者存活。單倍型移植因此被視為不可能完成的任務(wù)，骨髓干細(xì)胞中的T細(xì)胞，也成為難以跨越的屏障。

對此難題，黃曉軍教授進(jìn)一步闡述說：“T細(xì)胞具有很強(qiáng)的攻擊性。它猶如‘雙刃劍——既會不分青紅皂白地攻擊患者體內(nèi)的正常細(xì)胞，導(dǎo)致抗宿主?。灰材軞⑺滥[瘤細(xì)胞，成為患者重建免疫的支點。1999年，西方醫(yī)學(xué)界開始嘗試‘意大利方案，其思路是通過儀器去除供體的T細(xì)胞，這雖然避免了抗宿主病，但殺死腫瘤的效果也同樣不理想，骨髓干細(xì)胞很難真正植入并成長而建立起一套新的造血系統(tǒng)?！?/p>

早在1990年代初期，黃曉軍教授即將博士畢業(yè)時，這個問題就深深地埋藏在了他的心中。從1992年開始，黃曉軍便把自己的研究重點放在了骨髓移植上。當(dāng)時的黃曉軍才剛剛36歲，便因此而成為北京醫(yī)科大學(xué)最年輕的教授；也就是在那個時候，單倍型移植解決方案開始從設(shè)想真正進(jìn)入臨床。

此后20多年，他從未放棄初心，不斷將各種設(shè)想在臨床中嘗試。

也是在上世紀(jì)90年代，黃曉軍率領(lǐng)科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一種叫做粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的藥物，對T細(xì)胞的功能有調(diào)解作用，能讓T細(xì)胞降低亢奮，與患者原有的細(xì)胞相融，再加上一種短暫抑制T細(xì)胞功能的藥物抗胸腺球蛋白藥（ATG），可能跨越T細(xì)胞屏障——這就形成了“北京方案”的基本研究框架。

從這一發(fā)現(xiàn)可以看出，從一開始，黃曉軍的思路就有別于國際同行，他保留了T細(xì)胞，但想通過改造它來實現(xiàn)單倍型移植的成功。

基于此原理，2000年，借助一位患者父親的骨髓，世界首例基于G-CSF加ATG的“非去T單倍型”在北京宣告移植成功！隨后黃曉軍教授帶領(lǐng)團(tuán)隊成員不斷對單倍型技術(shù)給予發(fā)展完善：新型、個性化預(yù)處理方案，單倍型移植術(shù)后復(fù)發(fā)防治體系，單倍型供者選擇原則等，這些技術(shù)逐步形成了系統(tǒng)性治療白血病的“北京方案”。

如今，北京大學(xué)血液病研究所已經(jīng)成為全世界最大的單倍型移植中心，單倍型移植的成活率為60%～70%，與全相合移植相當(dāng)。

從已經(jīng)完成2000多例的成功手術(shù)，黃曉軍教授得出結(jié)論：這些供者既非配型完全相合的一母同胞——幾率只有25%左右，也不是在骨髓庫大海撈針，而是配型吻合度不高于50%、選擇范圍更寬的其他親屬，比如父母子女，甚至堂表親等。

對于這一研究成果，中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液學(xué)研究所執(zhí)行所長陳賽娟給予高度評價，認(rèn)為這一方案解決了長期以來困擾造血干細(xì)胞移植的供體來源問題，是白血病治療方法上的一大歷史性突破！

國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的專家在考察了黃曉軍團(tuán)隊的這一研究成就后普遍認(rèn)為：這一治療方案不需要昂貴的細(xì)胞分選機(jī)器、專門技術(shù)人員，植入率高，免疫重建快，生存率優(yōu)于去T移植。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會造血干細(xì)胞移植應(yīng)用學(xué)組對全國60余家主要移植中心的登記顯示，2013年、2014年、2015年全國單倍型移植病例占全部異基因造血干細(xì)胞移植比例達(dá)到40.2%、47.9%、48.7%，連續(xù)三年全面超越同胞相合移植（37.6%、34.5%、33.0%），成為我國排名首位的造血干細(xì)胞移植來源。而且，“北京方案”的療效也優(yōu)于同期美國M.D Anderson、約翰斯·霍普金斯等國際知名移植中心的其他單倍型移植模式（1至3年總生存率33%至50%）。

“北京方案”

令全球血液醫(yī)學(xué)界為之折服

梳理20余年來黃曉軍教授在世界血液醫(yī)學(xué)界的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)和臨床貢獻(xiàn)，主要包括三大方面——

一是發(fā)展完善了國際原創(chuàng)的單倍體移植體系：突破免疫屏障，使造血干細(xì)胞移植不再限于“配型相合”，“父母供子女，子女供父母”等“單倍型移植”模式，取得與全合移植相同療效。此體系的發(fā)展與應(yīng)用成功解決了“供者匱乏”這一困擾全世界的關(guān)鍵問題，迎來了“人人都有移植供者”新時代。

二是關(guān)于移植合并癥的防治：建立了以分層乃至個體化治療為特色的移植后白血病復(fù)發(fā)及移植物抗宿主病新型防治體系，臨床上實現(xiàn)了抗白血病效應(yīng)和移植物抗宿主作用分離，提高了患者生存率。

三是白血病分層與靶向治療研究：在國際上首次證實口服砷劑可替代靜脈砷劑治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），在此基礎(chǔ)上證實非高危APL患者口服砷劑聯(lián)合維甲酸即可獲長期生存，首次實現(xiàn)了不輸液、不化療治愈白血病可行性；此外他們還發(fā)現(xiàn)了APL砷劑耐藥時新的“突變熱點區(qū)”。

隨著近些年來一篇篇學(xué)術(shù)論文在國際權(quán)威期刊的發(fā)表，“北京方案”很快引起了國際同道的關(guān)注和熱議。就連去除T細(xì)胞單倍型移植的故鄉(xiāng)——意大利、以色列等10余家移植中心也轉(zhuǎn)向采用“北京方案”，以期獲得良好療效。他們的臨床應(yīng)用情況發(fā)表于2013年血液學(xué)頂級期刊《Blood》。德國Tübingen大學(xué)的Rupert Handgretinger教授在《Blood》評價說：“北京方案”覆蓋了全球50%以上單倍型移植病例。他還認(rèn)為，“北京方案”提出的供者選擇原則將使眾多患者受益，應(yīng)該在全球血液醫(yī)學(xué)界進(jìn)一步得到推廣應(yīng)用。

2014年12月在美國舊金山舉行的第56屆美國血液年會上，來自100多個國家和地區(qū)的1.8萬多名專家參會。黃曉軍團(tuán)隊的單倍型移植技術(shù)體系得到與會專家高度認(rèn)可。

2015年3月23日，第41屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會年會在土耳其伊斯坦布爾舉行，來自歐洲、亞洲和美洲的上千名血液與骨髓移植專家出席了會議。黃曉軍教授在會上作了題為《誰是單倍型移植最佳供者》的專題報告，介紹了“單倍型造血干細(xì)胞移植供者優(yōu)化選擇體系”。在此次會議上，中國醫(yī)學(xué)專家開創(chuàng)的骨髓移植“北京方案”受到廣泛關(guān)注。

2016年4月，在西班牙瓦倫西亞舉行的第42屆歐洲骨髓移植年會上，黃曉軍教授作為亞洲唯一代表介紹單倍型移植進(jìn)展。也是在2016年，該方案被世界骨髓移植協(xié)會主席小寺佳久正式命名為白血病治療的“北京方案（Beijing protocol）”，并推薦作為全球缺乏全相合供體的移植可靠方案。

另據(jù)記者了解，目前，“北京方案”在意大利、以色列、韓國等幾十家海外中心應(yīng)用，全球50%以上單倍型移植病例使用這一技術(shù)；在過去10年中，全球近2萬例白血病患者因此重獲新生！

令黃曉軍教授感到更為欣慰的是，“北京方案”已經(jīng)被寫入國際骨髓移植權(quán)威教材《托馬斯移植》第5版，并被美國、英國骨髓移植協(xié)會，美國國家癌癥研究所相關(guān)指南或共識引用，還獲得了“歐洲骨髓移植協(xié)會圣安東尼成就獎”及“第四屆國際惡性血液學(xué)大會杰出貢獻(xiàn)獎”。

至此，當(dāng)年黃曉軍教授將“患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者”的美好愿望，已經(jīng)由夢想變成了現(xiàn)實！

近日，黃曉軍教授供職的北京大學(xué)人民醫(yī)院又傳出消息：由他領(lǐng)銜的“造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”團(tuán)隊，獲得國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項目2017～2022年的資助。據(jù)記者了解，全國醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域本年度僅有5個立項團(tuán)隊獲此殊榮，黃曉軍教授的項目即為其中之一，這也是北大醫(yī)學(xué)部唯一獲此項目資助的研究團(tuán)隊。

這是黃曉軍教授的團(tuán)隊在先后獲得國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、教育部長江學(xué)者、教育部創(chuàng)新團(tuán)隊、科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊、國家自然科學(xué)基金重點項目等一系列人才、團(tuán)隊培養(yǎng)平臺資助后，再一次摘取國家自然科學(xué)基金這一團(tuán)隊培養(yǎng)領(lǐng)域“皇冠上的明珠”。

采訪到最后，黃曉軍教授介紹說：截至2016年10月底，他們已累積完成單倍型移植3100多例，年移植超過700例。全國骨髓移植登記組2016年數(shù)據(jù)顯示，單倍型移植成為我國排名第一的造血干細(xì)胞來源，占造血干細(xì)胞移植的51.7%。他還表示，在未來的6年中，他的研究團(tuán)隊將圍繞原創(chuàng)的“單倍型造血干細(xì)胞移植方案”免疫耐受、植入不良、免疫重建和干預(yù)以及病毒感染等應(yīng)用基礎(chǔ)問題方面進(jìn)行高層次優(yōu)勢整合，爭取在移植免疫耐受與重建這一重大科學(xué)問題上實現(xiàn)突破，豐富移植免疫理論體系，進(jìn)一步改善造血干細(xì)胞移植療效，造福廣大患者！

專家簡介

黃曉軍，血液病專家，教育部長江學(xué)者特聘教授、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，國家百千萬人才工程“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”，科技北京百名領(lǐng)軍人才?，F(xiàn)任北京大學(xué)血液病研究所所長、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血液病學(xué)系主任、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任、造血干細(xì)胞移植北京市重點實驗室主任、細(xì)胞治療北京市工程實驗室主任、北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心臨床PI；并擔(dān)任亞太血液聯(lián)盟（APHCON）主席，亞太細(xì)胞治療學(xué)會（ACTO）候任主席，第九屆中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員，第三屆中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會副會長（曾任第一、二屆會長），中國實驗血液學(xué)會副主任委員兼秘書長；兼任Blood、Blood Reviews、Bone Marrow Transplant 編委，Annals of Hematology、中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）副主編等。主持國家863計劃、國家杰出青年基金、國家自然基金重點項目等課題研究，在白血病等惡性血液病的治療、診斷等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性和開創(chuàng)性工作，以第一或通訊作者身份在國際頂級期刊發(fā)表SCI論文190篇，主編專著20部。牽頭制定多項中國及亞太血液病治療指南/標(biāo)準(zhǔn)，領(lǐng)導(dǎo)建設(shè)中國造血干細(xì)胞移植登記數(shù)據(jù)庫、慢性髓性白血病聯(lián)盟，促進(jìn)我國血液病診治的規(guī)范化及人才建設(shè)。