何 川綜述 余 追審校

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心臟驟停后腦復(fù)蘇部分評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究進(jìn)展

何 川綜述 余 追*審校

心臟驟停(CA)是常見急危重癥之一，隨著心肺復(fù)蘇(CPR)技術(shù)的普及，CA患者自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)率已大為提高，腦復(fù)蘇成為CPR的終極目標(biāo)。目前，用于評(píng)估腦復(fù)蘇的指標(biāo)很多，包括血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、腦水腫指標(biāo)、腦損傷標(biāo)志物和炎性指標(biāo)等，盡管其應(yīng)用研究不斷豐富和深入，但尚無確定的遴選標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)一的應(yīng)用規(guī)范。本文綜述相關(guān)文獻(xiàn)，優(yōu)選部分指標(biāo)，介紹其研究動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，為臨床腦復(fù)蘇評(píng)價(jià)提供借鑒和參考。

心臟驟停; 腦復(fù)蘇; 評(píng)價(jià)指標(biāo)

心臟驟停(Cardiac Arrest, CA)是常見急危重癥之一，是大約50%心血管疾病的死亡原因和50%未明確診斷的心血管疾病的首發(fā)臨床表現(xiàn)[1]。隨著規(guī)范化心肺復(fù)蘇(Cardiopulmonary Resuscitation,CPR)技術(shù)的普及，自主循環(huán)恢復(fù)(Return of Spontaneous Circulation，ROSC)率大為提高，但最終的治療結(jié)局還是令人沮喪。根據(jù)2015年美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)發(fā)布的報(bào)告，美國每年有32.62萬人發(fā)生院前心臟驟停(Out-of-Hospital Cardiac Arrest,OHCA)，其中僅有10.6%的患者通過住院治療存活出院，而只有8.3%的患者出院時(shí)保持較好的神經(jīng)系統(tǒng)功能(CPC 1級(jí)或2級(jí))[2]。我國尚無這樣的大數(shù)據(jù)，據(jù)一項(xiàng)針對(duì)北京城區(qū)的CA調(diào)查結(jié)果顯示，OHCA存活出院率只有1.3%，良好神經(jīng)系統(tǒng)功能結(jié)局只有1%[3]。因此，提高CA患者的生存率和良好神經(jīng)功能結(jié)局是CPR追求的終極目標(biāo)。過去的五十多年，研究者們致力于尋找提高CA后神經(jīng)功能結(jié)局的各種療法，在此過程中，多種評(píng)價(jià)指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)被應(yīng)用于評(píng)估各療法療效，但尚不規(guī)范。本文選擇部分評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CPC分級(jí)(Cerebral Performance Categories)

CPC分級(jí)被廣泛用于評(píng)估CA后的神經(jīng)功能，包含5個(gè)等級(jí)：CPC 1級(jí)，腦功能良好：意識(shí)存在、警覺，能正常工作和生活；可能有輕微心理或神經(jīng)功能缺陷(輕度語言障礙、輕癱或輕微腦神經(jīng)異常)。CPC 2級(jí)，中度腦殘疾：有意識(shí)，在有保護(hù)的環(huán)境下，能勝任部分工作或能獨(dú)立進(jìn)行日常生活活動(dòng)(如穿

衣、乘坐公共交通、食品準(zhǔn)備)；該級(jí)病人可能有半身不遂、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)語障礙、言語障礙或永久性記憶或精神變化。CPC 3級(jí)，嚴(yán)重腦殘疾：意識(shí)存在，但因大腦功能受損，病人需依靠其他人(機(jī)構(gòu)或家庭成員)幫助進(jìn)行日常生活活動(dòng)，至少存在認(rèn)知限制。該級(jí)病人腦功能異常范圍較廣，能行走但有嚴(yán)重記憶混亂或者癡呆、不能獨(dú)立生存，全身癱瘓只能用眼睛交流，如同閉鎖綜合癥。CPC 4級(jí)，昏迷/植物狀態(tài)： 無意識(shí)，對(duì)環(huán)境無感知，缺乏認(rèn)知； 與周圍環(huán)境無語言和/或心理交流。CPC 5級(jí)，腦死亡： 以傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證為腦死亡或死亡。

有研究表明，CPC分級(jí)可獨(dú)立預(yù)測(cè)OHCA病人復(fù)蘇后的長期預(yù)后，患者1年、5年的生存率為CPC 1級(jí)> CPC 2級(jí)>CPC 3級(jí)> CPC 4級(jí)> CPC 5級(jí)[4]。對(duì)于CA后接受目標(biāo)溫度管理(Targeted Temperature Management，TTM)的病人，CPC評(píng)分與長期生存率有關(guān)，CPC 1級(jí)患者長期生存率最高，其次是CPC 2級(jí)和CPC 3級(jí)，CPC 4級(jí)長期生存率最低，CPC 3級(jí)、CPC 4級(jí)與較差長期預(yù)后有關(guān)[5]，但是存在一個(gè)問題，溫度變量會(huì)對(duì)該類患者的CPC評(píng)分產(chǎn)生影響，延遲開始實(shí)施低溫的時(shí)間或延遲達(dá)到目標(biāo)溫度的時(shí)間，都會(huì)使較差神經(jīng)功能結(jié)局的發(fā)生率增加[6]。但該結(jié)論還有待進(jìn)一步考證。

2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

CA患者ROSC后腦血流自主調(diào)節(jié)減弱，并由于CA/CPR激活凝血系統(tǒng)，抗凝和纖溶作用減弱，誘導(dǎo)微血栓形成和纖維蛋白沉積，造成腦再灌注紊亂，如出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象等，進(jìn)一步減少ROSC后的腦血流[7]，會(huì)嚴(yán)重影響病人當(dāng)前狀態(tài)和預(yù)后，包括生存率。實(shí)踐已經(jīng)證明亞低溫治療(32-34℃)有部分抗凝效應(yīng)[8]，可逆轉(zhuǎn)ROSC后的高凝狀態(tài)而加速腦微循環(huán)血流[9]，或通過影響凝血-抗凝水平的平衡，降低微循環(huán)中的纖維蛋白形成，繼而提高腦微循環(huán)血流量[7]。所以，在CA患者腦復(fù)蘇過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血/纖溶指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化有利于防治血栓形成，提高腦血流。但有研究者以非侵入性旁流暗場(chǎng)成像技術(shù)(Sidestream Dark Field,SDF)檢測(cè)口腔微循環(huán)結(jié)果后卻認(rèn)為，亞低溫治療對(duì)微循環(huán)血流沒有影響，甚或減少初始期血流[10, 11]。后者與前者結(jié)果產(chǎn)生分歧的原因可能與后者所用技術(shù)易受環(huán)境或監(jiān)測(cè)對(duì)象狀態(tài)、處理因素的影響有關(guān)；或者口腔微循環(huán)與腦微循環(huán)并不存在明顯的一致性。

通過MRI檢查所獲CA復(fù)蘇后全腦或局部腦血流灌注(Cerebral Blood Flow,CBF)和水分彌散(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)CA預(yù)后，CA預(yù)后較差者，ADC減低，CBF增加[12]，而CBF受平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)變化的影響[13]，只有維持較高水平的MAP才能保證腦血流灌注。但又有研究認(rèn)為，CA后低溫治療過程中，高水平MAP與完好神經(jīng)功能結(jié)局并無關(guān)系[14]；最近的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果也不支持較高水平MAP與臨床結(jié)局存在因果關(guān)系的結(jié)論，因?yàn)樵谌コ芯繉?duì)象的異質(zhì)性因素后，雖然MAP越高，病人生存率越高，但是嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率并未降低[15]。因此，對(duì)MAP指標(biāo)作用的爭(zhēng)議可能有待大樣本資料進(jìn)行驗(yàn)證。

3 腦水腫指標(biāo)

CA后由于腦組織缺血缺氧，三磷酸腺苷(ATP)耗竭，細(xì)胞膜離子泵功能失調(diào)，使Na+、水積存于腦細(xì)胞內(nèi)，以及K+在細(xì)胞間隙內(nèi)積聚，引起細(xì)胞膜去極化，Na+、Ca2+和水進(jìn)一步內(nèi)流，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫。電壓門控鈣通道的開放，使大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，造成谷氨酸釋放于細(xì)胞間隙,大量蓄積的興奮性谷氨酸長時(shí)間與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)Ca2+、Na+內(nèi)流；α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異(噁)唑丙酸受體(AMPA)受體激活Na+泵，致Na+涌入細(xì)胞內(nèi), 進(jìn)一步加重細(xì)胞水腫。CA/CPR后腦水腫會(huì)導(dǎo)致病人昏迷甚至腦死亡，所以必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腦水腫以保證病人生命安全。目前臨床用于監(jiān)測(cè)腦水腫的指標(biāo)有顱內(nèi)壓(Intracranial Pressure,ICP)和腦組織含水量測(cè)定。ICP的測(cè)定方法有創(chuàng)傷性檢查腰椎穿刺和非創(chuàng)傷性經(jīng)顱多普勒檢查、視神經(jīng)鞘或瞳孔直徑測(cè)量等。臨床常用腰椎穿刺，其準(zhǔn)確性較高，但易發(fā)生感染或出血；非創(chuàng)傷性檢查準(zhǔn)確性較差，在臨床上應(yīng)用不多[16]。腦組織的含水量測(cè)定常用動(dòng)物來進(jìn)行，其結(jié)果對(duì)臨床具有一定的參考價(jià)值，計(jì)算方法為：腦組織含水量=(濕重-干重)/濕重×100%[17-20]。臨床上常用頭顱CT、MRI觀察患者有無腦水腫。腦CT表現(xiàn)為：大腦溝回消失，灰質(zhì)/白質(zhì)界限模糊。有臨床研究發(fā)現(xiàn)OHCA病人大腦灰質(zhì)/白質(zhì)區(qū)分度減低，而且不論是ROSC早期(<24h)還是晚期(>24h)CT結(jié)果均可獨(dú)立預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局[21]。如果CA 24h后灰質(zhì)/白質(zhì)比率(Gray Matter to White Matter Attenuation

ratio，GMR)<1.2，示神經(jīng)功能結(jié)局較差，其敏感度為0.56-0.62，特異性為0.63-0.81，預(yù)測(cè)能力中等；若以GWR<1.1進(jìn)行預(yù)測(cè)，其特異性提高為0.96-1.00，但敏感性降低(0.14-0.20)[22]。腦MRI表現(xiàn)為：T1W1低信號(hào)，T2W1高信號(hào)，腦回腫脹、模糊，腦溝變窄。利用彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)計(jì)算表觀彌散系數(shù)(ADC)來反映腦組織中水分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，可對(duì)腦水腫的發(fā)展情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：ADC值降低表明有腦水腫形成[23]。這一方法可以消除由于臨床醫(yī)生背景知識(shí)及對(duì)疾病狀態(tài)的個(gè)人認(rèn)知和理解不同而在對(duì)CT、MRI結(jié)果判讀時(shí)帶有主觀性導(dǎo)致的診斷偏差，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。

4 腦損傷標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100B

NSE主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，S100B主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并作用于神經(jīng)元及其周圍的生長環(huán)境。CA造成大腦缺血缺氧，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞受到損傷，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，致NSE和S100B被釋放到腦脊液中；同時(shí)缺血缺氧造成血-腦屏障的通透性增高，又使NSE和S100B通過血腦屏障進(jìn)入血液，引起血液中二者濃度迅速升高。腦損傷程度越重，兩者釋放越多，血液濃度越高。因此血液NSE和S100B水平均可作為反映或評(píng)估腦損傷程度的生化標(biāo)志物，用于評(píng)估腦復(fù)蘇效果及預(yù)后。有研究[24]在對(duì)非創(chuàng)傷性心臟驟停ROSC昏迷病人進(jìn)行24h亞低溫(32-34℃)治療后的受試者工作特征(ROC)曲線結(jié)果表明，在其所觀察的幾種標(biāo)志物中，C-反應(yīng)蛋白(CRP)的靈敏度和特異性均較差，診斷價(jià)值不大，紅血球沉降率(ESR)更無診斷意義，而ROSC后24h S100B血清水平和48h NSE血清水平可高度預(yù)測(cè)CA后亞低溫治療對(duì)神經(jīng)功能結(jié)局的影響，從而肯定S100B和NSE相較于其它指標(biāo)預(yù)測(cè)腦復(fù)蘇結(jié)局有明顯優(yōu)勢(shì)。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)在預(yù)測(cè)CA后的腦復(fù)蘇結(jié)局方面是一種相對(duì)較新的生化標(biāo)記物，CA病人神經(jīng)功能預(yù)后較差者，其血清GFAP水平升高，但敏感性不如S100B和NSE高，而且將三者聯(lián)合檢測(cè)分析也無益于對(duì)腦復(fù)蘇結(jié)局預(yù)測(cè)能力的提高[25]。由于數(shù)據(jù)不完整或證據(jù)不充分，許多指南并不建議或拒絕獨(dú)立應(yīng)用生化標(biāo)志物水平評(píng)估CA神經(jīng)功能預(yù)后。較多研究將生化標(biāo)志物測(cè)定與腦電生理檢查結(jié)合分析獲得較好臨床預(yù)測(cè)效果，如Stammet等[26]聯(lián)合應(yīng)用S100B與腦電雙頻指數(shù)(BIS)的分析結(jié)果使其預(yù)測(cè)值大為增加，ROC曲線下面積(AUC)高達(dá)0.95，故推薦將生化標(biāo)志物與電生理共同檢測(cè)用于預(yù)測(cè)CA神經(jīng)功能結(jié)局；Calderon等[27]也認(rèn)同上述觀點(diǎn)，認(rèn)為臨床數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的整合能更好地解釋生化標(biāo)記物數(shù)值的差異性，對(duì)于評(píng)估CA神經(jīng)功能結(jié)局更為可靠。另有研究發(fā)現(xiàn)，CA/CPR或ROSC后，S100B濃度高峰的時(shí)間要早于NSE[28, 29]，因而傾向于S100B對(duì)心臟驟停后亞低溫治療腦復(fù)蘇結(jié)局有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[29]，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能佐證這一結(jié)論，因?yàn)樨i心臟驟停后ROSC 24h，NSE和S100B水平均達(dá)到高峰，而且在結(jié)局預(yù)測(cè)方面NSE優(yōu)于S100B，這一結(jié)果還與神經(jīng)功能缺陷評(píng)分(NDS)呈顯著正相關(guān)[30]。此外，還有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，S100B和NSE兩種蛋白水平確實(shí)與神經(jīng)預(yù)后存在聯(lián)系，但尚無充足理由或證據(jù)將其視為預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局的指標(biāo)，建議謹(jǐn)慎使用[31]。

5 炎性指標(biāo)

CA導(dǎo)致大腦缺血缺氧，CPR恢復(fù)大腦血氧供應(yīng)，進(jìn)一步造成腦細(xì)胞損傷和死亡，其病理生理過程復(fù)雜，炎癥反應(yīng)是不容忽視的機(jī)制之一[32]。大腦發(fā)生缺血性損傷數(shù)小時(shí)之后，炎性因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及趨化因子水平顯著增加，這些介質(zhì)可誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，并促進(jìn)黏附分子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及循環(huán)中中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞跨血管內(nèi)皮遷移，使白細(xì)胞、血小板聚集在毛細(xì)血管內(nèi)，進(jìn)一步降低腦血流；同時(shí)，這些介質(zhì)還可滲出至腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，如促炎因子、趨化因子和氧/氮自由基等，直接損傷神經(jīng)元；以及小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，不斷加重炎癥反應(yīng)和組織損傷[33]。給予這種病患IL-6受體抑制劑SC144、TNF-α受體抑制劑ETAN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其IL-6、TNF-α合成抑制，細(xì)胞凋亡減少，CA后24h生存率增加[34]。說明炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致腦損傷，炎性因子可以作為評(píng)估CA/CPR后腦損傷指標(biāo)，預(yù)測(cè)神經(jīng)功能結(jié)局。但炎性因子在CA/CPR后的反應(yīng)機(jī)制或其潛在的分子通路尚未明確。近年有報(bào)道，炎性因子TNF-α依賴于Toll樣受體4(TLR4)參與CA/CPR引發(fā)的炎癥反應(yīng)[35]，高遷移率族蛋白1(HMGB1)作為TLR通路的配體之一，在CA后腦保護(hù)中也有重要作用。有研究[26]表明，CA患者HMGB1蛋白和IL-1β、TNF-α表達(dá)同時(shí)增加，可阻斷HMGB1活化，能抑制炎性因子表達(dá)，使CA所致神經(jīng)功能損傷得以部分逆轉(zhuǎn)[36]。由此提示，HMGB1-TLR-炎性因子通路可能是炎癥反應(yīng)的潛在分子通路，而有效下調(diào)該通路分子水平或可成為治療CA/CPR所致大腦缺血再灌注損傷的新策略。此外，小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，H2S吸入可通過阻斷核因子-κB(NF-κB)介導(dǎo)的炎癥通路改善神經(jīng)功能結(jié)局，發(fā)揮腦保護(hù)作用[37]，但將其應(yīng)用于臨床或大動(dòng)物，結(jié)果存疑。

6 結(jié)語

CA/CPR后腦復(fù)蘇的病理生理變化較復(fù)雜，而用于評(píng)判改善神經(jīng)功能結(jié)局療法的指標(biāo)也尚未達(dá)成共識(shí)，故需要遴選客觀指標(biāo)對(duì)各療法進(jìn)行科學(xué)分析和效果論證。本文綜述了幾類用于評(píng)估腦復(fù)蘇療效指標(biāo)的應(yīng)用和進(jìn)展，提示上述五類指標(biāo)用于評(píng)估腦復(fù)蘇療效參考價(jià)值較大，但仍然存在部分爭(zhēng)議。有必要對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化并篩選，以便更好地用于評(píng)價(jià)腦復(fù)蘇療效的價(jià)值。

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本文作者簡(jiǎn)介：

何 川(1989-)女,漢族，碩士研究生，研究方向?yàn)樾呐K驟停后的腦復(fù)蘇

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Advances of Evaluation Indexes on Cerebral Resuscitation for Cardiac Arrest

HE Chuan, YU Zhui*

Department of Critical Care Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；*

Cardiac arrest(CA) is one of the common severe acute diseases. With the popularity of cardiopulmonary resuscitation (CPR) for cardiac arrest , the rate of return of spontaneous circulation(ROSC) has been greatly improved，and cerebral resuscitation should be the ultimate goal of CPR. At present, various indicators are adopted to evaluate brain resuscitation,including hemodynamic parameters,brain edema indexes,brain injury indicators and inflammation indexes,despite rich and furher research,it still lack definitive selection standard and uniform application criteria,therefore,the paper will review relevant literature and regrade part indexes to introduce their research trends and progress so as to offer reference for clinical assessment.

Cardiac arrest; Cerebral resuscitation; Evaluation indexes

武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060；*

，E-mail:doctoryuzhui@163.com

本文2017-02-13收到，2017-03-26修回

R655.974

A

1005-1740(2017)02-0071-05