王微微,林凱璇綜述,張 承,劉 琦審校

·綜 述·

鱗狀細(xì)胞癌抗原在宮頸鱗癌中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

王微微,林凱璇綜述,張 承,劉 琦審校

鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)是鱗狀上皮細(xì)胞中的一種高分子蛋白質(zhì)，由SCC-Ag1和SCC-Ag2抗原組成。目前，SCC-Ag作為臨床最早應(yīng)用于鱗癌診斷的腫瘤標(biāo)志物，與鱗癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。對于宮頸鱗癌，SCC-Ag在輔助診斷、隨訪監(jiān)測、療效評價及預(yù)后評估方面均有重要的參考價值。文章就SCC-Ag在宮頸鱗癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

鱗狀細(xì)胞癌抗原；宮頸鱗癌；腫瘤標(biāo)志物

宮頸癌是婦女生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)發(fā)病率在女性腫瘤中居第二位僅次于乳腺癌。2012年全球新發(fā)病527600例，死亡265700例，病死率達(dá)50.36%。其中近90%發(fā)生在發(fā)展中國家，并呈年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅婦女的健康和生命[1]。宮頸鱗癌是宮頸癌的主要組織類型，約占宮頸癌全部組織類型的80%[2]。自1977年Kato等[3]發(fā)現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)以來，大量的臨床應(yīng)用資料顯示，SCC-Ag無論是對初始患者的診斷、治療效果的判斷、治療方法的反應(yīng)評估，或治療后的監(jiān)測隨訪、預(yù)后及復(fù)發(fā)的判斷等，均有重要的參考價值。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，較多醫(yī)院醫(yī)師更重視宮頸癌的細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢查及隨訪，而忽略了我們認(rèn)為物美價廉、準(zhǔn)確性較好的SCC-Ag的臨床應(yīng)用，為此，文章就SCC-Ag在宮頸鱗癌的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 SCC-Ag的生物學(xué)特點(diǎn)

SCC-Ag又名TA-4抗原，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，由定位于常染色體18q21.3上的SCC-Ag1和SCC-Ag2兩個高度同源性的串聯(lián)排列基因編碼組成，是鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種腫瘤相關(guān)蛋白，存在于鱗狀細(xì)胞漿中，分子質(zhì)量為42～48 ku，屬腫瘤基因表型標(biāo)志物。通過等電聚焦電泳SCC-Ag可分為中性和酸性2個亞組份,SCC-Ag1編碼產(chǎn)物位于細(xì)胞內(nèi)為中性物質(zhì)，而SCC-Ag2編碼產(chǎn)物為酸性蛋白，易于釋放到細(xì)胞外進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，SCC-Ag不僅存在于鱗癌上皮胞漿中，也存在于正常上皮中，如表皮的顆粒層、棘層和宮頸外上皮中間層，但含量極微，而鱗癌患者血清中SCC-Ag的水平則較高[4-6]。目前臨床上主要通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ElISA)檢測血清總SCC-Ag濃度。Chechlinska等[7-8]認(rèn)為在人體體液中檢測到的SCC-Ag可能來源于細(xì)胞分泌，也可能來源于死亡細(xì)胞，進(jìn)展期血清SCC-Ag的升高可能與腫瘤進(jìn)展所造成的繼發(fā)反應(yīng)有關(guān)，如癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)形成炎癥因子或微環(huán)境升高，繼而與局部和全身炎癥反應(yīng)之間形成負(fù)反饋，從而參與血清SCC-Ag水平的升高。另外由于絲氨酸蛋白酶抑制劑與細(xì)胞間黏附有關(guān)，所以SCC-Ag在鱗癌的惡性行為如侵襲、轉(zhuǎn)移中也起一定作用，但關(guān)于SCC-Ag的作用機(jī)制和具體的調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚不清楚。

2 SCC-Ag在宮頸鱗癌中的臨床應(yīng)用

2.1 SCC-Ag在宮頸鱗癌診斷中的作用 Yan等[9]在對424例宮頸鱗癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在治療前237例患者已有血清SCC-Ag水平的升高，表明以SCC-Ag水平診斷宮頸鱗癌的敏感度為55.9%,認(rèn)為檢測SCC-Ag對于宮頸鱗癌的診斷有重要參考價值。Farzaneh等[6]的研究提示SCC-Ag在宮頸癌早期診斷的檢出率是30%～90%之間。目前各文獻(xiàn)所報(bào)道的宮頸鱗癌患者在治療前伴有血清SCC-Ag升高的比例仍有一定差異，這可能是臨床中各實(shí)驗(yàn)所采用的臨床界值差異及不同研究者對臨床分期構(gòu)成的差異所導(dǎo)致的。歐洋華等[10]對各期宮頸鱗癌血清SCC-Ag水平進(jìn)行分析，檢測出SCC-Ag的臨界值為1.48ng/mL(低于結(jié)果評定參考閾值≥2.5ng/mL)，提示降低SCC-Ag陽性檢測值可能有助于提高宮頸鱗癌的診斷率(敏感度上升)。另有研究發(fā)現(xiàn)一些非腫瘤性疾病如肺部感染、反復(fù)發(fā)作的膀胱炎、盆腔感染、天皰瘡和腎衰竭等也可導(dǎo)致血清SCC-Ag增高[11-12]。此外，臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，一些非角化或分化差的宮頸鱗癌患者的血清SCC-Ag水平也較低，推測可能與腫瘤向鱗狀上皮分化不良使SCC-Ag產(chǎn)生不佳有關(guān)。綜上，SCC-Ag對多數(shù)宮頸鱗癌仍具有一定診斷意義。

SCC-Ag與某些輔助檢查方法聯(lián)合應(yīng)用，也能提高宮頸鱗癌診斷的準(zhǔn)確性及敏感性。郭勇峰等[13]認(rèn)為血液中可溶性尿激酶受體(SUPAR)在診斷宮頸鱗癌的過程中具有特異度高，敏感性低的特點(diǎn)，而這一特點(diǎn)恰好使得SCC-Ag與SUPAR聯(lián)合檢測出現(xiàn)了契機(jī)，即降低了漏診率，又提高了診斷的準(zhǔn)確性。Ikeda等[14]研究顯示SCC-Ag與其他標(biāo)記物如癌胚抗原，CA19-9聯(lián)合應(yīng)用，也會提高診斷的特異性并很好的預(yù)測宮頸癌的轉(zhuǎn)移。于秀艷等[15]的研究結(jié)果顯示高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)，HPV-DNA基因型檢測聯(lián)合SCC-Ag檢測宮頸癌準(zhǔn)確率高達(dá)95.83%,提示 HPV-DNA高危型檢測聯(lián)合SCC-Ag應(yīng)用于宮頸癌的篩查當(dāng)中，可減少漏診和誤診率。

2.2 SCC-Ag與宮頸鱗癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 以往眾多文獻(xiàn)報(bào)道，血清SCC-Ag水平與宮頸鱗癌臨床病理參數(shù)之間關(guān)系密切，但目前尚存在一定爭議。多項(xiàng)研究表明SCC-Ag的水平和腫瘤的大小、間質(zhì)的浸潤深度、臨床分期、腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)受累情況等有密切關(guān)系[16-19]。Nakamura等[20]認(rèn)為，血清SCC-Ag水平隨原發(fā)性宮頸鱗癌的臨床分期、腫瘤直徑的增加而升高，但與宮頸鱗癌的整體生存率無關(guān)。王攀等[21]研究也發(fā)現(xiàn)SCC-Ag與腫瘤生物學(xué)特征密切相關(guān)，隨著腫瘤體積的增大而升高。但Michela等[22]對197名I-II期的宮頸鱗癌患者的SCC-Ag隨訪調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，血清SCC-Ag水平與宮頸鱗癌的病理分級和臨床分期并無顯著相關(guān)性(單因素分析P=0.95；P=0.83)，而與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P<0.001)。關(guān)于血清SCC-Ag水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性國內(nèi)外也有很多報(bào)道。Li等[16]的研究得出治療前SCC-Ag>3.5 ng/mL是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。而王靜等[23]對60例IB2-ⅡB期原發(fā)性宮頸鱗癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行調(diào)查，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的局部晚期宮頸鱗癌患者SCC-Ag水平明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，界值SCC-Ag≥4.0 ng /mL，提示以SCC-Ag 4 ng/mL為界值對判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有意義。對治療前SCC-Ag>4 ng/mL局部晚期宮頸鱗癌患者， 術(shù)中可行腹主動脈淋巴結(jié)術(shù)前取樣。術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測、隨訪，提高治療效果。Navamol等[24]在對232例IB2-IVA期的宮頸鱗癌患者進(jìn)行回顧性分析，治療前SCC-Ag水平與腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性(P=0.045),而與盆腔淋巴結(jié)及宮旁浸潤無明顯相關(guān)性(P>0.05)，提示SCC-Ag對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的提示意義較大。對于宮頸鱗癌患者血清SCC-Ag水平與組織分化程度之間是否存在相關(guān)性，尚無一致說法，欒曉梅等[18]對1195例宮頸鱗癌患者研究發(fā)現(xiàn)高中分化、中分化和中低分化患者血清SCC-Ag陽性率高于低分化者，與SCC-Ag高表達(dá)于角化細(xì)胞及未角化大細(xì)胞中而非小細(xì)胞中相一致。而王承縉等[25]對55例宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅲ組和90例宮頸癌組患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清SCC-Ag水平與組織分化程度之間無明顯相關(guān)性。

2.3 SCC-Ag對宮頸鱗癌治療效果及復(fù)發(fā)的監(jiān)測 目前較為一致的結(jié)論是，SCC-Ag最主要的臨床用途為動態(tài)監(jiān)測治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)。有研究報(bào)道顯示，宮頸鱗癌患者血清SCC-Ag的陽性表達(dá)者經(jīng)治療后均轉(zhuǎn)陰，如發(fā)現(xiàn)治療數(shù)月后血清SCC-Ag水平仍保持較高水平或出現(xiàn)下降后很快升高常提示臨床治療無效或腫瘤高復(fù)發(fā)率，在后續(xù)隨訪動態(tài)監(jiān)測中，血清SCC-Ag再升高者預(yù)示著腫瘤復(fù)發(fā)，且其發(fā)現(xiàn)異常的時間較傳統(tǒng)的臨床檢查或影像學(xué)檢查提前3～9 個月,能更早的發(fā)現(xiàn)微小病灶的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[26-27]。因此，血清SCC-Ag水平不僅可反映宮頸鱗癌的疾病進(jìn)展?fàn)顩r，而且還可作為動態(tài)監(jiān)測治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。Oh等[28]的研究結(jié)果也顯示，對于宮頸鱗癌患者治療后的隨訪，與只進(jìn)行基礎(chǔ)檢測(婦科腫瘤學(xué)會(SGO)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議的基礎(chǔ)檢測為：每次隨訪時進(jìn)行病史回顧，體格檢查以及每年一次宮頸刮片檢查)相比同時監(jiān)測SCC-Ag水平會顯著提高診斷復(fù)發(fā)的靈敏度(P<0.001)，常規(guī)監(jiān)測SCC-Ag水平可更好發(fā)現(xiàn)無癥狀的宮頸鱗癌復(fù)發(fā)。同時王紅霞等[29]將接受宮頸癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NACT)患者的化療反應(yīng)率及治療前后的SCC-Ag水平進(jìn)行比較，NACT后有效患者的SCC-Ag水平下降幅度≥50%，而無效患者中，SCC-Ag值水平的下降幅度多數(shù)<50%。對于NACT后SCC-Ag下降的幅度，程金龍等[30]做了更加細(xì)致的劃分，以其下降百分比分為<0.40、(0.40，0.70)、≥0.70，這3組所對應(yīng)的有效率分別為14.52%、80.46%、94.69%，提示隨著SCC-Ag下降百分比的增加，化療反應(yīng)率明顯提升，且這種差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。這兩項(xiàng)研究均提示化療后SCC-Ag下降幅度對宮頸癌NACT敏感性強(qiáng)弱也具有很好的評估價值。

關(guān)于治療后SCC-Ag轉(zhuǎn)陰時間與宮頸鱗癌復(fù)發(fā)之間的關(guān)系也有報(bào)道。李群等[26]在統(tǒng)計(jì)了1394例術(shù)后完全緩解的宮頸鱗癌患者血清SCC-Ag水平后發(fā)現(xiàn)，95.04%在2個月內(nèi)降至正常，而同步放化療后的患者只有41.61%在2個月內(nèi)降至正常；同步放化療患者的復(fù)發(fā)率為35.89%，而手術(shù)治療患者的復(fù)發(fā)率僅為6.49%，因此認(rèn)為，SCC-Ag轉(zhuǎn)陰時間可能不僅與治療方式和臨床期別有關(guān)，還提示同期別的患者，治療后SCC-Ag轉(zhuǎn)陰時間越長，其復(fù)發(fā)的可能性越大，預(yù)后可能越差。該研究還顯示，在復(fù)發(fā)的宮頸鱗癌患者中，盆壁復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的SCC-Ag水平均明顯高于中心性復(fù)發(fā)患者(P<0.01)，說明血清SCC-Ag水平的高低與復(fù)發(fā)部位有關(guān)。65.6%陰道殘端或放療后宮頸局部復(fù)發(fā)的患者以及31.2%盆壁復(fù)發(fā)患者，其血清SCC-Ag水平升高并不明顯，因此在對宮頸鱗癌患者復(fù)查時，除了關(guān)注血清SCC-Ag水平外，子宮頸或陰道殘端的婦科檢查、細(xì)胞學(xué)檢測同樣要予以重視，必要時也應(yīng)行影像學(xué)檢查。

2.4 SCC-Ag水平對宮頸鱗癌預(yù)后的判斷 大量研究提示宮頸鱗癌患者的預(yù)后與治療前血清SCC-Ag水平相關(guān)，術(shù)前SCC-Ag水平升高其復(fù)發(fā)率會顯著增加。Ryu等[31]對783例患者中154例治療后復(fù)發(fā)的宮頸鱗癌患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，若治療前血清SCC-Ag水平較高，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于水平較低的患者(界值1.86 ng/mL)，而這與腫瘤大小、病理分級和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，也提示SCC-Ag水平可能是一個預(yù)估宮頸鱗癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的因素。Salvatici等[22]在對197名診斷為I期或II期宮頸鱗癌患者的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，治療前SCC-Ag>1.5 ng/mL與≤1.5 ng/mL的患者，總生存率和無復(fù)發(fā)生存率的風(fēng)險(xiǎn)比率分別是6.3(95% CI:3.4～11.6，P<0.001)和5.5(95% CI:3.2～9.3，P<0.001)，也表明治療前SCC-Ag的水平對于總生存率和無復(fù)發(fā)生存率是一個有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判斷因素。綜上,當(dāng)初始治療時SCC-Ag水平較高，應(yīng)高度警惕治療后復(fù)發(fā)的可能性，盡管指南中并未重視此類患者的后續(xù)治療，但有限的證據(jù)提示，對治療前SCC-Ag水平較高者給予輔助治療可能有益。

3 結(jié)語與展望

針對該抗原靶向治療方面的研究也是一個新的思路。Hsu等[32]首次報(bào)道了SCC-Ag2啟動子驅(qū)動的溶瘤腺病毒能夠特異性抑制轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌的生長，尤其是對SCC-Ag2高表達(dá)的宮頸鱗癌效果更佳。在對有腹膜轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌小鼠動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，SCC-Ag2啟動子驅(qū)動的溶瘤腺病毒，能特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長從而延長生存時間。Hamada等[33]首次對SCC-Agl近端啟動子區(qū)域進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，SCC-Agl啟動子轉(zhuǎn)錄活性在鱗癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并確定SCC-Agl基因的175 bp的片段啟動子活性最高，而由SCC-Agl增強(qiáng)子——啟動子復(fù)合物驅(qū)動的溶瘤腺病毒在體外和體內(nèi)均可特異性地裂解鱗癌細(xì)胞，且由于在鱗癌細(xì)胞中SCC-Ag1啟動子較SCC-Ag2啟動子更為活躍，推測針對SCC-Ag1啟動子表達(dá)的治療可能會成為宮頸鱗癌的潛在治療方法。

綜上所述，SCC-Ag在宮頸鱗癌的早期診斷、腫瘤監(jiān)測、療效評價及預(yù)后評估方面均有重要的參考價值，為臨床進(jìn)一步治療提供了重要依據(jù)。盡管目前其靈敏度及特異度尚不十分滿意，但可通過聯(lián)合檢測等手段得到一定改善。因其價格低廉、檢測快速方便，又可動態(tài)觀察其數(shù)值的波動，因此仍不失為現(xiàn)階段宮頸鱗癌的優(yōu)秀檢測指標(biāo)。同時，該抗原的基因靶向方面的研究以及如何更好地與其他輔助診斷方法相結(jié)合的研究等都將可能成為未來針對該抗原的研究熱點(diǎn)。另外，HPV持續(xù)性感染是宮頸癌發(fā)生的最重要因素，HPV的早期基因區(qū)編碼早期調(diào)控蛋白中的E6蛋白與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[34]，因此SCC-Ag與HPV感染關(guān)系的研究也將可能成為未來針對該抗原的研究熱點(diǎn)。

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(本文編輯：劉玉巧)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院科研基金(2016005)

210002南京，南京醫(yī)科大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)婦產(chǎn)科

劉 琦,E-mail:liuqi02003@aliyun.com

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R737.33

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2016-12-28；

2017-02-19)