周 慎綜述 李 凡審校

缺氧缺血性腦損傷后谷氨酸水平變化對少突膠質(zhì)細胞的損傷*

周 慎綜述 李 凡#審校

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，生理狀態(tài)時，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種細胞的發(fā)育成熟具有重要作用。但在新生兒缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)等病理情況下，腦室周圍谷氨酸濃度升高，過度激活少突膠質(zhì)細胞上的谷氨酸受體，導致少突膠質(zhì)細胞損傷、死亡，繼而使腦室周圍白質(zhì)軟化，進一步引起HIBD患兒髓鞘化障礙，造成認知能力下降和遠期行為學異常。本文主要綜述谷氨酸對生理狀態(tài)少突膠質(zhì)細胞遷徙分化的影響及病理情況谷氨酸受體過度激活介導的少突膠質(zhì)細胞損傷及機制。

谷氨酸；少突膠質(zhì)細胞；缺氧缺血性腦損傷；腦室周圍白質(zhì)軟化

谷氨酸是一種酸性氨基酸，含有兩個羧基，化學名稱為α-氨基戊二酸，是生物體內(nèi)氨代謝的基本氨基酸之一。它不僅是大腦的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，負責神經(jīng)元之間的信號傳導，而且涉及多種生理功能，如神經(jīng)元增殖、發(fā)育、死亡以及與學習記憶功能有關(guān)的長時程增強效應和長時程抑制效應等。但在缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)時，細胞間隙的谷氨酸濃度升高，過度激活谷氨酸受體，介導包括神經(jīng)元死亡及少突膠質(zhì)細胞損傷等在內(nèi)的興奮性氨基酸毒性作用，導致腦損傷并引起遠期認知障礙及行為異常。

1 谷氨酸的生理功能

1.1 谷氨酸在腦內(nèi)的釋放與回收

谷氨酸作為腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦內(nèi)不同位置維持不同濃度，以利于其發(fā)揮正常生理功能。

細胞外谷氨酸來源主要在神經(jīng)元間動作電位傳

導過程中由突觸前膜的突觸囊泡釋放，以及以下四種方式提供：(1)經(jīng)陰離子通道釋放。有研究[1]證實海馬星型膠質(zhì)細胞中Ca2+光解后，可通過陰離子通道觸發(fā)谷氨酸外流；(2)質(zhì)膜上谷氨酸轉(zhuǎn)運體逆向轉(zhuǎn)運。有研究[2]表明在供能不足情況下，海馬組織細胞外谷氨酸堆積的原因除了攝取減少、囊泡釋放，還包括谷氨酸轉(zhuǎn)運體逆轉(zhuǎn)運增多；(3)谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運體釋放。這種方式首先在人成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)，主要利用細胞內(nèi)、外的谷氨酸濃度梯度，將胞外的胱氨酸攝入胞內(nèi)，同時交換一個谷氨酸分子到細胞間隙[2]；(4)腦內(nèi)星型膠質(zhì)細胞釋放谷氨酸。

在突觸的信號傳遞過程中，谷氨酸被釋放到突觸間隙，使得突觸間隙中谷氨酸濃度迅速升高，刺激突觸后膜，完成信號傳導。由于胞外沒有谷氨酸降解酶，大部分谷氨酸經(jīng)“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)[4]”重新納入突觸囊泡，少部分轉(zhuǎn)運至線粒體，進入三羧酸循環(huán)，參與機體代謝。胞外高濃度谷氨酸若不及時清除，會使谷氨酸受體一直處于興奮狀態(tài)，進而造成谷氨酸的興奮性毒性作用。

1.2 谷氨酸對發(fā)育腦中少突膠質(zhì)細胞的遷徙、分化作用

1.2.1 少突膠質(zhì)細胞的遷徙、分化：少突膠質(zhì)細胞的發(fā)育分化可分為四個階段：少突膠質(zhì)細胞祖細胞，少突膠質(zhì)細胞前體細胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)，未成熟少突膠質(zhì)細胞，成熟少突膠質(zhì)細胞(Oligodendrocyte Cells，OLs)。在人類胚胎期，大腦內(nèi)少突膠質(zhì)細胞的遷徙和發(fā)育分化同時發(fā)生。孕10周即可在前腦觀察到OPCs；孕15周左右可在腦室區(qū)/腦室下區(qū)見到OPCs明顯增多；孕18-28周，少突膠質(zhì)細胞系雖以OPCs為主，但可見少量未成熟少突膠質(zhì)細胞；孕30周，可在腦白質(zhì)深層檢測到大量未成熟少突膠質(zhì)細胞，孕20-28周，可在皮質(zhì)檢測到以髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)為標識的少量OLs；孕36-40周，腦皮質(zhì)可檢測到大量OLs[5]。

1.2.2 少突膠質(zhì)細胞上的谷氨酸受體：谷氨酸受體可分為離子型(Ionotropic Glutamate Receptors，iGluR)和代謝型(Metabotropic Glutamate Receptors，mGluR)。iGluR又分為三個亞型：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic，NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic，AMPA)受體和海人藻酸(Kainate，KA)受體。mGluR有八個亞型(三組)：(1)mGluR1和mGluR5；(2)mGluR2和mGluR3；(3)mGluR4、mGluR6-8[6]。

在大腦發(fā)育過程中，谷氨酸通過刺激少突膠質(zhì)細胞上的谷氨酸受體，發(fā)揮其調(diào)控少突膠質(zhì)細胞遷徙分化的作用。少突膠質(zhì)細胞祖細胞及OPCs、未成熟少突膠質(zhì)細胞上都有mGluR亞型的表達，其中第Ⅰ組兩亞型mGluR1和mGluR5的表達受發(fā)育調(diào)節(jié)， 至OLs時表達下降。早前認為，少突膠質(zhì)細胞胞體主要表達為GLuR亞型的AMPA受體/KA受體，介導OLs的遷徙分化(但這些受體過度激活可能導致OLs死亡)，而沒有NMDA受體。但2006年的一項研究發(fā)現(xiàn)在小腦和胼胝體前體、未成熟少突膠質(zhì)細胞、OLs上均存在NMDA誘發(fā)電流，包括NR1、NR2、NR3型NMDA受體亞型，且主要存在于突起上，胞體上較少，其在缺血時可被過度激活，進而引起OLs突起的損傷[7,8]。

1.2.3 AMPA和NMDA受體的作用機制：大鼠胚胎發(fā)育期，腦內(nèi)谷氨酸濃度分布與OPCs遷徙方向一致，提示谷氨酸可能對OPCs的遷徙有促進作用。隨著OPCs的遷徙、分化并成熟，少突膠質(zhì)細胞形態(tài)從祖細胞的雙極形發(fā)育為長滿突起的星型的OLs，并表達不同階段的特異標記蛋白。

有研究者在1998年發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元上AMDA受體與Ca2+通道的相互作用可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)[Ca2+]的波動幅度與頻率，引發(fā)細胞內(nèi)信號傳導和調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷徙[9]。其后的研究揭示了發(fā)育腦中OPCs遷徙的幾個主要機制：(1)AMPA受體激活：增加AMPA受體亞基與αvβ3整合素/髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白多肽(Myelin Proteolipid Protein，PLP)復合物的形成，降低OPCs與細胞外基質(zhì)的綁定，利于其遷徙[10,11]；(2)胞內(nèi)Ca2+信號通路：敲除L-型電壓門控性Ca2+通道的OPCs，無論是遷徙速度或遷徙距離都較對照組降低[12]。AMPA受體激活可使細胞外Ca2+內(nèi)流，引起細胞內(nèi)[Ca2+]波動幅度及頻率增加，激活細胞內(nèi)Ca2+信號通路，進而刺激OPCs遷徙[10]；(3)G蛋白偶聯(lián)受體：百日咳毒素(Gi蛋白活性抑制劑)可以阻斷AMPA受體介導的OPCs遷徙；Gi蛋白可與AMPA受體相偶聯(lián)，激活第二信使通路，促進OPCs遷徙[10]。

過去研究認為谷氨酸促進OPCs遷徙僅依靠AMPA/KA受體激活。但目前有研究[13]指出，NMDA可劑量依賴性及底物依賴性地促進OPCs的遷徙。通過特異性受體阻斷劑的應用發(fā)現(xiàn)其主要是NR2A亞基介導OPCs遷徙，可能機制為NMDAR激活，使Ca2+內(nèi)流，促使Ca2+依賴性 T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導因子1(Tiam1)發(fā)生磷酸化，激活Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(Rac-1)；而Rac-1可調(diào)節(jié)肌動蛋白應力纖維和黏附斑形成，促進細胞骨架結(jié)構(gòu)重塑，增強細胞運動和遷徙。

Cavaliere等[14]研究了谷氨酸對大鼠腦室下區(qū)的多能干細胞分化為OLs的作用，發(fā)現(xiàn)谷氨酸(1mM)可通過激活NMDA 受體促進OPCs分化。在OPCs分化過程中NR1和NR2A表達增高，NR2B和NR3表達下降，并且NMDA還可以通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)產(chǎn)生的活性氧調(diào)節(jié)分化過程。如NMDA 受體激活，刺激Ca2+內(nèi)流，直接調(diào)控即早基因(Immediate-Early-Gene，IEG)的表達，促進OPCs分化；而 Ca2+內(nèi)流激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)通路，以及通過調(diào)節(jié)K+外流則可抑制OPCs分化[15]。

2 HIBD后谷氨酸水平及其損傷機制

早產(chǎn)新生兒相較于足月新生兒更易發(fā)生由圍產(chǎn)期宮內(nèi)缺氧和產(chǎn)后窒息所導致的HIBD，且以腦室周圍白質(zhì)軟化(Periventricular Leukomalacia, PVL)為其特征性病理改變。孕18-27周，腦室周圍的少突膠質(zhì)細胞主要為OPCs[5]，即OPCs為PVL的主要損傷靶細胞。

2.1 HIBD后腦室周圍區(qū)域細胞間隙谷氨酸濃度增高

生理狀態(tài)時，大部分谷氨酸經(jīng)“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”代謝，其中谷氨酸轉(zhuǎn)運體 (Excitatory Amino Acid Transporters，EAATs )將細胞間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，維持細胞間隙的低濃度。EAATs家族共有5個亞型，即EAAT1-5。病理情況下，腦內(nèi)原有的谷氨酸代謝出現(xiàn)紊亂，谷氨酸的動態(tài)平衡被打破，使細胞間隙內(nèi)堆積大量的谷氨酸，進而介導谷氨酸的興奮性毒性作用，對OPCs造成損傷。

Xiao等[16]的前期研究表明，新生大鼠經(jīng)系統(tǒng)性缺氧后，其腦室周圍區(qū)域谷氨酸濃度增高。Semple等[17]的研究指出，嚙齒類動物出生后一周內(nèi)(相當于人類妊娠36周以前)，EAAT1的表達量不及成年腦的20%，EAAT2在出生后一周未見表達，出生后兩周(相當于人類足月兒至幼年)開始表達。EAAT1和2都在第5周達到成年水平。李虹椿等[18]的研究結(jié)果也與此相符，新生大鼠腦室周圍EAAT1、EAAT2的表達始于出生后兩周，同時新生大鼠經(jīng)系統(tǒng)性缺氧后腦室周圍白質(zhì)區(qū)域谷氨酸濃度增高。而EAAT5主要在視網(wǎng)膜上表達。故此認為，HIBD患者谷氨酸濃度增高可能是由神經(jīng)元上的谷氨酸轉(zhuǎn)運體EAAT3或/和EAAT4逆轉(zhuǎn)運所致。另有研究[19]通過阻斷大鼠海馬腦片CA1錐體細胞的不同谷氨酸釋放途徑，發(fā)現(xiàn)缺血后谷氨酸釋放途經(jīng)主要改由神經(jīng)元上的EAATs進行逆轉(zhuǎn)運。

2.2 細胞間隙高濃度谷氨酸介導OPCs損傷

谷氨酸對OPCs的毒性作用分為受體介導和非受體介導兩種。

2.2.1 受體介導：包括NMDA受體和AMPA/KA受體介導的損傷。

(1)NMDA受體介導：與AMPA受體相比，NMDA受體對谷氨酸有更高的親和力，可首先介導OLs突起的損傷進而損傷胞體。OLs的胞體及髓鞘部分都分布有NMDA受體，但兩者的損傷由于所含胞膜成分及細胞器種類、數(shù)量的不同，因而存在不同的損傷機制。①髓鞘，髓鞘具有較高的脂溶性，胞質(zhì)及線粒體比較少，在缺乏線粒體的髓鞘中，主要是獨立的髓鞘囊泡(Isolated Myelin Vesicles ，IMVs)在氧化還原鏈中模擬線粒體的作用合成ATP。在亨廷頓氏舞蹈癥患者的神經(jīng)元中可以觀察到呼吸鏈復合物Ⅱ與NMDA受體的相互作用所致能量代謝障礙[20]。故推測在少突膠質(zhì)細胞髓鞘部分，受體過度激活可能通過破壞跨膜質(zhì)子梯度，進而影響ATP合成和能量代謝，損傷OLs的髓鞘[15]。AMPA受體阻斷劑NBQX可以明顯緩解OLs胞體損傷，而對突起部分作用甚微；相反，NMDA受體阻斷劑MK-801可以明顯改善OLs突起的損傷。說明OLs突起部分的NMDA受體相對于AMPA/KA受體發(fā)揮著更重要的作用。②胞體，胞體含有較多的細胞質(zhì)及線粒體，過度激活NMDA受體，可增加細胞內(nèi)[Ca2+]，造成細胞內(nèi)Ca2+超載；線粒體大量攝取胞質(zhì)內(nèi)Ca2+，引起線粒體損傷，其膜電位衰減，能量衰竭，活性氧、NO、細胞色素C(Cytochrome C，CytC)產(chǎn)生增多。其中活性氧可增加細胞內(nèi)氧化應激反應，介導細胞損傷；CytC可激活Caspases介導的細胞凋亡；NO不僅抑制線粒體內(nèi)呼吸鏈功能，還抑制線粒體內(nèi)糖代謝途經(jīng)中甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性，進而阻礙細胞內(nèi)能量代謝進程，導致細胞損傷。

(2)AMPA/KA受體介導：體外培養(yǎng)的小鼠胼胝體腦組織經(jīng)糖氧剝奪處理導致了OLs致死性損傷，

主要原因是過度激活AMPA/KA受體所致[21-23]。AMPA受體激活促進Ca2+內(nèi)流，使細胞內(nèi)[Ca2+]增高；細胞內(nèi)高濃度Ca2+可以激活電壓門控性鈣通道以及鈉/鈣交換的反向轉(zhuǎn)運，使細胞內(nèi)[Ca2+]進一步提高[24]。隨后，線粒體攝取胞質(zhì)中Ca2+，形成Ca2+超載，去極化，釋放活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)、促凋亡因子(Apoptosis Inducing Factor，AIF)、CytC等。AIF可過度激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1，PARP-1]，引起細胞凋亡；CytC可與凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apoptotic Protease Activating Facter-1，Apaf-1)相互作用，激活Caspase，啟動細胞凋亡程序。KA受體激活可通過補體形成膜攻擊復合物，增加膜電導，進一步導致Ca2+超載和線粒體去極化，升高細胞內(nèi)活性氧水平；KA受體活化還可以激活Caspases9和Caspases3，激活AMPA受體，并通過Caspases8啟動細胞凋亡程序。

2.2.2 非受體介導：有研究[25]采用免疫熒光法證實OLs胞膜上存在豐富的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體，當胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體功能受抑，OLs的胱氨酸會很快耗盡，從而減少細胞中谷胱甘肽的合成。另有研究[26]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的OPCs在高濃度谷氨酸(5mM)培養(yǎng)基中的存活率不到40%，而在其中加入胱氨酸可以提高細胞存活率。故此推測谷氨酸的非受體介導毒性可能通過以下途經(jīng)實現(xiàn)：細胞外高濃度谷氨酸使胱氨酸-谷氨酸逆轉(zhuǎn)運受到抑制，胱氨酸攝入減少，谷胱甘肽合成降低，細胞即可遭受氧化性谷氨酸毒性損傷。

2.3 OLs嚴重損傷導致髓鞘化障礙

OLs損傷程度直接關(guān)系到新生兒髓鞘結(jié)構(gòu)的形成。髓鞘的存在不僅保證了動作電位在神經(jīng)元軸突傳導的節(jié)律性及高速性，現(xiàn)有研究表明髓鞘也是學習能力的保障[27]。

Billiards等[28]檢測發(fā)現(xiàn)，PVL患兒腦室周圍白質(zhì)區(qū)域的OLs密度與對照組無明顯差異，認為它們可能是存活的OLs增殖或者腦室下區(qū)的祖細胞遷徙分化而來，但這些OLs無法形成結(jié)構(gòu)完整的髓鞘，其原因可能與下述因素有關(guān)：(1)通過增殖和遷徙而來的OLs難以補充壞死區(qū)細胞的丟失；(2)增殖和遷徙的OPCs無法分化為真正自然成熟狀態(tài)的OLs；(3)增殖和遷徙的OLs由于MBP mRNA轉(zhuǎn)運障礙，缺少原料形成髓鞘；(4)軸突的損傷使OLs無法接受信號形成髓鞘。

HIBD與患兒后期的認知功能障礙、行為異常密切相關(guān)。李浩等[29]研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠系統(tǒng)性缺氧后，其遠期行為異常主要表現(xiàn)為反應能力、運動協(xié)調(diào)、學習記憶等下降， MRI和電鏡顯示，缺氧后腦室周圍胼胝體區(qū)域髓鞘形成明顯受損。

3 mGluR激活對損傷少突膠質(zhì)細胞的保護作用

有研究證實mGluR1、5的激活可以緩解AMPA受體過度激活導致的OPCs死亡[30]。其可能機制為[31,32]：(1)通過維持細胞內(nèi)谷胱甘肽含量，進而降低谷氨酸的氧化毒性；(2)G蛋白與磷脂酶C相偶聯(lián)后激活PKCα，通過降低氧化應激及其它通路緩解細胞損傷；(3)通過激活磷脂酰肌醇信號通路，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)釋放，降低谷氨酸興奮性毒性對少突膠質(zhì)細胞的損傷，并促進髓鞘的形成。

另有研究[33]表明mGluR4可以增加少突膠質(zhì)細胞的存活率及促進其分化成熟，在有星型膠質(zhì)細胞的前提下，運用mGluR4激動劑可以降低因KA受體過度激活導致的少突膠質(zhì)細胞死亡。

4 總結(jié)和展望

谷氨酸對發(fā)育腦少突膠質(zhì)細胞遷徙分化及HIBD有重要生理及病理作用。HIBD的發(fā)病原因雖然復雜多樣，但谷氨酸濃度增高導致少突膠質(zhì)細胞損傷是PVL引發(fā)患兒遠期認知障礙、行為異常的重要機制之一，所以臨床應早期減少谷氨酸異常釋放和攝取或者降低谷氨酸受體敏感度，進而控制或降低其對少突膠質(zhì)細胞的損傷，可能是提高HIBD患兒遠期認知能力的有效靶點。

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本文作者簡介：

周 慎(1990—)，女，土家族，碩士研究生，研究方向為新生兒缺氧缺血性腦病

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Glutamate Levels Change Injure Oligodendrocyte After Hypoxic-ischemic Brain Damage

ZHOU Shen，LI Fan#

Department of Pathology and Pathophysiology, Kunming Medical University, Kunming 650000，China;#

Glutamate，as the major excitatory amino acids in mammalian central nervous system，which plays an important role for the maturation of cells under the physiological conditions. However, under the pathological conditions of hypoxic-ischemic brain damage, the glutamate concentration around ventricular is increased which excessively activates glutamate receptors on oligodendrocytes, leads to damage and death of oligodendrocytes and periventricular leukomalacia, and further causes children's myelination disorder with cognitive decline, long-term behavioral abnormalities. This review focuses on the glutamate's effects on the maturation of oligodendrocytes under physiological conditions and mechanism of oligodendrocytes ischemic injury though the excessive activation of glutamate receptors under the pathological conditions.

Glutamate; Oligodendrocyte precursor cells；Hypoxic-ischemic brain damage；Periventricular leukomalacia

國家自然科學基金(31260242)

昆明醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病理與病理生理學教研室，昆明 650000；#

，E-mail:leefan623@sina.com

本文2016-11-22收到，2016-12-14修回

R363

A

1005-1740(2017)01-0070-05