何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤研究進(jìn)展

何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤；INI基因；分子治療

上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一種罕見的惡性腫瘤。文獻(xiàn)[1]報道，2005年在美國ES的發(fā)病率為4.1/1000萬，但有逐漸增高的趨勢。由于本病早期常無自覺癥狀，且進(jìn)展緩慢，因此不易被重視。但該病手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，化放療效果不佳，預(yù)后較差。近年來，有關(guān)該病的報道和研究逐漸增多，特別是在發(fā)病機(jī)制和分子靶向治療方面。為此，筆者對ES的研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制和病因

腫瘤發(fā)生的一個重要機(jī)制就是細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)改變和調(diào)控異常，ES也不例外。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ES經(jīng)常存在INI1基因表達(dá)的失活，但文獻(xiàn)[2,3]報道發(fā)生率不一，最高達(dá)93%，這是ES發(fā)病的重要分子機(jī)制之一。INI 1(亦稱SMARCB1)位于染色體22q11，是SWI/SNF類ATP依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心成員之一，后者能夠利用ATP水解產(chǎn)生的能量促進(jìn)核小體DNA構(gòu)象的改變，從而對基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。INI 1基因表達(dá)失活后，該復(fù)合物對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用減弱，就可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的發(fā)生。INI1基因失活的主要原因是基因缺失(包括純合性缺失、雜合性缺失)，但也可能與表觀遺傳學(xué)調(diào)控有關(guān)，或者兩者同時存在[2,3]。表觀遺傳學(xué)調(diào)控主要涉及miRNA的過表達(dá)，包括miR-206、miR-381、miR 671-5p和miR 765等[4,5]，這些miRNA可以沉默INI1基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯。除了INI1基因，其他一些基因也可能與ES的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，比如有研究發(fā)現(xiàn)F-肌動加帽蛋白β(F-actin capping protein subunit Beta，CAPZB)在ES中表達(dá)明顯升高，并且與ES的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。

雖然ES的發(fā)病機(jī)制主要與INI1基因失活有關(guān)，但該病的病因或危險因素仍不明確，目前只有一些個案報道。WU等[6]認(rèn)為，ES的發(fā)病可能與腫瘤部位的創(chuàng)傷史有關(guān)，而Saha等[7]在近期報道了1例HIV患者發(fā)生了ES，因此推測HIV感染可能誘發(fā)ES。

2 臨床表現(xiàn)

ES可分為“遠(yuǎn)端型”和“近端型”?！斑h(yuǎn)端型”即經(jīng)典的ES，多發(fā)生在四肢末端，好發(fā)于青少年。后來發(fā)現(xiàn)部分ES發(fā)生在頭頸、軀干、外陰等近中線部位，并且好發(fā)于中老年，由于這部分病例和經(jīng)典型在發(fā)病年齡和生物學(xué)行為方面有明顯的差異，故而命名為近端型(或近中線型)。ES可發(fā)生于皮下或深層組織，位于皮下時常為單個或多個質(zhì)硬腫塊，若侵及皮膚，往往伴潰瘍形成；位于深層者常侵及肌腱、腱鞘或筋膜組織，為較大、界限不清的腫塊。其中近端型更容易侵犯深層組織。

ES在局部生長緩慢，但容易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是近端型，并且早期切除后仍容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Levy等[8]報道，即使初次就診為M0的患者，經(jīng)過手術(shù)等綜合治療，隨訪5年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也高達(dá)33%。ES最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，ES肺轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為雙肺結(jié)節(jié)、氣胸、胸腔積液[9]、甚至雙肺囊泡[10]等，容易誤診為其他疾病。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 病理診斷與鑒別診斷 ES發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不具有特異性，因此容易誤診和漏診。病理是診斷ES的重要標(biāo)準(zhǔn)。低倍鏡下見腫瘤呈結(jié)節(jié)狀彌漫性生長，結(jié)節(jié)中央有壞死出血及囊性變，高倍鏡下見兩種類型的腫瘤細(xì)胞:嗜酸性上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞。嗜酸性上皮樣細(xì)胞為圓形及多角形，異型性明顯，界不清，胞核呈空泡狀，可見明顯的核仁及核分裂像，胞漿豐富嗜酸性。梭形細(xì)胞胞漿、胞核的形態(tài)與圓形細(xì)胞相似，可呈渦紋狀排列，細(xì)胞間可見膠原沉積[11]。ES的顯微鏡下表現(xiàn)與很多腫瘤在形態(tài)上難以鑒別，包括血管肉瘤、纖維肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤等[11]，因此免疫組化檢查必不可少。ES具有間葉和上皮雙向分化的特點(diǎn)，因此上皮標(biāo)記(如CK、EMA)和間葉標(biāo)記(如Vimentin、CD34)常同時陽性，但ES一般不表達(dá)CD68、CD31、S100、HMB--45和Desmin。INI陰性是診斷ES的有力證據(jù),雖然惡性橫紋肌樣瘤INI也陰性，但有報道ERG 和 SALL4 的聯(lián)合檢測可作為區(qū)分兩者的依據(jù)[14]，一般情況下ES常表達(dá)ERG，很少表達(dá)SALL4，而惡性橫紋肌樣瘤正好相反。

3.2 腫瘤標(biāo)記物 CA125是一種糖蛋白表面抗原,在胚胎發(fā)育過程中由體腔上皮細(xì)胞表達(dá), 出生后消失, 但在某些炎性反應(yīng)和腫瘤狀態(tài)下又可以重新表達(dá)。不過，它對多數(shù)腫瘤的診斷敏感性和特異性都較低。值得重視的是CA125升高與上皮樣肉瘤具有很好的相關(guān)性。Kato等[12]首先報道了兩例ES患者血液CA125水平明顯升高。Hoshino等[13]通過細(xì)胞試驗(yàn)、動物試驗(yàn)和病例觀察三個層面均證實(shí)ES可以分泌CA125，并且通過病例觀察發(fā)現(xiàn)CA125水平的升高與ES的疾病進(jìn)展明顯相關(guān)。由于CA125的測定非常方便，因此監(jiān)測CA125的水平對于判斷ES的化療效果、隨訪觀察均具有重要的臨床意義。

4 治 療

4.1 手術(shù)治療 在局限期，手術(shù)切除腫瘤是ES的首選治療方法。綜合腫瘤的大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者的意愿等情況，可選擇局部切除、擴(kuò)大切除、前哨淋巴結(jié)清掃和截肢等方法。由于ES具有多發(fā)、復(fù)發(fā)和移行轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，因此截肢在一定程度上能夠提高治愈率，但仍難以避免復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Levy等[8]認(rèn)為，截肢不一定能提高總生存期，而采用孤立性的肢體灌流(結(jié)合灌注化療)和皮瓣重建可以避免截肢，減少創(chuàng)傷。

4.2 化療 當(dāng)ES發(fā)生轉(zhuǎn)移后，化療是最主要的治療方法，但由于ES發(fā)病率低，到目前為止，尚沒有前瞻性研究來評價全身化療的療效。Jones等[15]通過回顧性分析表明，蒽環(huán)類化療藥物(表阿霉素、多柔比星)單用或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療晚期ES有臨床療效，中位總生存期為51周。吉西他濱聯(lián)合多西他賽對多種平滑肌肉瘤有效，Pink等[16]通過回顧性分析表明該方案同樣能夠有效治療ES，中位總生存期達(dá)到84周，比前一方案療效更好。術(shù)后輔助化療是否能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高生存期，仍有爭議。

4.3 分子靶向治療 分子靶向治療是癌癥治療的一個方向。ES術(shù)后容易復(fù)發(fā)，并且放化療效果不佳，近年來，針對ES的分子靶向治療也得到了較多的研究和關(guān)注，但大都還局限于基礎(chǔ)研究和個案報道。

4.3.1 信號通路分子抑制藥 信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Imura等[17]研究發(fā)現(xiàn)在INI1基因缺失的ES中也存在PI3K/AKT/mTOR、c-MET信號通路的持續(xù)活化，采用mTOR抑制藥依維莫司能夠控制ES細(xì)胞和裸鼠移植瘤的生長，同時聯(lián)合c-MET抑制藥INC280作用更明顯。依維莫司已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌，而INC280用于治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究也正在開展。Xie等[18]研究發(fā)現(xiàn)ES中也存在EGFR、mTOR的過表達(dá)，聯(lián)合EGFR酪氨酸激酶抑制藥厄羅替尼和mTOR抑制藥雷帕霉素能夠有效抑制ES細(xì)胞和裸鼠移植瘤的生長。但目前還沒有上述藥物用于ES患者的報道。

4.3.2 組蛋白去乙?；敢种扑?它通過抑制組蛋白去乙?；?，調(diào)節(jié)蛋白的乙酰化水平，達(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。目前已有SAHA和FK228得到FDA批準(zhǔn)主要用于淋巴瘤的治療，對其他一些腫瘤的治療還處于臨床研究階段。Lopez等[19]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种扑帉Χ喾NES細(xì)胞系(包括VAESBJ, HS-ES, Epi-544)的生長有抑制作用，并且可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另外，在裸鼠移植瘤模型中也得到了一致性的結(jié)果。但目前尚沒有該藥用于ES治療的報道。

4.3.3 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制藥 帕唑帕尼(pazopanib)是一種血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥，可特異性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/B、M-CSF受體/fms和CSFR/c-kit，已經(jīng)用于腎癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療。Sanae等[20]報道了1例腹股溝ES患者，術(shù)后12個月出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，采用帕唑替尼治療2個月后，轉(zhuǎn)移灶縮小，治療30個月后大部分轉(zhuǎn)移灶消失，并且未出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

5 預(yù) 后

文獻(xiàn)[1]報道，ES的總體5年生存率為60%～75%。局限期，年齡小于16歲，可切除的ES是預(yù)后比較好的指標(biāo)，而發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ES預(yù)后較差[1，21]。另外，腫瘤的發(fā)病部位可能也與預(yù)后相關(guān)，但不是ES獨(dú)立的預(yù)后危險因素[1]。

綜上所述，ES是一種罕見的惡性腫瘤，好發(fā)于青壯年，并且預(yù)后差。早期以手術(shù)治療為主，但術(shù)后容易復(fù)發(fā)，中晚期可以考慮化療，但效果不理想?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)INI基因失活是ES的重要發(fā)病機(jī)制，其他一些分子或信號通路也可能與ES的發(fā)病有關(guān)，因此分子靶向治療ES是未來的研究方向。

[1] Jawad M U, Extein J, Min E S,etal. Prognostic factors for survival in patients with epithelioid sarcoma: 441 cases from the SEER database[J]. Clin Orthop Relat Res,2009,467(11)：2939-2948.

[2] Le Loarer F, Zhang L, Fletcher C D,etal. Consistent SMARCB1 homozygous deletions in epithelioid sarcoma and in a subset of myoepithelial carcinomas can be reliably detected by FISH in archival material[J]. Genes Chromosomes Cancer,2014,53(6):475-486.

[3] 李 莉,夏秋媛,饒 秋，等. 上皮樣肉瘤免疫表型和INI1基因改變的研究[J]. 中華病理學(xué)雜志,2014,43(6):389-393.

[4] Sápi Z, Papp G, Szendr?i M,etal. Epigenetic regulation of SMARCB1 by miR-206, -381 and -671-5p is evident in a variety of SMARCB1 immunonegative soft tissue sarcomas, while miR-765 appears specific for epithelioid sarcoma:a miRNA study of 223 soft tissue sarcomas[J]. Genes Chromosomes Cancer,2016,55(10):786-802.

[5] Mukaihara K, Suehara Y, Kohsaka S,etal. Expression of F-actin-capping protein subunit beta, CAPZB, is associated with cell growth and motility in epithelioid sarcoma[J]. BMC Cancer,2016,16:206.

[6] 吳 艷, 鄭麗端, 李家文, 等.上皮樣肉瘤的臨床與病理分析[J].臨床皮膚科雜志,2005,34(5):273-275.

[7] Saha D, Basu A, Maiti A,etal. Primary proximal epithelioid sarcoma of the lung successfully treated with pneumonectomy and adjuvant chemotherapy[J]. BMJ Case Rep,2016,21：3966.

[8] Levy A, Le Péchoux C, Terrier P,etal. Epithelioid sarcoma: need for a multimodal approach to maximize the chances of curative conservative treatment[J].Ann Surg Oncol,2014, 21(1):269-276.

[9] Jeon S Y, Yhim H Y, Lee N R. Epithelioid sarcoma with spontaneous pneumothorax and massive pleural effusion[J]. Korean J Intern Med,2016,31(1):191-193.

[10] Choi S Y, Kim Y H, Kwon J B,etal. Epithelioid sarcoma metastatic to the lung as pulmonary cysts without other metastatic manifestation[J]. J Thorac Oncol,2008,3(5): 532-533.

[11] 王晶晶, 許春偉，張 俊，等.上皮樣肉瘤臨床病理特征并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床與病理雜志,2015,35(3):523-528.

[12] Kato H, Hatori M, Watanabe M,etal. Epithelioid sarcoma with elevated serum CA125: report of two cases[J]. Jpn J Clin Oncol,2003,33(3):141-144.

[13] Hoshino M, Kawashima H, Ogose A,etal. Serum CA 125 expression as a tumor marker for diagnosisand monitoring the clinical course of epithelioid sarcoma [J]. J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(3):457-64.

[14] Kohashi K, Yamada Y, Hotokebuchi Y,etal. ERG and SALL4 expressions in SMARCB1/INI1-deficient tumors: a useful tool for distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor[J]. Hum Pathol,2015,46(2):225-230.

[15] Jones R L, Constantinidou A, Olmos D,etal. Role of palliative chemotherapy in advanced epithelioid sarcoma[J]. Am J Clin Oncol,2012,35(4):351-357.

[16] Pink D, Richter S, Gerdes S,etal. Gemcitabine and docetaxel for epithelioid sarcoma: results from a retrospective, multi-Institutional analysis[J]. Oncology, 2014,87(2):95-103.

[17] Imura Y, Yasui H, Outani H,etal. Combined targeting of mTOR and c-MET signaling pathways for effective management of epithelioid sarcoma[J]. Mol Cancer,2014,13:185.

[18] Xie X, Ghadimi M P, Young E D,etal. Combining EGFR and mTOR blockade for the treatment of epithelioid sarcoma[J]. Clin Cancer Res,2011,17(18):5901-5912.

[19] Lopez G, Song Y, Lam R,etal. HDAC inhibition for the treatment of epithelioid sarcoma: novel cross talk between epigenetic components[J]. Mol Cancer Res,2016,14(1):35-43.

[20] Irimura S, Nishimoto K, Kikuta K,etal. Successful treatment with pazopanib for multiple lung metastases of inguinal epithelioid sarcoma: a case report[J]. Oncol, 2015，8(3):378-384.

[21] Asano N, Yoshida A, Ogura K,etal. Prognostic value of relevant clinicopathologic variables in epithelioid sarcoma: a multi-institutional retrospective study of 44 patients[J]. Ann Surg Oncol,2015,22(8):2624-2632.

何 建，碩士，主治醫(yī)師。

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

周向東，E-mail：xiangdongzhou@126.com

R730.261

(2017-06-15收稿 2017-08-29修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)