李瀟然，仲順安

(1.北京理工大學(xué) 信息與電子學(xué)院，北京 100081)

綜述與專論

神經(jīng)電信號(hào)記錄與刺激系統(tǒng)在深部腦電刺激治療中的應(yīng)用

李瀟然，仲順安

(1.北京理工大學(xué) 信息與電子學(xué)院，北京 100081)

深部腦電刺激是通過對(duì)腦部相應(yīng)區(qū)域進(jìn)行刺激，并記錄分析神經(jīng)電信號(hào)，有效分析并治療多種神經(jīng)精神障礙疾病。神經(jīng)刺激器和電信號(hào)記錄器是該療法應(yīng)用設(shè)備的核心。本文綜述了神經(jīng)電信號(hào)、刺激和記錄系統(tǒng)的特點(diǎn)，介紹了系統(tǒng)的架構(gòu)和基本單元模塊，分析了深部腦電刺激在神經(jīng)疾病中的應(yīng)用，并對(duì)未來發(fā)展趨勢(shì)做了總結(jié)。

深部腦電刺激；神經(jīng)刺激器；神經(jīng)信號(hào)記錄器；可植入式；治療

1 引言

通過外部電刺激對(duì)疾病進(jìn)行治療、對(duì)神經(jīng)電信號(hào)的采集、并檢測(cè)神經(jīng)對(duì)于外部刺激的反饋，研制神經(jīng)電信號(hào)的刺激、接收、采集、傳輸以及相應(yīng)的信號(hào)分析設(shè)備是臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和電子技術(shù)的熱點(diǎn)交叉課題。神經(jīng)電刺激、神經(jīng)電信號(hào)分析的成果廣泛應(yīng)用于疾病的分析、治療和監(jiān)測(cè)等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)相關(guān)刺激與信號(hào)檢測(cè)模塊的性能要求也日益提升。

深部腦電刺激(deep brain stimulation，DBS)是多種神經(jīng)精神障礙的有效治療手段，包括藥物治療難以治愈的帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、原發(fā)性震顫(essential tremor)、原發(fā)性肌張力障礙(primary dystonia)等[1-3]。1987年，A. Benabid發(fā)現(xiàn)，通過高頻電刺激傳遞雖然毀損丘腦腹中間核(VIM)，卻可以使得類似震顫的情況得到改善。這種創(chuàng)新的治療方法很快流行起來，因?yàn)殡姶碳な强赡娴?、可編程的，并且可以在大腦的兩側(cè)進(jìn)行。這就是腦電刺激療法的起源，即深部腦電刺激[4-5]。

DBS治療方法主要是將電極通過立體定向技術(shù)、微電極記錄技術(shù)插入大腦中特定核團(tuán)，用持續(xù)的高頻脈沖電刺激抑制不正常的腦核團(tuán)放電，進(jìn)而達(dá)到治療效果[6]；同時(shí)可通過微電極記錄神經(jīng)電信號(hào)，神經(jīng)信號(hào)調(diào)理與刺激系統(tǒng)的示意圖如圖1所示。

圖1 神經(jīng)信號(hào)調(diào)理與刺激系統(tǒng)示意圖Fig.1 Schematic diagram of the neural signal recording and stimulation system

2 神經(jīng)電信號(hào)及系統(tǒng)特點(diǎn)

2.1 神經(jīng)電信號(hào)的基本特性

神經(jīng)電信號(hào)主要分為局部場(chǎng)電位(local field potential，LFP)和動(dòng)作電位(action potential，AP)或稱之為“尖峰”[7-9]。 動(dòng)作電位是單個(gè)神經(jīng)元的放電，描述了神經(jīng)系統(tǒng)中信息的觸發(fā)。動(dòng)作電位的尖峰的振幅通常低于500 μV，頻率約為100 Hz～10 000 Hz。局部場(chǎng)電位是當(dāng)神經(jīng)元組織被刺激時(shí)產(chǎn)生一組神經(jīng)元的反射和放電，這種電信號(hào)的頻率較低，通常在100 Hz以下，幅度低于5 mV[10]。

2.2 系統(tǒng)設(shè)計(jì)特點(diǎn)

在實(shí)際應(yīng)用中，系統(tǒng)需要滿足的幾個(gè)關(guān)鍵需求，比如功耗低、體積小、耐久性長、可靠性高以及盡量減少外部設(shè)備等[11-13]。為了減小在電極與組織界面處的損傷，皮質(zhì)中的最大溫度增加量需要小于1℃，這相當(dāng)于暴露的神經(jīng)組織區(qū)域的最大功率密度為0.8 mW/mm2[14]；同時(shí)，低功耗也可以延長的電池壽命，增加設(shè)備使用時(shí)間。體積小、集成度高的神經(jīng)接口芯片便于植入同時(shí)能降低成本。

神經(jīng)刺激系統(tǒng)是通過在腦深部埋置刺激電極，將電刺激施加于與疾病相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)，使得神經(jīng)元膜電位興奮，并產(chǎn)生相應(yīng)的信號(hào)響應(yīng)[13]。刺激的頻率、強(qiáng)度、脈沖寬度、波形的形狀等參數(shù)可以由腦外的控制器進(jìn)行控制和調(diào)整[15-16]。刺激神經(jīng)組織的信號(hào)通常在幾微安到幾毫安的電流范圍，將刺激電流注入高阻抗電極，需要較大的電壓工作范圍。由于長時(shí)間的直流電流和電荷積累可組織損傷，神經(jīng)刺激器安全性設(shè)計(jì)的主要問題是正負(fù)電荷放電的平衡。

對(duì)于神經(jīng)電信號(hào)記錄應(yīng)用來說，芯片在設(shè)計(jì)制作過程中，主要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵問題。(1)神經(jīng)電信號(hào)可以看作在較強(qiáng)環(huán)境噪聲中的一個(gè)低頻微弱的脈沖信號(hào)，擺幅大約是微伏特級(jí)，頻率范圍通常是從幾赫茲到幾千赫茲。(2)通常從電極檢測(cè)到的神經(jīng)電信號(hào)中混合無法消除的噪聲，包括高頻電磁干擾、極化電壓干擾、50 Hz工頻干擾、周圍神經(jīng)活動(dòng)的干擾，以及微電極和大腦皮層接觸中產(chǎn)生的干擾[11]。(3)微電極的阻抗高，可以達(dá)到從幾千歐到幾兆歐，通常Pt/PtSi電極可以達(dá)到150 kΩ到300 kΩ[9]。(4)因?yàn)殡姌O將被植入到腦組織，大功率消耗會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的熱輻射，這可能會(huì)導(dǎo)致永久性組織損傷[13]，安全問題也是系統(tǒng)關(guān)鍵要素，很多設(shè)計(jì)都針對(duì)低功耗進(jìn)行改進(jìn)[17-18]。

3 系統(tǒng)基本架構(gòu)

植入式神經(jīng)電信號(hào)記錄器和刺激器可分別作為一個(gè)獨(dú)立的芯片，也可以組合成一個(gè)整體系統(tǒng)，多采用多通道設(shè)計(jì)，基本系統(tǒng)框圖如圖2所示。

圖2 植入式神經(jīng)刺激器和電信號(hào)記錄器系統(tǒng)框圖Fig.2 Block diagram of the implantable neural stimulator and electrical signal recording system

刺激器主要有電流型刺激和電壓型刺激兩種方法。電壓型刺激器是控制電極上的電壓，能量效率較高，但缺點(diǎn)是當(dāng)神經(jīng)組織的阻抗發(fā)生變化時(shí)，難以準(zhǔn)確控制放電電荷量。電流型刺激器可直接控制電極間的電流，雖然功耗相比電壓刺激方法較高，由于向神經(jīng)組織中放電的電荷量可直接正比于電流值，因此更方便于控制，安全性高，應(yīng)用更廣泛[19-21]。

圖3 雙向電流刺激器脈沖示意圖Fig.3 Diagram of the biphasic current stimulation pulse divice

電流型的刺激器主要由多位的電流數(shù)模轉(zhuǎn)換器(digital to analog converter，DAC)構(gòu)成，通過控制不同支路開關(guān)來調(diào)節(jié)放電的大小。很多刺激器設(shè)計(jì)都采用雙向(biphasic)的電流刺激[13,-22-24]，即一個(gè)正向脈沖放電后緊接著是等量電荷的負(fù)向脈沖，其示意圖如圖3所示。

神經(jīng)信號(hào)記錄器主要由前端的低噪聲運(yùn)算放大器、模數(shù)轉(zhuǎn)換器(analog to digital converter，ADC)等模塊構(gòu)成，由于接收到的神經(jīng)電信號(hào)比較微弱，需要放大器先將有用信號(hào)進(jìn)行放大，避免有用信號(hào)淹沒在噪聲中，為了檢測(cè)和處理低振幅的神經(jīng)信號(hào)，高信噪比是神經(jīng)記錄電路的一個(gè)重要的考慮因素。然后將放大后的信號(hào)輸入至后級(jí)進(jìn)行處理。ADC用于將模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)，便于信號(hào)處理電路進(jìn)行分析。

為了靈活運(yùn)用，減少體內(nèi)植入部分和外部的連線，植入體內(nèi)的部分與體外部分通常采用無線通信的方式[24-25]，因此還需要無線信號(hào)收發(fā)模塊對(duì)待發(fā)送的信號(hào)進(jìn)行調(diào)制與放大，對(duì)接收的信號(hào)進(jìn)行放大和相應(yīng)模式的解調(diào)。

4 深部腦電刺激的應(yīng)用

4.1 治療帕金森病

帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病 60歲以上的患病率為1%～2%[1]。帕金森病的常見癥狀有靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙、平衡困難等。病理生理學(xué)研究表明由于基底節(jié)電路的異常，導(dǎo)致了神經(jīng)放電的速度和模式變化異常[26]。目前，除了在丘腦VIM核，治療帕金森病主要是針對(duì)丘腦底核和蒼白球進(jìn)行運(yùn)動(dòng)癥狀的控制[1]。DBS用于難治性帕金森病治療取得初步進(jìn)展后，又在許多大型國際多中心臨床試驗(yàn)中展開研究，包括美國的退伍軍人管理局[27]、德國的生活質(zhì)量研究[28]、英國的PD Surge實(shí)驗(yàn)[29]，以及荷蘭的NSTAPS[30]。這些試驗(yàn)表明，在特定情況下，DBS的治療結(jié)果要優(yōu)于藥物治療。

通過DBS控制帕金森病人的機(jī)體運(yùn)動(dòng)，主要是指運(yùn)動(dòng)癥狀惡化時(shí)，特別是在口服下一次劑量左旋多巴之前或有過多的運(yùn)動(dòng)障礙的出現(xiàn)。DBS治療使得帕金森病人開關(guān)現(xiàn)象(on-time和off-time)的“on-time”顯著增加，“off-time”減少，并使得左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙得到緩解。平均而言，運(yùn)動(dòng)障礙改善50%～80%，“off-time”減少約50%[1]。

4.2 治療原發(fā)性震顫

原發(fā)性震顫是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙之一，其主要表現(xiàn)為雙臂顫抖，嚴(yán)重患者的日常生活。，通常采用口服藥物治療。然而大約50%的原發(fā)性震顫患者并不能通過藥物改善[31]。DBS在針對(duì)VIM核丘腦的基礎(chǔ)性震顫中成功地控制了手臂震顫，使部分患者的癥狀得到完全緩解[32]。在術(shù)后10～15年的長期隨訪中，DBS對(duì)雙臂震顫的改善仍達(dá)到60%～80%[33]。

4.3 治療肌張力障礙

肌張力障礙具有不自主性和持續(xù)性的特點(diǎn)，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。藥物療法對(duì)于原發(fā)性全身性肌張力障礙功效有限[34]，抗膽堿能藥物、苯二氮卓類藥物、巴氯芬和肉毒桿菌毒素注射是首選的治療藥物，然而癥狀緩解并不充分[1]。曾采用損毀術(shù)(丘腦腹外側(cè)核和蒼白球腹后部)治療某些肌張力障礙性疾病，并取得一定療效，但遠(yuǎn)期效果不佳。而深部腦電刺激術(shù)克服了損毀術(shù)的諸多不良反應(yīng)，已成為治療肌張力障礙的首選方案。原發(fā)性肌張力障礙患者手術(shù)效果較好，改善率可達(dá)到50%～60%。對(duì)于由外傷和藥物引起的肌張力障礙(也稱遲發(fā)性肌張力障礙)患者的改善也十分顯著[35]。DBS方法對(duì)運(yùn)動(dòng)過度性肌張力障礙、肌張力障礙性震顫、舞蹈病以及某些情況下的肌陣攣(例如肌陣攣肌張力障礙綜合征)效果更加明顯。而對(duì)于肌張力障礙繼發(fā)的關(guān)節(jié)方面的疾病似乎不能用DBS治療改善[36]。

4.3 治療藥物難治性癲癇

癲癇在人群中的發(fā)病率約為0.5-1%，其中約1/3的患者癥狀不能被抗癲癇藥物所控制，發(fā)展為難治性癲癇，在顳葉癲癇中難治性癲癇大于60%～70%。目前對(duì)于此部分患者主要采取手術(shù)切除癲癇灶的方案，但有40%的難治性癲癇患者為多發(fā)病灶，并不適合手術(shù)治療，且手術(shù)常會(huì)損傷正常腦功能，有些術(shù)后還有復(fù)發(fā)可能。難治性癲癇一直是臨床治療的一個(gè)難題[15]。1978年開始將DBS應(yīng)用在癲癇治療，電刺激癲癇灶點(diǎn)及與癲癇密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，如丘腦、尾狀核、下丘腦后部、Papez環(huán)路的結(jié)構(gòu)和小腦等部位均可抑制癲癇發(fā)作。DBS的療效與刺激的部位、癲癇的類型以及刺激的參數(shù)密切相關(guān)。確定不同類型的癲癇所需要的最優(yōu)化刺激參數(shù)和刺激靶點(diǎn)及刺激模式，尚需要大規(guī)模、多中心的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)和Meta分析結(jié)果[15]。

此外，DBS還可用于頑固性疼痛、抽動(dòng)穢語綜合征、重度抑郁癥等疾病的治療。

5 結(jié)束語

DBS是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)有效手段，在相關(guān)領(lǐng)域具有很廣泛的應(yīng)用前景。進(jìn)一步研究方向重點(diǎn)為闡明作用機(jī)理、拓寬適應(yīng)癥、減小副作用，同時(shí)尋找更多刺激靶點(diǎn)；對(duì)于硬件開發(fā)工作者也提出了更加嚴(yán)格的性能要求，制備體積更小、功耗更低、精確度更高的神經(jīng)刺激和神經(jīng)電信號(hào)記錄設(shè)備，從而提高臨床治療效果。

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專家問答

問1： 尾靜脈注射時(shí)的注意事項(xiàng)

答：尾靜脈注射是動(dòng)物試驗(yàn)常用的操作方法，但嚙齒類動(dòng)物因其體積小，尾靜脈細(xì)，尾靜脈注射時(shí)難度大。在操作時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

(1)動(dòng)物固定：尾巴拉直，防止尾巴擺動(dòng)，動(dòng)物固定好是注射成功的關(guān)鍵。

(2)尾部靜脈擴(kuò)張：可以用酒精棉球擦拭尾巴，或者將尾巴泡在熱水中。

(3)注射位置：一般選擇嚙齒類動(dòng)物尾部兩邊的靜脈，比較清楚并便于操作。

(4)注射點(diǎn)：注射時(shí)血管從遠(yuǎn)端向近端注射，如果太遠(yuǎn)血管太細(xì)，不好操作。

(5)避免靜脈栓塞：在靜脈注射時(shí)，如果有氣泡產(chǎn)生，或在注射細(xì)胞時(shí)細(xì)胞成團(tuán)，可以引起靜脈栓塞，嚴(yán)重者可引起動(dòng)物死亡。

(6)注射量：小鼠單次最大注射量為0.6 mL/只，大鼠單次最大注射量為4 mL/只，靜脈推注時(shí)速度不宜過快，否則會(huì)引起動(dòng)物心臟負(fù)荷增加，給動(dòng)物造成傷害。

問2：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中灌胃與將受試物添加到飼料中哪個(gè)更好一些？

答：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，常需要將受試物口服給予動(dòng)物?？刹捎脛?dòng)物灌胃、添加到飼料中或飲水中。對(duì)于不溶于水的受試物，常采用動(dòng)物灌胃和添加到飼料中，這兩種方法各有利弊。

動(dòng)物灌胃：給藥劑量和給藥時(shí)間準(zhǔn)確，可以保證動(dòng)物在規(guī)定時(shí)間內(nèi)全部服下。對(duì)操作人員技術(shù)要求高，操作不當(dāng)可以造成動(dòng)物窒息死亡。捉拿動(dòng)物和灌胃操作時(shí)會(huì)對(duì)動(dòng)物造成不適，嚴(yán)重時(shí)動(dòng)物會(huì)抓傷咬傷操作人員。

添加到飼料中：動(dòng)物自由進(jìn)食，符合生理過程，沒有灌胃對(duì)動(dòng)物造成的不良刺激，但不能準(zhǔn)確掌握給藥劑量和給藥時(shí)間，不同動(dòng)物之間易造成食用差異。對(duì)照動(dòng)物與給藥動(dòng)物可能因食物中藥物存在而造成攝食量的差異。

在選擇口服方法時(shí)，要綜合考慮以下因素：

(1)受試物的種類：如果是藥物，要準(zhǔn)確確定給藥劑量和給藥時(shí)間，應(yīng)采用灌胃法；如果是食品(含保健食品)，盡量模擬自然界人類食用的方法，最好采用添加到飼料中。

(2)受試物的味道：如果有特殊味道，動(dòng)物不愿意接受，味道影響食欲，多采用灌胃法；如果無特殊異味或味道芳香，動(dòng)物喜食，可采用添加到飼料中。

(3)受試物的保存條件：如果不能常溫保存，應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)服用，只能采用灌胃法。

(4)受試物的體積：如果體積太大，不能一次灌胃，短期內(nèi)可采用分次灌胃；長期服用只能添加到飼料中。

(感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所高虹研究員的解答)

Application of neuroelectrical signal recording and neural stimulation system in deep brain stimulation therapy

LI Xiao-ran, ZHONG Shun-an

(School of Information and Electronics, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)

Deep brain stimulation is a therapy that stimulates the corresponding areas of the brain, records and analyzes neural signals, and to effectively treat a variety of neuropsychiatric disorders. Neural stimulator and electrical signal recording system is the key device of this therapy. This paper reviews the characteristics of neuroelectrical signals, stimulation and recording systems, introduces the architecture and basic module of the system, analyzes the application of deep brain electrical stimulation in neurological diseases, and summarizes the future trend.

Deep brain stimulation; Neural stimulation; Neural signal recording; implantable; Therapy

李瀟然(1989-)，女，博士生，集成電路設(shè)計(jì)，E-mail: xiaoran.li@aliyun.com。

仲順安(1957-)，教授，博士生導(dǎo)師，電子科學(xué)與技術(shù)，E-mail: zhongsa@bit.edu.cn。

R-33

A

1671-7856(2017) 02-0093-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.02.017

2016-10-10