龐艷彬，任 杰，范麗霞，羅建民

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科河北保定071000；2.易縣縣醫(yī)院，河北易縣074200；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北石家莊050000）

重新認(rèn)識(shí)阿糖胞苷在急性髓系白血病治療中的作用

龐艷彬1，任 杰2，范麗霞1，羅建民3

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科河北保定071000；2.易縣縣醫(yī)院，河北易縣074200；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科，河北石家莊050000）

阿糖胞苷是治療急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）的重要藥物。目前標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案是柔紅霉素＋阿糖胞苷的“3＋7”治療方案，其可以使60%～80%AML患者（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┇@得完全緩解，但其中多數(shù)患者最終因疾病進(jìn)展而死亡，因此大部分專(zhuān)家認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案并非AML治療的最佳方案。雖然近20年來(lái)我們對(duì)于A(yíng)ML生物學(xué)認(rèn)識(shí)日益細(xì)化并且開(kāi)發(fā)了靶向治療藥物，但是其療效不盡人意。當(dāng)前對(duì)于A(yíng)ML治療仍然是依靠對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案藥物劑量的調(diào)整。通過(guò)調(diào)整阿糖胞苷的給藥方案則可能產(chǎn)生了比標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷好的治療效果。如何根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)調(diào)整阿糖胞苷治療以使療效最大化并降低嚴(yán)重的不良反應(yīng)是今后亟待解決的問(wèn)題，因此，我們重新回顧阿糖胞苷在A(yíng)ML治療中的作用。

白血病，髓樣；阿糖胞苷；緩解誘導(dǎo)

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是以髓系原始細(xì)胞在骨髓和外周血中克隆性擴(kuò)增為特點(diǎn)的一組異質(zhì)性惡性疾?。?-2］。50多年前認(rèn)為AML是一組不可治愈的疾病，40多年前柔紅霉素＋阿糖胞苷的聯(lián)合誘導(dǎo)治療方案即柔紅霉素（60 mg／m2，連續(xù)3天）、阿糖胞苷（100～200 mg／m2，連續(xù)7天）的3＋7方案可以使60%～80%AML患者獲得完全緩解（complete response，CR）［3-4］，從而使該方案成為治療AML的標(biāo)準(zhǔn)方案沿用至今。然而CR的患者中，超過(guò)50%的年輕患者和80%的老年患者終因疾病進(jìn)展而死亡［5］，因此大部分專(zhuān)家認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的藥物組成及最佳有效劑量有待調(diào)整以提高療效［6］。在過(guò)去20多年中，全反式維甲酸和亞砷酸可以治愈急性早幼粒細(xì)胞白血病，代表了AML治療領(lǐng)域最突出地進(jìn)展，但是阿糖胞苷在高危急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療中仍然具有重要作用；過(guò)去的15年中，我們對(duì)AML的分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)日益深入，并開(kāi)發(fā)了靶向藥物，但療效不盡如人意［4］。因此，目前對(duì)急性非早幼粒細(xì)胞白血病的治療仍是通過(guò)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行調(diào)整。雖然柔紅霉素的劑量可能對(duì)AML的預(yù)后產(chǎn)生了影響，但是大部分臨床試驗(yàn)將重點(diǎn)放在柔紅霉素的替代藥物上。因此，在A(yíng)ML的治療中效果并沒(méi)有產(chǎn)生一致的結(jié)果［7］，而通過(guò)調(diào)整阿糖胞苷的劑量如中劑量阿糖胞苷（intermediate-dose cytarabine，IDAC；0.5～1 g／m2，每12小時(shí)1次，連用3～4天）、大劑量阿糖胞苷（high-dose cytarabine，HDAC；2～3 g／m2，每12小時(shí)1次，連用3～6天）則對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生了影響［6］。如何根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)選擇合適劑量的阿糖胞苷以獲得最大療效而降低嚴(yán)重的不良反應(yīng)是今后亟待解決的問(wèn)題，因此，我們重新回顧阿糖胞苷在A(yíng)ML治療中的作用。

1 標(biāo)準(zhǔn)治療方案在A(yíng)ML治療中的現(xiàn)狀

阿糖胞苷是治療AML的重要藥物［1，6］，從1970至今，AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案就是柔紅霉素＋阿糖胞苷的3＋7方案。標(biāo)準(zhǔn)方案適用于年輕AML患者（年齡＜60歲）和部分老年（年齡≥60歲）患者（NPM1突變和CBF的AML患者），可以使≥80%的年輕患者和38%～62%老年患者獲得CR［2］。然而年輕患者的5年總生存期（OS）在35%～40%、老年患者的5年OS只有5%～15%，不適合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的老年患者的中位生存期只有5～10個(gè)月［1，4］，因此，大部分專(zhuān)家認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案在A(yíng)ML的治療中有待改進(jìn)［6］。有研究者開(kāi)始在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上對(duì)藥物的劑量和方案的構(gòu)成進(jìn)行改進(jìn)，以期望獲得較好的療效。

2 對(duì)HDAC在A(yíng)ML治療中的認(rèn)識(shí)

在A(yíng)ML的早期臨床試驗(yàn)中，HDAC提高了患者的CR和長(zhǎng)期生存率，然而，隨著聯(lián)合化療的的進(jìn)步，尤其是蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量和替代藥物在A(yíng)ML治療中的作用日益受到重視，目前對(duì)HDAC在A(yíng)ML治療中的作用，特別是HDAC的最佳有效劑量和鞏固治療次數(shù)產(chǎn)生了不同的認(rèn)識(shí)。

2.1 早期HDAC在A(yíng)ML誘導(dǎo)治療中的效果 標(biāo)準(zhǔn)治療方案雖可以使大部分AML患者獲得CR，但是只有25%的患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存［8］。因此，有研究者嘗試將含有HDAC的方案用于A(yíng)ML的治療。1975－1985年Herzig等［8］率先將阿糖胞苷以每平米體表面積3 g（3 g／m2）、每12小時(shí)1次、連續(xù)6天共12次給藥的方式用于78例復(fù)發(fā)的AML患者（年齡＜60歲）獲得53%的CR率，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案25%的再CR率，從而開(kāi)啟HDAC在A(yíng)ML中的治療。隨后澳大利亞的研究者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和HDAC方案（兩組均聯(lián)合柔紅霉素和依托泊苷）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明接受HDAC治療的AML患者，其中位CR時(shí)間45個(gè)月，5年無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）率49%，明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷的12個(gè)月和24%的治療效果［6］。此外，Kern等［7］通過(guò)對(duì)含有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)、1 691例AML患者的meta分析的研究結(jié)果表明接受HDAC治療患者在DFS、OS方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷。

上述結(jié)果表明在年輕的AML患者中HDAC比標(biāo)準(zhǔn)方案在CR率及長(zhǎng)期生存方面具有優(yōu)勢(shì)，可能由于老年AML患者對(duì)HDAC的毒性難以耐受，病死率增加抵消其潛在治療優(yōu)勢(shì)。因此，在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南里明確提出，＜60歲的AML患者可采用經(jīng)典DA／IA方案或HDAC聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)作為誘導(dǎo)緩解治療的選擇。

2.2 早期HDAC在A(yíng)ML鞏固治療中的效果HDAC作為誘導(dǎo)治療方案在臨床試驗(yàn)中取得成功，此后有研究者將其用于鞏固治療。Mayer等［9］對(duì)596例CR的AML患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：HDAC組（阿糖胞苷3 g／m2，q12h，第1、3、5天給藥，共治療4療程）40%的4年DFS率明顯高于100 m g／m2的標(biāo)準(zhǔn)治療組患者24%（P＝0.002）。Moore等［10］對(duì)309例CR的患者隨機(jī)接受3療程HDAC治療或多藥序貫治療［第1療程HDAC、足葉乙甙1 800 m g／m2連續(xù)靜點(diǎn)25～26小時(shí)，第2療程給予環(huán)磷酰胺50 mg／kg，靜脈滴注2小時(shí)，連用2天；第3療程給予diaziquone 28 mg／m2、維持靜脈滴注24小時(shí)、米托蒽醌12 mg／（m2·d）治療3天］，結(jié)果表明HDAC的DFS期為1.1年（95%CI＝0.9～1.7年），聯(lián)合治療組1.0年（95%CI＝0.9～1.3年），多藥聯(lián)合治療組并無(wú)明顯生存優(yōu)勢(shì)（P＝0.66），但治療相關(guān)細(xì)胞毒效應(yīng)明顯高于HDAC組。因此，大部分臨床醫(yī)生認(rèn)為對(duì)于年輕AML患者應(yīng)給予4個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷鞏固治療，有利于提高AML患者OS。

2.3 近期的臨床試驗(yàn)對(duì)HDAC在A(yíng)ML治療中的劑量以及療程提出了新的認(rèn)識(shí) 基礎(chǔ)試驗(yàn)表明當(dāng)阿糖胞苷3 g／m2時(shí)，白血病細(xì)胞胞漿中的有效成分阿糖胞苷三磷酸濃度遠(yuǎn)超過(guò)飽和濃度。因此，推測(cè)阿糖胞苷在2～3 g／m2時(shí)可能已超過(guò)其有效治療劑量［6］。Lowenberg等［11］的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)最有說(shuō)服力：分別對(duì)431例和429例初治的AML患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量（200 m g／m2）和IDAC（1 g／m2）誘導(dǎo)治療，CR后的患者分別接受IDAC＋安丫啶和HDAC（2 g／m2）鞏固治療，兩組CR率、5年DFS率、OS分別為80%和82%，34%和35%，40%和42%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.45，P＝0.79，P＝0.87）。Schaich等［12］對(duì)933例AML患者進(jìn)行含IDAC（1 g／m2）多藥聯(lián)合雙誘導(dǎo)治療，CR后分別給予HDAC（3 g／m2）和IDAC鞏固治療，鞏固治療結(jié)束后給予IDAC維持治療或造血干細(xì)胞移植?；颊?年OS和DFS率分別為30%和33%，37%和38%，二者之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.77，P＝0.86）。其結(jié)果均表明在現(xiàn)代聯(lián)合治療條件下，1 g／m2的阿糖胞苷已達(dá)到最大治療劑量，再提高阿糖胞苷的劑量可能并不能提高患者的臨床治療反應(yīng)（表1）。

表1 中劑量和大劑量阿糖胞苷治療方案的比較［11-12，14］

在當(dāng)前聯(lián)合化療條件下，患者CR后HDAC鞏固1療程足以產(chǎn)生最大治療效應(yīng)［11］。Bradstock等［13］對(duì)292例15～60歲的AML患者應(yīng)用HDAC（3 g／m2，q12h，共8次）聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和依托泊苷進(jìn)行誘導(dǎo)治療后，對(duì)202例CR的患者隨機(jī)進(jìn)行1療程的原方案或2療程的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量阿糖胞苷聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和依托泊苷的鞏固治療，兩組3年DFS率（49%vs 46%）和OS率（61%vs 62%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.91，P＝0.66）。Weick等［14］對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療后達(dá)CR的275例AML患者隨機(jī)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷和HDAC方案進(jìn)行鞏固治療，兩組DFS率（P＝0.46）和OS率（P＝0.77）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，是否還有必要對(duì)CR的患者進(jìn)行4療程HDAC的鞏固治療還有待于大樣本臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確。

HDAC作為AML的誘導(dǎo)治療方案可能已獲得最大的抗白血病細(xì)胞效應(yīng)，多次HDAC鞏固治療可能不會(huì)進(jìn)一步提高療效，其原因可能與多次HDAC治療后正常造血恢復(fù)緩慢有關(guān)：Willemze等［15］的研究結(jié)果表明誘導(dǎo)治療過(guò)程HDAC組與標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷組血小板恢復(fù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在鞏固治療后HDAC組患者造血恢復(fù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)［11，15］。正常造血恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)提示HDAC對(duì)造血干細(xì)胞的細(xì)胞毒性更明顯［16-17］。大劑量化療還可能對(duì)造血微環(huán)境中支持正常造血的間充質(zhì)干細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制［18-19］，而發(fā)生惡變獲得增殖自主性的腫瘤細(xì)胞則不受間充質(zhì)干細(xì)胞的影響［20］。此外，多次HDAC的鞏固治療導(dǎo)致患者正常造血恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)必然延長(zhǎng)患者的骨髓抑制期，從而延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間和增加治療相關(guān)病死率，從而抵消HDAC的治療優(yōu)勢(shì)［11，15］。

3 目前對(duì)HDAC在特定的AML亞型中的治療優(yōu)勢(shì)有待大樣本臨床試驗(yàn)的證實(shí)

雖然研究結(jié)果表明HDAC對(duì)核結(jié)核因子陽(yáng)性和RAS突變的AML患者具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，但是該結(jié)論是建立在小樣本研究基礎(chǔ)之上，其病例數(shù)分別只有57例和34例，因此不能有力說(shuō)明HDAC的治療優(yōu)勢(shì)［21］。Lowenberg等［11］對(duì)88例核結(jié)核因子陽(yáng)性的AML患者分析后發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷的劑量超過(guò)1 g／m2時(shí)并沒(méi)有提高患者的治療反應(yīng)。Schaich等［12］對(duì)472例具有不良預(yù)后核型或FIL3-ITD＋的AML患者的研究結(jié)果也表明與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷治療方案相比，HDAC方案在CR率（71.9%vs 60.3%，P＝0.08）、和OS方面沒(méi)有顯著治療優(yōu)勢(shì)，因此HDAC在小樣本臨床實(shí)驗(yàn)中獲得的結(jié)果有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

4 HDAC可能對(duì)更為年輕或繼發(fā)AML具有治療優(yōu)勢(shì)

盡管近年有研究表明HDAC并沒(méi)有使小于60歲的AML患者整體受益［11-12］，但在更為年輕的、繼發(fā)的、或具有嚴(yán)重不良預(yù)后的AML患者中具有治療優(yōu)勢(shì)。Lowenberg等［11］的結(jié)果表明HDAC在小于36歲的患者中OS（52%）優(yōu)于IDAC（42%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.14）。Willemze等［15］對(duì)968例14～45歲AML患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷＋柔紅霉素＋依托泊苷和HDAC誘導(dǎo)治療，CR后均給予1療程的IDAC（0.5 g／m2）的鞏固治療，隨后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，隨訪(fǎng)6年后發(fā)現(xiàn)，HDAC組15～45歲的AML患者中6年OS 51.9%明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷的43.3%（P＝0.01），而932例46～60歲患者的OS分別為32.9%和33.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.91）。說(shuō)明HDAC對(duì)年輕患者的移植效果具有潛在影響。

HDAC在繼發(fā)或具有不良預(yù)后核型和預(yù)后AML中的治療優(yōu)勢(shì)同樣體現(xiàn)在年輕患者中。Willemze等［15］等進(jìn)一步對(duì)AML的亞群分析發(fā)現(xiàn)，HDAC在老年繼發(fā)性AML中的6年DFS率（26.6%vs 20.59%，P＝0.38）、6年OS具有優(yōu)勢(shì)（37.0%vs 28.6%，P＝0.5），略高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在年輕患者中HDAC則表現(xiàn)出明顯治療優(yōu)勢(shì)，6年DFS率（76.5%vs 24.6%，P＝0.002）、6年OS具有明顯優(yōu)勢(shì)（76.5% vs 28.7%，P＝0.005）。在243例具有不良預(yù)后核型或FIL3-ITD＋的15～45歲的AML患者中，HDAC方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷相比，能顯著提高患者的OS（30.6%vs 20.0%，P＝0.02），而對(duì)45～60歲的老年患者OS則無(wú)明顯影響（20.1%vs 14.1%，P＝0.14）。上述結(jié)果表明HDAC對(duì)于更為年輕和繼發(fā)的AML比標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷具有治療優(yōu)勢(shì)。

5 HDAC在A(yíng)ML的臨床治療中仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步闡明

盡管HDAC的治療方案在A(yíng)ML整體治療過(guò)程中作用已得到廣泛認(rèn)可，仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步闡明，如：①阿糖胞苷的最佳治療劑量3 g／m2的治療方案雖然在A(yíng)ML患者中產(chǎn)生良好的治療反應(yīng)，但是近期的研究結(jié)果表明1～2 g／m2已經(jīng)能夠滿(mǎn)足臨床治療的需要，增加阿糖胞苷的用量并沒(méi)有顯著提高患者的治療反應(yīng)，反而明顯增加治療相關(guān)的毒性，這可能抵消增大劑量所產(chǎn)生的治療優(yōu)勢(shì)［11］。②多藥聯(lián)合治療方案：隨著柔紅霉素治療強(qiáng)度和去甲氧柔紅霉素能夠影響患者的預(yù)后以及氟達(dá)拉濱等新的聯(lián)合治療方案出現(xiàn)，HDAC在A(yíng)ML中的作用有待于進(jìn)一步探索［6］。此外，HDAC的輸液速度似乎也對(duì)治療效果產(chǎn)生了影響［22］。

6 小劑量阿糖胞苷并沒(méi)有提高老年AML患者的治療反應(yīng)

對(duì)于不適合強(qiáng)烈化療的老年白血病患者目前尚無(wú)被一致接受的治療方案，目前可選擇的一線(xiàn)治療方案：支持治療、含有小劑量阿糖胞苷的CAG方案、去甲基化藥物［1］。Jin等［23］對(duì)154例老年AML進(jìn)行CAG和去甲氧柔紅霉素＋阿糖胞苷的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，CAG組患者的CR率為高達(dá)55.8%，但中位生存期只有12.1個(gè)月。盡管CAG方案與支持治療相比沒(méi)有明顯延長(zhǎng)老年患者的OS，而只是作為同其他治療方案療效對(duì)比的標(biāo)準(zhǔn)，但是由于CAG治療方案細(xì)胞毒性低以及易于被患者接受，仍然是不適合強(qiáng)烈化療的老年AML患者的一種治療選擇。未來(lái)和其他藥物聯(lián)合治療可能改善老年AML患者的生存時(shí)間［24］。不同劑量阿糖胞苷的聯(lián)合治療方案對(duì)AML患者的治療效果見(jiàn)表2。

表2 不同劑量阿糖胞苷的聯(lián)合治療方案對(duì)AML患者的治療效果

7 結(jié) 論

雖然我們對(duì)于A(yíng)ML的在分子學(xué)和遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)日益深入、細(xì)化，但是我們對(duì)于A(yíng)ML并沒(méi)有帶來(lái)治療上的突破性進(jìn)展。目前仍然是通過(guò)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案中有關(guān)藥物劑量和療程的調(diào)整，從而提高AML患者的治療反應(yīng)。根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)采用不同劑量阿糖胞苷和或聯(lián)合其他藥物，能夠進(jìn)一步提高患者臨床反應(yīng)，但阿糖胞苷的用藥劑量和療程有待進(jìn)一步研究。

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10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.022

2016-11-01 編輯：張衛(wèi)國(guó)

羅建民，Email：luojm＠163.com