陳聚興，伍尚劍，莫夏鷹，陳紹軒，陳瑞麗

(懷集縣人民醫(yī)院，廣東懷集526400)

卵巢癌患者血清TSGF和ROMA指數(shù)的應(yīng)用價(jià)值分析

陳聚興，伍尚劍，莫夏鷹，陳紹軒，陳瑞麗

(懷集縣人民醫(yī)院，廣東懷集526400)

目的評(píng)價(jià)腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（Tumor specific growth factor，TSGF）和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)模型（Risk ovarian malignancy algorithm，ROMA）指數(shù)對(duì)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性的評(píng)估價(jià)值并分析兩項(xiàng)指標(biāo)與卵巢癌臨床病理分期的相關(guān)性，為臨床診斷治療卵巢癌及預(yù)后提供依據(jù)。方法檢測(cè)受試者TSGF、人附睪蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，并通過HE4與CA125的數(shù)值用卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估軟件計(jì)算ROMA指數(shù)，統(tǒng)計(jì)分析卵巢癌患者血清TSGF、HE4、CA125水平和ROMA指數(shù)與臨床分期之間的關(guān)系。結(jié)果與正常對(duì)照組和卵巢良性腫瘤組比較，卵巢癌組的TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數(shù)水平和陽性率隨著臨床分期的升高而呈升高的趨勢(shì)，絕經(jīng)后均高于絕經(jīng)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)相關(guān)性分析顯示：ROMA指數(shù)陽性率與TSGF、HE4、CA125陽性率呈明顯正相關(guān)（r=0.84；r= 0.97；r=0.78）。卵巢癌組中ROMA指數(shù)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值最高；CAl25的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值最低，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論ROMA指數(shù)的檢測(cè)有助于評(píng)估患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)于早期卵巢癌具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進(jìn)而提高五年生存率。

TSGF；HE4；CA125；ROMA指數(shù)；卵巢癌；病理分期；預(yù)后

卵巢癌發(fā)病率低于子宮頸癌和子宮體癌而位居第三，但其死亡率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中卻是高居首位的。卵巢癌早期往往無癥狀，晚期常會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，所以75%的患者就診時(shí)已是晚期[1]，5年生存率在20%～36.1%之間[2，3]。因此采取有效的診斷方法盡早確定患者是否具有卵巢惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)性至關(guān)重要。為此，筆者通過回顧性分析并比較78例卵巢癌、86例卵巢良性腫瘤患者、92例健康體檢者的血清TSGF、HE4、CA125及ROMA指數(shù)的水平，并分析各項(xiàng)指標(biāo)與卵巢癌患者臨床分期的相關(guān)性和診斷效能，進(jìn)而評(píng)價(jià)血清TSGF、HE4、CA125和ROMA指數(shù)在早期判斷卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)性的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選擇2014年1月到2015年12月期間在懷集縣人民醫(yī)院就診并經(jīng)術(shù)后石蠟切片病理確診的78例卵巢癌病人進(jìn)行臨床回顧性分析并隨訪，年齡20～73歲，中位數(shù)為56歲，絕經(jīng)前46例和絕經(jīng)后32例，并根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO) 2013年的臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)將卵巢癌組分為四期，其中I期20例、Ⅱ期24例、Ⅲ期24例、Ⅳ期10例；選取經(jīng)病理確診的良性卵巢腫瘤組86例，年齡22～74歲，中位數(shù)為58歲，絕經(jīng)前42例和絕經(jīng)后44例；另選我院健康體檢中心的92例健康女性體檢者為正常對(duì)照組，年齡24～66歲，中位數(shù)為48歲，絕經(jīng)前44例和絕經(jīng)后48例，無腫瘤家族史，均排除卵巢、心、肝、肺、胃等重要臟器的疾患。所有研究對(duì)象的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)以年齡≥60歲或年齡＜60歲，自然閉經(jīng)≥12個(gè)月且FSH、雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍進(jìn)行判斷。

1.2 試劑與儀器采用貝克曼公司生產(chǎn)的AU5800全自動(dòng)生化分析儀和廣州科方生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的試劑檢測(cè)TSGF；使用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀和配套試劑檢測(cè)HE4 (上送至廣州市華銀檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè))、CA125，后由德國(guó)羅氏公司提供的分析軟件計(jì)算出卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA)指數(shù)。

1.3 標(biāo)本采集抽取受試者空腹靜脈血3～4ml于無抗凝試管中，靜置30min，4000r/min離心15min，分離血清，－20℃冰箱保存待測(cè)。

1.4 標(biāo)本檢測(cè)與ROMA指數(shù)計(jì)算應(yīng)用速率法法檢測(cè)血清TSGF和電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HE4和CA125水平，檢測(cè)過程嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作說明書進(jìn)行。陽性例數(shù)按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：TSGF≥64U/ml和HE4≥140pmol/L和CA125≥35U/ml；絕經(jīng)前婦女：ROMA值≥11.4%；絕經(jīng)后婦女：ROMA值≥29.9%。

ROMA指數(shù)計(jì)算：將HE4和CA125值輸入卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA)分析軟件，自動(dòng)計(jì)算相應(yīng)的ROMA指數(shù)。ROMA指數(shù)計(jì)算公式：根據(jù)下述公式⑴和⑵，分別計(jì)算出絕經(jīng)前和絕經(jīng)后病人的預(yù)測(cè)指數(shù)（PI）。根據(jù)婦女的絕經(jīng)狀態(tài)，把HE4測(cè)定和CA125II測(cè)定得到的數(shù)值代入下述公式計(jì)算出PI。

⑴絕經(jīng)前：PI=－12.0+2.38×LN[HE4]+0.0626× LN[CA125]

⑵絕經(jīng)后：PI=－8.09+1.04×LN[HE4]+0.732×LN [CA125]

其中，LN=自然對(duì)數(shù)，切勿采用LOG=LOG10。

在計(jì)算ROMA值（即預(yù)測(cè)概率）時(shí)，把PI計(jì)算值代入公式⑶：

⑶ROMA值（%）=exp（PI）/[1+exp（PI）]×100

其中exp（PI）=ePI。注意：上述公式適用于計(jì)算28.8～3847pmol/L的ElecsysHE4測(cè)定和6.42～5000U/ml的ElecsysCA125II測(cè)定的ROMA值。軟件判定絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者的ROMA指數(shù)臨界值為：絕經(jīng)前婦女：ROMA值≥11.4%=上皮卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)；ROMA值＜11.4%=卵巢上皮癌低風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后婦女：ROMA值≥29.9%=卵巢上皮癌高風(fēng)險(xiǎn)；ROMA值＜29.9%=卵巢上皮癌低風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料組間差異采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間差異采用方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數(shù)水平比較（x±s）

2 結(jié)果

見表1、見表2、見表3。

3 討論

卵巢癌是具有發(fā)病隱匿、早期往往缺乏特異的癥狀與體征、較為容易擴(kuò)散的特點(diǎn)，卵巢癌在早期(I期)接受治療，5年生存率可達(dá)90%左右，但是卵巢癌如果在晚期被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差，5年生存率不足50%，因此尋找一些診斷效能較好的腫瘤標(biāo)志物來提高卵巢癌的早期診斷率，對(duì)于卵巢癌的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后都十分的重要。

TSGF是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種與其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)有密切關(guān)系的多肽類物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤及周圍血管大量增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，僅僅對(duì)惡性腫瘤的血管增生起作用而對(duì)非惡性腫瘤的血管增生無明顯作用，它作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移方面得到了公認(rèn)并已廣泛應(yīng)用于臨床，本研究中TSGF在卵巢癌中的水平和陽性率均是最高的，并有隨著臨床分期的升高而升高的趨勢(shì)，但其敏感性和特異性一般（分別為60.26%，76.40%）。

而近年來的研究表明HE4作為一種新的卵巢癌標(biāo)志物，在人正常卵巢組織和大多數(shù)非卵巢癌中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，是卵巢癌中最常見的上調(diào)表達(dá)基因之一[4]，Hellstrom I等[5]研究發(fā)現(xiàn)HE4檢測(cè)卵巢癌的敏感性與CA125相當(dāng)，而特異性更高，可作為卵巢癌的血清腫瘤標(biāo)志物，并且HE4表達(dá)與臨床分期之間均有密切關(guān)系，其表達(dá)隨臨床分期的增高而升高[6]。Moore RG等[7]診斷上皮細(xì)胞性卵巢癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)在相同特異性下，HE4的敏感性高于CA125，說明HE4比CA125更有利于卵巢癌的發(fā)現(xiàn)。在TSGF、HE4、CAl25這三個(gè)指標(biāo)中，HE4特異性（80.90%）和陽性預(yù)測(cè)值（61.80%）均是最高，表明其對(duì)于卵巢癌的陽性診斷效能顯著優(yōu)于TSGF和CA125，這說明在診斷卵巢癌時(shí)，HE4比其他腫瘤標(biāo)志物對(duì)于卵巢癌早期診斷具有良好臨床診斷價(jià)值，這與楊慶忠[8]的研究結(jié)果一致。

表2 各組TSGF、HE4、CAl25和ROMA指數(shù)陽性率比較[%(例)]

表3 血清TSGF、HE4、CAl25和ROMA指數(shù)的診斷效能的比較(%)

目前CA125是臨床上最常用的卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物，被認(rèn)為是檢測(cè)卵巢癌的應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物，臨床醫(yī)生也會(huì)十分關(guān)注CA125等腫瘤標(biāo)志物的檢查結(jié)果，了解能否在判斷腫塊的良惡性方面提供有價(jià)值的信息，但對(duì)于其在1%～2%的正常個(gè)體，非卵巢惡性腫瘤如肝硬化、慢性心力衰竭、自身免疫性系統(tǒng)疾病、任何刺激到腹膜的損傷、子宮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、子宮內(nèi)膜異位、盆腔炎、卵巢囊腫等良性婦科疾病等CAl25均可出現(xiàn)不同程度的升高，而近20%的卵巢癌患者并不表達(dá)CA125，從而引起對(duì)卵巢癌診斷早期敏感性和特異性均不高[7，9，10]，因此僅僅應(yīng)用CA125作為卵巢癌的診斷指標(biāo)不夠理想，本研究的CAl25的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均為最低，也從中驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。

近年來國(guó)外多中心研究表明利用CA125和HE4的檢測(cè)值建立的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA指數(shù))可用于評(píng)估絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女患有卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)并可將有卵巢癌患者正確區(qū)分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果ROMA指數(shù)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值最高，表明選擇ROMA指數(shù)在鑒別卵巢良惡性腫瘤及高危人群的篩查方面，可以為臨床醫(yī)生提供幫助，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。經(jīng)相關(guān)性分析顯示：ROMA指數(shù)陽性率與TSGF、HE4、CA125陽性率呈明顯正相關(guān)（r=0.84；r= 0.97；r=0.78），表明ROMA指數(shù)陽性率隨著TSGF、HE4、CA125陽性率升高而升高，換言之，ROMA指數(shù)可以幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確的評(píng)估患者患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性的高低，進(jìn)而判斷腹盆腔腫塊良惡性，盡快明確診斷，以便選擇最適宜的治療方案，爭(zhēng)取最佳的治療時(shí)機(jī)，獲得最佳治療效果。另外，三項(xiàng)以上的聯(lián)合檢測(cè)如TSGF+ROMA指數(shù)或者TSGF+HE4+ CAl25+ROMA指數(shù)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值并非是最高的，這說明通過對(duì)TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數(shù)的聯(lián)合檢測(cè)的研究分析發(fā)現(xiàn)3種或以上的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)并未顯著提高對(duì)卵巢癌的診斷效能，這與Moore RG[7]等研究是一致的。NCCN2011年卵巢癌指南強(qiáng)調(diào)卵巢癌分期、分級(jí)在判斷預(yù)后以及指導(dǎo)治療的重要性，臨床I期患者治療方式完全有別于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期患者，Ⅲ或Ⅳ期患者的5年生存率僅31%，而I期患者手術(shù)后的生存率大于95%[11]。筆者比較卵巢癌不同臨床分期時(shí)TSGF、HE4、CA125和ROMA指數(shù)的陽性率，發(fā)現(xiàn)除Ⅳ期之外，TSGF、HE4、CAl25和ROMA陽性率隨著臨床分期的升高而大致呈升高趨勢(shì)并且絕經(jīng)后均高于絕經(jīng)前，其中ROMA指數(shù)在卵巢癌Ⅲ期絕經(jīng)后的陽性率最高(84.62%)，但CA125在I期絕經(jīng)后的的陽性率（33.33%）最低，本研究結(jié)果與何華[12]的研究結(jié)果基本一致，說明CA125對(duì)于I期絕經(jīng)后檢出率不高，而ROMA指數(shù)對(duì)于卵巢癌Ⅲ期絕經(jīng)后檢出率最高，ROMA指數(shù)尤其適合對(duì)卵巢癌的早期診斷，可提高CA125單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)卵巢癌的早期診斷效率，對(duì)提高卵巢癌患者的五年生存率至關(guān)重要，這與陳燕[13]、吳學(xué)煒[14]、張碧蓮[15]等研究結(jié)論基本一致?？赡苡捎冖羝谶x擇的例數(shù)較少而引起監(jiān)測(cè)的腫瘤指標(biāo)的陽性率并不隨著臨床分期的升高而呈升高，其中的原因有待進(jìn)一步研究分析。

綜上所述，HE4作為一種卵巢癌新的腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，具有比CA125更好的鑒別診斷價(jià)值，血清HE4、CA125的聯(lián)合檢測(cè)及ROMA指數(shù)的計(jì)算有助于評(píng)估盆腔腫塊患者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)性。對(duì)于早期且為上皮性卵巢癌尤其是漿液性卵巢癌具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進(jìn)而提高五年生存率。

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The application value analysis of serum TSGF and ROMA index in patients with ovarian cancer

CHEN Juxing，WU Shangjian，MO Xiaying，CHEN Shaoxuan，CHEN Ruili.The People's Hospital of Huaiji County，Guangdong Huaiji 526400，China.

Objective To evaluate the value of tumor specific growth factor(TSGF)and risk ovarian malignancy algorithm(ROMA)in assessing the risk of ovarian cancer and analyse the relationship between the two indexes and clinical pathological stage of ovarian cancer for clinical diagnosis，treatment and prognosis of ovarian cancer.Methods The levels of TSGF，HE4 and CA125 were detected in the subjects.ROMA index was calculated by using HE4 and CA125 numerical value of ovarian cancer risk assessment software.The relationship between serum levels of TSGF，HE4，CA125 and ROMA index in patients with ovarian cancer and clinical stage was analyzed statistically.Results Compared with normal control group and benign ovarian tumor group，the levels of TSGF，HE4，CAl25，ROMA and the positive rate of ovarian cancer group increased with the clinical stage.All the parameters in postmenopause are higher than that in premenopause，with significant differences(P＜0.05).The positive rate of ROMA index was positively correlated with that of TSGF，HE4 and CA125 by correlation analysis.The sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of ROMA index in ovarian cancer group were the highest；them of CAl25 were the lowest，and the differences between ROMA index and CA125 were statistically significant(P＜0.05).Conclusion The detection of ROMA index helps to assess the risk of ovarian cancer and has better predictive value for early ovarian cancer，and it can improve the efficiency of early diagnosis of ovarian cancer and the five－year survival rate.

TSGF；HE4；CA125；ROMA index；Ovarian cancer；Clinical stage；Prognosis

R711.75，R446.62

A

1674－1129(2017)01－0052－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.016

2016-06-06；

2016-11-23)

陳聚興，男，1981年生，學(xué)士學(xué)位，副主任技師，主要研究方向:免疫檢驗(yàn)學(xué)（腫瘤免疫學(xué)），傳染病學(xué)，血液學(xué)。