彭麗娜綜述,蔡 淦,叢 軍審校

·綜 述·

糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

彭麗娜1綜述,蔡 淦2,叢 軍2審校

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)作為難治性消化系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率逐年升高。UC的治療手段有限，特別是針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案難治的UC治療面臨諸多棘手的問題。近年來糞菌移植(FMT)在治療難治性UC上顯示出一定的療效；但現(xiàn)階段FMT治療UC的臨床應(yīng)用和普及仍存在許多問題。文章就FMT及其在UC的療效、安全性和應(yīng)用前景等方面進(jìn)行綜述。

糞菌移植；潰瘍性結(jié)腸炎；治療

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative Colitis，UC)是病因和患病機(jī)制尚未完全闡明的慢性非特異性結(jié)腸炎癥，現(xiàn)代研究表明與微生態(tài)環(huán)境、黏膜的免疫應(yīng)答、應(yīng)激、遺傳等因素密切相關(guān)[1-4]。近年來隨著腸道微生態(tài)領(lǐng)域研究的深入，腸道菌群對(duì)于人類健康的影響有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有研究指出，腸道細(xì)菌貫穿UC的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過程[5]，腸道菌群與其代謝產(chǎn)物可激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，并且能夠引起UC遺傳易感人群的腸黏膜免疫功能紊亂，從而導(dǎo)致UC[6]，腸道菌群在UC治療中的作用被逐漸重視[7]。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT) 是將健康供菌者糞便中的功能菌群移植到受菌者胃腸道內(nèi)，重建正常腸道菌群的微生態(tài)治療方法，已被用于多種胃腸道和代謝性疾病的治療[8-10]，被認(rèn)為可在短時(shí)間內(nèi)改變患者的腸道菌群組成[11]。因腸道微生態(tài)在UC的發(fā)生發(fā)展中有著重要的影響，故近年來國(guó)外學(xué)者已將FMT作為一種挽救性治療方案應(yīng)用于UC患者，為UC的治療提供了新的途徑。文章就目前FMT及其在UC治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 FMT的起源及應(yīng)用發(fā)展

FMT的應(yīng)用最早可追溯到距今約2700年的春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載用雞矢醴治鼓脹[12]。最早將人類糞便用于治療疾病是東晉葛洪在《肘后備急方》中記載的“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”、“驢矢，絞取汁五六合，及熱頓服，立定”用糞清治療食物中毒、嚴(yán)重腹瀉等，以及用動(dòng)物糞便治療疾病[13]。明朝李時(shí)珍在《本草綱目》中詳細(xì)介紹了糞便類藥物的主要適應(yīng)證，包括腸風(fēng)下血、泄痢、血痢腸風(fēng)腹痛等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的UC不謀而合[14]。在西方醫(yī)學(xué)中關(guān)于糞便治療疾病的記載始于1697年德國(guó)醫(yī)師所著的《Heilsame Dreck-Apotheke》，該書記載了很多人或動(dòng)物的糞便來治療疾病的方法[15-16]。17世紀(jì)，F(xiàn)MT開始被應(yīng)用于獸醫(yī)中，經(jīng)口服或直腸給予的方式均獲得了不錯(cuò)的療效。1958年，美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院Eiseman等[17]首次報(bào)道FMT用于治療人偽膜性腸炎，成功治愈其中3例垂?；颊?。1983年，瑞典Schwan等[18]首次報(bào)道應(yīng)用灌腸方式的FMT治療難治性復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染獲得了不錯(cuò)的療效。FMT已被證實(shí)能夠持久改變和重建受體的腸道微生物群，越來越被認(rèn)為是一個(gè)有效的和安全的治療胃腸道疾病的治療方法。目前FMT主要在澳洲、北美和歐洲的少數(shù)醫(yī)院和診所實(shí)施，已應(yīng)用于治療炎癥性腸病、難治性復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染、慢性便秘、腸易激綜合征、代謝綜合征和肥胖等疾病[19]；這項(xiàng)技術(shù)的研究、應(yīng)用以及知情同意等工作在中國(guó)仍屬于起步階段，目前尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化模式，而相關(guān)的法律法規(guī)也在進(jìn)一步完善之中。

2 FMT在UC中的應(yīng)用

Bamias等[20]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡引起的自身免疫反應(yīng)的異常激活可能是炎癥性腸病的潛在機(jī)制。抗生素、益生菌、益生元等作為調(diào)節(jié)菌群的治療方法開始被研究，但均因療效不佳僅作為輔助治療[21]。直到1989年，Bennet等[22]首次報(bào)道成功治愈1例嚴(yán)重的UC患者，隨后又報(bào)道了9例經(jīng)FMT治療6周內(nèi)痊愈的UC患者，經(jīng)13年的隨訪和結(jié)腸鏡檢查，其中6例無復(fù)發(fā)，2例僅有輕微的慢性炎癥。此后關(guān)于FMT治療炎癥性腸病的研究得到重視，F(xiàn)MT開始成為潛在的、安全有效的治療方案。一項(xiàng)FMT治療炎癥性腸病的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，63%的UC患者病情能夠得到緩解[23]。有研究表明，與克羅恩病比較，F(xiàn)MT治療UC的有效性更強(qiáng)[24]。FMT不僅能改善部分患者的臨床癥狀、減少藥物用量，而經(jīng)且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)還具有緩慢促進(jìn)黏膜愈合的作用[25]。研究顯示FMT對(duì)克羅恩病的治療效果并不理想，4例接受3次FMT治療的慢性復(fù)發(fā)性克羅恩病患者，并未有顯著的臨床療效及內(nèi)鏡下的改善，且治療8周后患者的腸道菌群組成又恢復(fù)到了治療前的水平[26]。有多項(xiàng)個(gè)案報(bào)道指出，F(xiàn)MT對(duì)于經(jīng)免疫抑制劑、激素治療無效的難治性克羅恩病可誘導(dǎo)臨床和(或) 內(nèi)鏡緩解，但存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象[27-29]。目前FMT在克羅恩病的臨床應(yīng)用研究尚缺乏RCT試驗(yàn)，其治療克羅恩病的有效性亦有待驗(yàn)證。

3 FMT在UC治療中的療效分析

2003年有報(bào)道記錄了6 例嚴(yán)重的反復(fù)發(fā)作的UC患者經(jīng)FMT治療獲得了完全的臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢以及組織學(xué)治愈[30]。Borody等[31]對(duì)6例接受免疫抑制劑和(或)美沙拉嗪治療的重度頑固性UC患者給予FMT治療，臨床癥狀和內(nèi)鏡下表現(xiàn)緩解，提示FMT對(duì)治療UC有效且復(fù)發(fā)率低。Moayyedi等[32]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，24%的FMT組患者和5%的對(duì)照組患者獲得臨床緩解，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且該試驗(yàn)還提示對(duì)于初發(fā)患者早期采用FMT或可延長(zhǎng)緩解期，減少?gòu)?fù)發(fā)。Rossen等[33]的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，12 周時(shí)30.4%的異體FMT組患者和20.0%的自體FMT組患者均獲得臨床緩解。這兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均肯定了FMT對(duì)UC的治療價(jià)值，但效果有別，可能與兩項(xiàng)研究的治療次數(shù)、治療劑量不同以及實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)上的差異有關(guān)。研究討論中所強(qiáng)調(diào)的方法學(xué)問題有待在后續(xù)研究中得到明確。Cui等[34]采用階梯療法對(duì)16例激素依賴型UC患者行FMT治療，結(jié)果顯示57.1%患者臨床癥狀可得到改善，28.6%患者能夠獲得臨床緩解，該研究認(rèn)為FMT有望成為治療激素依賴型UC的一種新的嘗試。FMT對(duì)于UC不僅可達(dá)到臨床緩解且可達(dá)到臨床及組織病理學(xué)的治愈[35]。2012年，一項(xiàng)對(duì)62例UC患者的回顧性分析表明，接受FMT治療的患者中67.7%達(dá)到臨床完全緩解[36]。FMT在UC的治療中日益得到重視，很多專家也對(duì)其治療效果及方案進(jìn)行了研究，由此可見FMT治療UC的遠(yuǎn)大應(yīng)用前景。上述研究均缺乏大樣本量，F(xiàn)MT是否能作為治療UC行之有效的方式仍然需大樣本、多中心的臨床研究證實(shí)。

4 FMT的實(shí)施方式

FMT有多種不同的實(shí)施方式，包括鼻飼管、胃鏡、腸鏡、灌腸等，其中灌腸是最簡(jiǎn)便可行的方式，而結(jié)腸鏡因更接近病變部位，較灌腸更有效，通過鼻飼管或胃鏡較通過腸鏡和灌腸途徑用量少[37]，也有應(yīng)用口服、冷藏膠囊式的FMT[38]，口服膠囊簡(jiǎn)便易行，但活菌消耗、膠囊封裝技術(shù)、膠囊胃內(nèi)滯留等問題尚有待解決。對(duì)于嚴(yán)重腹瀉、結(jié)腸炎癥范圍廣泛、內(nèi)鏡插入結(jié)腸有風(fēng)險(xiǎn)或不能插入的患者，經(jīng)中消化道可能是最佳移植途徑[39]。外科消化道造瘺后也可從造瘺口輸注進(jìn)行FMT，可預(yù)防或治療手術(shù)后應(yīng)激性、抗生素等致腸道菌群失調(diào)。近年來，建立糞便捐獻(xiàn)庫(kù)從而使用標(biāo)準(zhǔn)化的冷凍糞便樣品作為FMT的原材料被認(rèn)為在臨床中更加可行[40-41]；服用糞菌液膠囊的腹瀉總緩解率達(dá)90%，這項(xiàng)研究初步驗(yàn)證了口服、冷藏膠囊式的FMT的實(shí)現(xiàn)形式更具有可行性與安全性[42]。

5 FMT應(yīng)用于UC存在的問題

5.1 FMT的不良反應(yīng) FMT常見的不良反應(yīng)主要有腹部不適、腹脹、腹瀉、便秘、發(fā)熱等，多在2 d內(nèi)緩解，其他不良反應(yīng)多與糞菌輸注路徑有關(guān)[43]。Kunde等[44]對(duì)青少年UC患者研究顯示，首次接受FMT治療后有5%的患者會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、噯氣、腹瀉、腹脹、便秘等表現(xiàn)，但上述不良反應(yīng)多數(shù)可自行緩解。關(guān)于FMT的臨床報(bào)道有極少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例：De Leon等[45]報(bào)道了1例長(zhǎng)期處于緩解期的老年男性UC患者未接受免疫抑制劑或美沙拉秦治療，因出現(xiàn)CDI后給予FMT，結(jié)果導(dǎo)致UC復(fù)發(fā)。Angelberger等[24]對(duì)5例僅接受抗菌藥物和益生菌制劑治療的中-重度UC患者實(shí)施了FMT，結(jié)果2例接受FMT后癥狀加重。Quera等[46]報(bào)道了1例FMT治療合并RCDI的老年克羅恩病患者，F(xiàn)MT后24h出現(xiàn)菌血癥。由于FMT應(yīng)用于UC的治療相關(guān)病例中不良事件和治療相關(guān)性缺乏對(duì)照很難嚴(yán)格確定，因此需要采用標(biāo)準(zhǔn)化方法的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來定性定量分析FMT治療的安全性。所以在FMT廣泛應(yīng)用于治療UC之前，其長(zhǎng)期療效及安全性仍需要進(jìn)一步的研究。

5.2 FMT的倫理與社會(huì)問題 FMT治療UC目前面臨的現(xiàn)狀是在別無選擇的情況下才成為其最佳治療方案，更多的是作為試驗(yàn)性治療手段開展。盡管FMT給許多疾病的治療開辟了新領(lǐng)域， 但其仍處于初期發(fā)展階段， 面臨著知情同意、風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估、隱私和保護(hù)、商業(yè)化等問題[47]。審美學(xué)缺陷和倫理社會(huì)學(xué)等問題將成為其發(fā)展并走向臨床治療的“硬傷”。隨著標(biāo)準(zhǔn)化的糞菌分離和移植、安全性和風(fēng)險(xiǎn)的有效評(píng)估以及加強(qiáng)FMT的審批及監(jiān)管措施，或可成為未來提升FMT臨床實(shí)踐可行性的方式。

6 FMT治療UC的應(yīng)用前景

Petrof等[48]將健康人糞便分離出的33 種細(xì)菌培養(yǎng)后制成細(xì)菌混合物，通過常規(guī)的FMT途徑成功治愈了2例復(fù)發(fā)性CDI患者，揭示用糞人工組合菌群移植(synthetic microbiotatransplantation，SMT)代替FMT的可能性。這種標(biāo)準(zhǔn)化模式的SMT，不但可獲得安全可控的細(xì)菌來源，并進(jìn)行有效質(zhì)控，減少供體篩查環(huán)節(jié)，還可將做成凍干粉或膠囊的人工合成細(xì)菌直接口服或經(jīng)內(nèi)鏡輸入。因此，標(biāo)準(zhǔn)化SMT或?qū)⑹荈MT治療UC的重要發(fā)展方向[49]?；贔MT的療效帶給科學(xué)家的啟示和腸道菌群宏基因組的研究，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的菌群干預(yù)靶標(biāo)或途徑，也是一個(gè)重要的新技術(shù)轉(zhuǎn)化領(lǐng)域[19]。雖然如此，F(xiàn)MT治療UC仍然處在臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)一步發(fā)展需更深入的探索。

7 結(jié) 語(yǔ)

因UC的發(fā)病機(jī)制不明，導(dǎo)致其治療存在不確定性，長(zhǎng)期療效不佳，而治療目的主要為誘導(dǎo)病情緩解、維持緩解、恢復(fù)并維持正常的腸道菌群調(diào)節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量[50]。FMT作為一種安全又合理的治療UC的方案之一，有著廣闊的應(yīng)用前景。但是糞便的構(gòu)成非常復(fù)雜，以現(xiàn)有的研究技術(shù)難以鑒定糞便全部成分，對(duì)于FMT存在未知的風(fēng)險(xiǎn)可能。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的組成與肥胖、代謝綜合征及自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生有關(guān)，而FMT后是否會(huì)導(dǎo)致或影響這些疾病的發(fā)生發(fā)展尚不明確。所以未來還需要大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來研究FMT治療UC的安全性及可行性，并為FMT治療UC制定相應(yīng)的規(guī)范和指南；但不可否認(rèn)的是FMT治療UC仍然具有無法比擬的優(yōu)越性。

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(本文編輯：劉玉巧)

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(81202661)

1. 200021上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光臨床醫(yī)學(xué)院；2. 200021上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院脾胃病科

蔡 淦,E-mail: caiganp@126.com

彭麗娜,蔡 淦,叢 軍.糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(2):171-174.

R574

A

1672-271X(2017)02-0171-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.02.015

2017-02-08；

2017-02-28)