周贊華，衛(wèi) 哲

（麗水學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，浙江麗水323000）

巨噬細胞介導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)免疫機制研究進展

周贊華，衛(wèi) 哲

（麗水學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，浙江麗水323000）

巨噬細胞是天然免疫主要的調(diào)控細胞，巨噬細胞受到各種微環(huán)境信號的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)能夠發(fā)生分化，且因誘導(dǎo)因素不同而表現(xiàn)出不同表型和功能特點。子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）與免疫反應(yīng)損傷密切相關(guān),巨噬細胞在EMs的異位內(nèi)膜病灶的種植、生長中發(fā)揮重要作用，其表型和功能的變化對EMs的免疫機制起著調(diào)控作用，巨噬細胞的過度活化還可以激活免疫細胞的凋亡，促進異位內(nèi)膜的植入，從而加速EMs病程進展。綜述巨噬細胞在EMs發(fā)病機制中的作用，可為EMs發(fā)病機制研究提供依據(jù)，為EMs的臨床治療提供新的思路和治療靶點。

巨噬細胞；子宮內(nèi)膜異位癥；免疫機制；選擇性活化

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是生育年齡婦女的常見病和多發(fā)病之一，EMs不僅嚴重影響了育齡婦女的生活質(zhì)量，而且還會造成其不孕不育的嚴重后果，發(fā)病率約為適齡人群的10%～15%[1]。近年來，我國EMs的發(fā)病率呈逐年上升趨勢和年輕化趨勢，青春期EMs的患者逐漸增多。雖然引起EMs的確切病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，但免疫因素、內(nèi)分泌因素、遺傳因素和環(huán)境因素以及彼此之間復(fù)雜的相互作用均與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。除了早期由Sampon[2]提出的經(jīng)血逆流種植學(xué)說之外，近年來，越來越多的研究認為[3]，經(jīng)血逆行只是發(fā)生內(nèi)膜異位的必要條件，內(nèi)膜細胞的異位侵入除了粘附、生長之外、還與局部的微環(huán)境條件有關(guān)，比如機體局部微環(huán)境的免疫狀態(tài)。巨噬細胞作為天然免疫主要功能的細胞，其在EMs發(fā)病機制中的重要作用已被多項研究證明[4-5]。EMs與免疫反應(yīng)損傷密切相關(guān),其病灶的種植和生長涉及到很多免疫細胞，特別是腹腔內(nèi)的巨噬細胞[6-8]。本文對巨噬細胞的功能與分化、巨噬細胞與EMs的發(fā)生、發(fā)展的研究進展進行總結(jié)。

1 巨噬細胞的來源、分化與功能

巨噬細胞屬于單核吞噬細胞系統(tǒng)，起源于骨髓干細胞，具有很強的吞噬能力，是天然免疫主要的調(diào)控細胞，構(gòu)成了機體免疫的第一道防線。巨噬細胞對微環(huán)境的信號做出反應(yīng)的過程中，會經(jīng)歷不同的活化過程，分為經(jīng)典激活（Classical activation，M1）型和替代激活（Alternative activation，M2）型[9]，其中 M1型巨噬細胞是通過干擾素-γ及細菌脂多糖（LPS）活化的經(jīng)典巨噬細胞。研究發(fā)現(xiàn)[10]，M1型巨噬細胞分泌 IL-12、IL-23和IL-10，產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及炎性細胞因子如 TNF、IL-6、IL-12、IL-15，起著促炎反應(yīng)，清除病原體及腫瘤細胞的作用。通過Th-2細胞因子活化的巨噬細胞為非經(jīng)典巨噬細胞，即M2型巨噬細胞，起著抑制炎癥反應(yīng)、促進血管生成、參與組織重塑及修復(fù)作用。M2型巨噬細胞又包括三種亞型，分別為 M2a、M2b、M2c[11]，不同 M2 亞型分別在不同方面發(fā)揮各自功能，M2a、M2b主要參與和促進II型免疫反應(yīng)；M2c主要是調(diào)節(jié)和抑制免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，參與組織修復(fù)。巨噬細胞的數(shù)量在異位內(nèi)膜中以M1為主，EMs患者的子宮內(nèi)膜容易被一些細胞器和（或）物質(zhì)所刺激，而這些均可誘導(dǎo)M1的產(chǎn)生[12]。

巨噬細胞受到各種微環(huán)境信號的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)能夠發(fā)生分化，且因誘導(dǎo)因素不同而表現(xiàn)出不同表型和功能特點。研究發(fā)現(xiàn)[13]，巨噬細胞在缺氧和組織損傷的情況下被募集，并接受Th2型細胞因子的激活。EMs的異位子宮內(nèi)膜在經(jīng)血倒流后出現(xiàn)一系列異常免疫反應(yīng)，包括激活巨噬細胞和炎性細胞因子的增多。通過動物研究發(fā)現(xiàn)[14]，把子宮內(nèi)膜細胞種植到腹腔，4 h后腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量顯著增加。激素水平也是影響巨噬細胞活動的重要因素，腹腔液中巨噬細胞數(shù)量和功能的改變與異位內(nèi)膜局部雌激素（E2）的高水平表達密切相關(guān)[15]。研究表明[16]，巨噬細胞在細胞因子和雌激素的作用下發(fā)生活化，并分泌白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-1、前列腺素E2（PGE2）、血管新生因子、趨化因子、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子，從而能促進異位的內(nèi)膜組織在腹腔中黏附、侵襲和生長。于此同時處于EMs微環(huán)境中的巨噬細胞也受到相應(yīng)的誘導(dǎo)和調(diào)控，導(dǎo)致基因表達和行為功能發(fā)生改變，參與EMs的發(fā)生發(fā)展過程[17]。

2 巨噬細胞與異位內(nèi)膜生長

正常月經(jīng)周期，即使偶然發(fā)生經(jīng)血逆流，由于免疫細胞的清除而不會發(fā)生炎癥反應(yīng)。然而，EMs患者內(nèi)膜異位灶形成過程中，經(jīng)血逆流后，有活力的子宮內(nèi)膜組織碎片侵襲到間皮表面獲得血管供應(yīng)后，腹腔液成為EMs內(nèi)膜異位生長的特殊微環(huán)境，異位內(nèi)膜組織與這種微環(huán)境相互制約，異位內(nèi)膜不但具有在位內(nèi)膜的特性，還會由于生長環(huán)境因素的影響，使其合成及分泌某些細胞因子的能力增強，從而反作用于周圍環(huán)境，成為該疾病發(fā)生、發(fā)展的促進因素[12]，出現(xiàn)局部免疫微環(huán)境改變，免疫細胞功能異常。EMs患者主要表現(xiàn)為巨噬細胞在腹腔液和異位子宮內(nèi)膜中數(shù)量的改變，而且EMs患者腹腔巨噬細胞的吞噬能力降低[11]。

在動物模型的研究中，用化學(xué)方法消除小鼠腹腔內(nèi)的巨噬細胞，不影響內(nèi)膜細胞在腹腔內(nèi)壁上的定植，但是顯著地抑制異位內(nèi)膜的生長。這說明巨噬細胞是子宮內(nèi)膜異位生長所必需的，EMs是一種與巨噬細胞相關(guān)的疾病[18]。EMs患者腹腔內(nèi)巨噬細胞能分泌白細胞介素 1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等大量的炎性物質(zhì)，通過這些炎性物質(zhì)的作用促進了異位內(nèi)膜細胞的分裂增殖，促進了異位內(nèi)膜細胞間的相互黏附和病灶部位新生血管生成，進而促進了異位內(nèi)膜的種植及生長[19]。正常情況下，當(dāng)內(nèi)膜組織逆流進入腹腔時，巨噬細胞即分泌具有降解細胞外基質(zhì)功能的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），MMP-9將內(nèi)膜組織裂解為碎片，并在清道夫受體CD36的介導(dǎo)下吞食內(nèi)膜碎片組織，從而清除異位的子宮內(nèi)膜組織。然而，在EMs患者腹腔液中前列腺素E2（PGE2）升高，抑制了巨噬細胞MMP-9和CD36的表達及活性，導(dǎo)致巨噬細胞吞噬能力減弱，形成了相對免疫耐受的腹腔微環(huán)境，大大增加了異位的子宮內(nèi)膜組織在腹腔中的粘附和浸潤的機會[20]。研究證明[21]，EMs的腹腔微環(huán)境中的17β-雌二醇和TCDD可以通過激活STAT3和P38MAPK信號通路，進而誘導(dǎo)巨噬細胞M2極化，促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展。臨床發(fā)現(xiàn)異位的內(nèi)膜組織含有豐富的血管，因此血管生成是異位病灶在體內(nèi)建立和生長的必要條件。在血管新生過程中，VEGF與其受體組成的信號軸發(fā)揮了重要的功能，而VEGF主要是由腹腔巨噬細胞分泌的。巨噬細胞在異位內(nèi)膜中的作用與巨噬細胞在腫瘤中的作用類似，腫瘤相關(guān)的巨噬細胞幫助形成腫瘤惡性生長所需要的血管網(wǎng)絡(luò)。EMs患者腹腔液中VEGF含量升高，動物實驗證明[22]，通過VEGF-A的抗體抑制裸鼠的血管新生，可以明顯抑制其內(nèi)膜在腹腔內(nèi)的生長，說明VEGF介導(dǎo)的血管新生在異位內(nèi)膜病灶形成中起關(guān)鍵作用。同時巨噬細胞的促血管生長的活性受到激素的調(diào)節(jié)，EMs患者腹腔液中的巨噬細胞雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）呈高表達，且并VEGF的分泌量在雌激素和（或）孕激素刺激下顯著升高，提示激素與巨噬細胞的互相作用在EMs的發(fā)生機理中具有重要調(diào)控作用。已有研究發(fā)現(xiàn)了表達Tie2的巨噬細胞（Tie2-expressing macrophages TEMs）。正常情況下，循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞很少表達Tie2。巨噬細胞被招募到缺氧的腫瘤和異位內(nèi)膜中，Tie2的表達顯著上升。Tie2是與血管新生相關(guān)的細胞因子angiopoietins的膜表面受體。研究發(fā)現(xiàn)[11]，在EMs患者的臨床異位內(nèi)膜組織樣本中TEMs明顯增加，且大多浸潤于新血管周圍；動物模型中除掉表達Tie2的巨噬細胞嚴重影響腫瘤和異位內(nèi)膜中的血管的生成。進一步的研究表明[23]，巨噬細胞分泌的IL-1β、IL-8等因子也具有重要的促血管生成作用。我們推測，當(dāng)內(nèi)膜細胞表達大量的IL-8時，一方面可通過趨化中性粒細胞而激活炎癥反應(yīng)過程，導(dǎo)致一系列炎性因子的生成進而加速內(nèi)異癥的發(fā)生，另一方面可通過促進異位病灶的血管生成，進而使異位內(nèi)膜更容易存活和發(fā)展。

3 巨噬細胞選擇性活化在EMs中的研究進展

EMs的疾病失調(diào)主要表現(xiàn)為巨噬細胞在腹水中和異位子宮內(nèi)膜中數(shù)量的改變，從而產(chǎn)生特殊的微環(huán)境，進而誘導(dǎo)疾病的發(fā)生[24]。EMs的異位子宮內(nèi)膜在經(jīng)血逆流后出現(xiàn)一系列異常免疫反應(yīng)，包括激活巨噬細胞和炎性細胞因子的增多。近年來研究發(fā)現(xiàn),存在另一條由IL-4和IL-13激發(fā)的巨噬細胞活化通路，稱之為巨噬細胞選擇性活化[25]。通過此通路活化的巨噬細胞稱之為選擇性活化的巨噬細胞。此類細胞還包括由IL-10、糖皮質(zhì)激素和開環(huán)甾類激素活化的巨噬細胞，它們具有不同的表型特點及功能[26]。研究發(fā)現(xiàn)，活化的巨噬細胞在非人類靈長類動物的EMs中側(cè)重于M2表型，這個重要的發(fā)現(xiàn)使研究者們利用恒河猴作為動物模型去探討巨噬細胞活化在EMs病理生理中的作用[27]。發(fā)生選擇性活化M2的巨噬細胞，能吸收壞死的組織與細胞碎片，促進血管的新生與組織修復(fù)[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者的異位內(nèi)膜組織中有大量的單核與巨噬細胞的浸潤，巨噬細胞發(fā)生選擇性活化M2[29]，發(fā)生內(nèi)膜異位的地方與受損的組織一樣，招募大量的巨噬細胞，且發(fā)生有助于組織修復(fù)與再生的M2活化。動物實驗發(fā)現(xiàn)[30]，M1型活化的巨噬細胞能顯著抑制造模后小鼠異位內(nèi)膜病灶的生長，相反，M2型活化的巨噬細胞卻能顯著促進小鼠腹腔異位病灶的生長，并能促進血管新生和病灶組織生長。提示巨噬細胞選擇性活化參與了EMs的發(fā)生和發(fā)展。

巨噬細胞的活化是其對外界信號的反應(yīng)，是通過信號傳導(dǎo)實現(xiàn)的。而在信號的傳遞過程中，蛋白質(zhì)翻譯后的磷酸化修飾是主要的信號事件，是通過蛋白激酶與磷酸酶完成的。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是一個在多種組織與細胞中表達的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶[31]，是介導(dǎo)細胞生長因子比如FGF等產(chǎn)生的胞內(nèi)信號。當(dāng)人體組織受到損傷時，損傷處集聚的大量巨噬細胞發(fā)生了從M1到M2型活化的轉(zhuǎn)變，從而促進受損組織的修復(fù)和傷口愈合。我們不難發(fā)現(xiàn)，EMs異位內(nèi)膜病灶種植過程中血管的新生及網(wǎng)絡(luò)化與人體組織傷口愈合過程中的血管重構(gòu)有許多相似之處。由于EMs患者的異位內(nèi)膜病灶局部組織出現(xiàn)微血管密度增加，血小板活化增強，表現(xiàn)為與人體組織傷口修復(fù)類似的特征，我們推測，此時巨噬細胞可能將帶有經(jīng)血的內(nèi)膜碎片組織誤認為自身的組織創(chuàng)傷，從而錯誤地啟動了促進組織修復(fù)的M2活化途徑，促進了異位內(nèi)膜組織的種植和生長，最終促進EMs的發(fā)生和發(fā)展[25，32]。

4 結(jié)語

巨噬細胞在EMs的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其表型和功能的變化對EMs的免疫機制起著調(diào)控作用。巨噬細胞的功能減弱則不能有效清除異位子宮內(nèi)膜細胞，也是導(dǎo)致EMs病情進展的重要原因。此外，巨噬細胞的過度活化還可以激活免疫細胞的凋亡，促進異位內(nèi)膜的植入，從而加速EMs病程進展。因此，深入探討巨噬細胞在EMs發(fā)病機制中的作用，不僅可為EMs發(fā)病機制研究提供依據(jù)，而且可以為EMs的臨床治療提供新的思路和治療靶點。

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The Research Progress of Macrophages in the Related Immune Mechanism of Endometriosis

ZHOUZanhua，WEI Zhe
（FacultyofMedical and Health，Lishui University，Lishui 323000，Zhejiang）

Macrophages are major regulatory cells of innate immunity.Macrophages are induced and modulated to differentiation by various micro-environmental signals，and characterized by different phenotypes and functions due to different induced factors.Endometriosis （EMs）is closely related to immune response injury.Macrophages play an important role in the planting and growth of the endometrium lesions in endometriosis（EMs），and their phenotype and functional changes play a regulatory role in the immune mechanism of EMs.The hyperactivation of macrophages can also activate the apoptosis of immune cells and promote the implantation of endometrium，thus accelerating the progress of EMs.This reviewsummarizes the role of macrophages in the pathogenesis of EMs，and provides bases for the research in the pathogenesis of EMs.Furthermore，it can provide newideas and therapeutic targets for the clinical treatment ofEMs.

macrophages；endometriosis；immunologic mechanism；selective activation

10.3969/j.issn.2095-3801.2017.05.010

R711.71

A

2095-3801（2017）05-0061-05

2017-05-30；

2017-06-26

浙江省自然科學(xué)基金一般項目“選擇性活化的巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位發(fā)生與發(fā)展中的作用”（LY15H040009）

周贊華，女，浙江縉云人，教授，碩士。