張 敏,葉 路 綜述 李 覃 審校

過度負(fù)荷訓(xùn)練影響腸道免疫功能的研究進(jìn)展

張 敏1,葉 路2綜述 李 覃2審校

負(fù)荷訓(xùn)練；腸道免疫；細(xì)胞因子

腸道免疫屏障由腸上皮細(xì)胞、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞、派伊結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)等腸道組織腸道漿細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)共同構(gòu)成。近年研究發(fā)現(xiàn)，劇烈運(yùn)動(dòng)或過度負(fù)荷訓(xùn)練可引起機(jī)體免疫功能抑制，機(jī)體所發(fā)生的一系列變化容易引發(fā)胃腸系統(tǒng)功能及結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致脫水和能量貯存不足，使受訓(xùn)人員出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降等胃腸癥狀，甚至發(fā)生運(yùn)動(dòng)性胃腸道綜合征，不同程度地影響訓(xùn)練效果或比賽成績(jī)，已成為部隊(duì)或運(yùn)動(dòng)員集訓(xùn)過程中的常見病、多發(fā)病，并引起各國(guó)軍事醫(yī)學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)專家的高度關(guān)注[1,2]。過去人們多把目光集中在參訓(xùn)人員是否吃了不潔食物方面，近年研究顯示，過度負(fù)荷訓(xùn)練可使受訓(xùn)人員腸道微生態(tài)發(fā)生變化，可能是引發(fā)運(yùn)動(dòng)性胃腸綜合征的重要病因之一。但目前對(duì)于部隊(duì)過度負(fù)荷訓(xùn)練與腸道免疫功能的研究尚處于起步階段，仍有許多問題亟待進(jìn)一步研究闡明。因此，筆者對(duì)過度負(fù)荷訓(xùn)練對(duì)腸道免疫功能的影響進(jìn)行綜述，為尋找有效防護(hù)策略提供參考。

1 對(duì)特異性免疫應(yīng)答影響

1.1 體液免疫 腸道固有層漿細(xì)胞分泌的sIgA是腸道免疫屏障最主要的成分，可通過抑制腸道病菌黏附于腸黏膜上皮表面、中和病毒及毒素、參與介導(dǎo)細(xì)菌溶解、吞噬清除等作用，在腸道免疫屏障功能中扮演重要角色，尤其對(duì)腸道菌群中的革蘭陰性桿菌具有特殊的親和力，能包被細(xì)菌、封閉細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞結(jié)合的特異部位，避免其穿透腸上皮發(fā)生移位，是阻止細(xì)菌移位的重要環(huán)節(jié)[3]。一旦腸道免疫屏障功能下降，致病菌毒素吸收入血，可使機(jī)體處于亞臨床炎性反應(yīng)狀態(tài)，嚴(yán)重者引發(fā)各種腸道感染性疾病。多項(xiàng)研究顯示，過度負(fù)荷訓(xùn)練可引起腸道黏膜的正常結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，如小腸黏膜出現(xiàn)斷裂、萎縮，小腸上皮細(xì)胞內(nèi)高爾基復(fù)合體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、上皮細(xì)胞高度水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞基質(zhì)疏松化等腸黏膜超微結(jié)構(gòu)改變，腸黏膜固有層分泌sIgA的漿細(xì)胞數(shù)量顯著降低，導(dǎo)致腸道sIgA減少，體液免疫功能下降[4,5]。

此外，正常情況下，健康人群胃腸道內(nèi)寄居著種類繁多的腸道菌群，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門組成，對(duì)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、宿主的營(yíng)養(yǎng)、代謝、免疫功能的調(diào)節(jié)，以及保護(hù)宿主免受外界侵襲方面等都有重要作用，特別是腸道菌群能夠影響腸道B 細(xì)胞發(fā)育，繼而影響sIg A的分泌[6]。同時(shí)，sIgA亦能影響腸道菌群，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞攝取抗原并將其遞呈給腸道相關(guān)淋巴組織中的抗原提呈細(xì)胞，下調(diào)病原體引起的炎性反應(yīng)[7]。而長(zhǎng)期處于過度負(fù)荷訓(xùn)練狀態(tài)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腸道免疫功能下降，菌群失調(diào)使腸道定植抗力下降導(dǎo)致腸內(nèi)致病菌過度繁殖，腸毒素分泌增加使腸上皮通透性增高，損害腸黏膜屏障，腸腔內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物進(jìn)入腸黏膜固有層，參與腸道疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。有報(bào)道顯示，空軍飛行員常發(fā)生消化系統(tǒng)疾病，其原因與高性能戰(zhàn)斗機(jī)的正加速度導(dǎo)致飛行員過度負(fù)荷使腸道免疫屏障功能受損密切相關(guān)，具體發(fā)生機(jī)制可能涉及腸道血流因素引起缺血缺氧損傷，腸道菌群過度增生，產(chǎn)生大量毒素及代謝產(chǎn)物，同時(shí)細(xì)胞出現(xiàn)厭氧代謝，蛋白酶、氧自由基等造成腸道損傷，黏膜固有層漿細(xì)胞sIgA 分泌減少，腸道免疫屏障功能缺損，從而削弱腸道屏障的保護(hù)作用[9,10]。通過對(duì)橄欖球運(yùn)動(dòng)員的研究同樣證實(shí)，訓(xùn)練能使腸道菌群中厚壁菌門、瘤胃球菌、琥珀酸弧菌科含量增加，擬桿菌門、乳酸桿菌科含量下降[11]。如果過度負(fù)荷訓(xùn)練聯(lián)合低氧環(huán)境，則進(jìn)一步加重小腸組織sIgA含量的減少，更大程度地抑制腸道免疫功能[12]。

1.2 細(xì)胞免疫 T淋巴細(xì)胞是特異性免疫應(yīng)答的主要組成細(xì)胞，根據(jù)其表面某些CD分子表達(dá)的情況可分為CD4+輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells，CTL)兩大類。近年來由于Th和CTL細(xì)胞與過度訓(xùn)練負(fù)荷之間的關(guān)系越來越引起人們的關(guān)注?，F(xiàn)已明確，CD4+T細(xì)胞可分為Th1、Th2、Th17，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等多種亞型，與腸道菌群相互作用維持腸道免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[13]。研究顯示，過度負(fù)荷訓(xùn)練可導(dǎo)致腸道淋巴細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)微環(huán)境紊亂、淋巴細(xì)胞再循環(huán)受阻，甚至破壞腸系膜淋巴組織結(jié)構(gòu)，引起腸道淋巴細(xì)胞凋亡，引起CD4+Th細(xì)胞數(shù)量及CD4+T/CD8+T比值顯著下降，降低腸道細(xì)胞免疫功能[5,14]。

2 對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的影響

非特異性免疫包括皮膚和黏膜系統(tǒng)、血-腦脊液屏障、胎盤屏障等組織屏障，NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞，以及補(bǔ)體、細(xì)胞因子等免疫分子，其中NK細(xì)胞是一類具有細(xì)胞毒效應(yīng)、不受組織相容性復(fù)合物傳遞限制的重要的非特異性免疫細(xì)胞，被認(rèn)為是抵抗感染性疾病的第1道防線。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型、不同持續(xù)時(shí)間和不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的負(fù)荷訓(xùn)練對(duì)NK細(xì)胞有不同影響，尤其是大強(qiáng)度負(fù)荷訓(xùn)練能明顯抑制NK細(xì)胞活性，馬拉松運(yùn)動(dòng)員在長(zhǎng)跑后1.5 h體內(nèi)NK細(xì)胞活性能下降30.7%，但中等強(qiáng)度和短時(shí)間(1～10 min) 高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)反而使NK細(xì)胞活性升高[15]。

另外，過度負(fù)荷訓(xùn)練還能引起小腸組織中白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等細(xì)胞因子含量顯著下降[12]。由于TGF-β、IL-4等Th2型細(xì)胞因子能夠參與促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，使B淋巴細(xì)胞發(fā)生基因重排及類別轉(zhuǎn)換，直接影響sIgA的合成與分泌，或者參與調(diào)控B細(xì)胞在潘氏結(jié)內(nèi)分化，從而在sIgA的合成分泌過程中發(fā)揮重要作用[16]。因此，過度訓(xùn)練負(fù)荷可能通過抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生進(jìn)而間接影響機(jī)體的非特異性免疫應(yīng)答。

但是，也有研究指出，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)反而激活腸道免疫系統(tǒng)，增加sIgA及IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等細(xì)胞因子水平[17]，提示長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可能使腸道致病菌數(shù)量增加，導(dǎo)致腸道免疫屏障中sIgA發(fā)生代償性升高，打破腸道免疫平衡，并進(jìn)一步通過活化NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子產(chǎn)生；或者通過調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，激活糖皮質(zhì)激素受體GR通路，增加炎性反應(yīng)因子分泌，增強(qiáng)腸道氧化應(yīng)激，促進(jìn)腸道淋巴細(xì)胞凋亡，抑制腸道sIgA產(chǎn)生，導(dǎo)致腸道免疫功能降低[18-20]。造成這種矛盾的研究結(jié)果的原因可能與不同負(fù)荷訓(xùn)練條件下飲食結(jié)構(gòu)、抗菌藥物使用情況以及參訓(xùn)人員的心理狀態(tài)、精神緊張程度等諸多因素有關(guān)?？梢娺^度負(fù)荷訓(xùn)練與腸道細(xì)胞因子發(fā)生交互作用的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

3 展 望

武警部隊(duì)具有遂行任務(wù)多樣性、特殊性與突發(fā)性的特點(diǎn)，常因超負(fù)荷訓(xùn)練造成運(yùn)動(dòng)性免疫抑制[21]，特別是過度負(fù)荷訓(xùn)練與腸道免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系已成為近年研究熱點(diǎn)，深入探討其作用機(jī)制有助于為更好地防護(hù)訓(xùn)練損傷提供新策略，具有較好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。

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(2017-11-30收稿 2017-04-15修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

武警后勤學(xué)院教學(xué)研究項(xiàng)目(WHJY201509)

張 敏，本科學(xué)歷，教授。

300309 天津，武警后勤學(xué)院：1.軍體教研室，2.病原生物與免疫學(xué)教研室

李 覃，E-mail：tanli20042001@163.com

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