孫 玉綜述 沈 茜審校

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心（上海 201102）

·文獻(xiàn)綜述·

兒童腎瘢痕形成的危險因素

孫 玉綜述 沈 茜審校

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心（上海 201102）

腎瘢痕可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿、慢性腎臟病、甚至終末期腎病的可能。研究兒童腎瘢痕形成的危險因素，有利于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預(yù)防、早治療。高級別的膀胱輸尿管反流，反復(fù)的泌尿道感染，以及延誤治療都是腎瘢痕形成的危險因素。但是仍有一些因素，如性別和年齡，先天性因素與腎瘢痕的關(guān)系目前仍存在爭議。近年研究發(fā)現(xiàn)，尿液無創(chuàng)指標(biāo)，如尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、尿內(nèi)皮素-1及風(fēng)險預(yù)測模型均可預(yù)測腎瘢痕的形成，而預(yù)防應(yīng)用抗生素雖可減少泌尿道感染的發(fā)生，但并不能降低腎瘢痕形成的風(fēng)險。文章綜述了兒童腎瘢痕形成的可能危險因素和預(yù)測指標(biāo)，為臨床對腎瘢痕的早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)和有效預(yù)防提供依據(jù)，以期減少腎瘢痕的形成和進(jìn)展。

腎瘢痕; 危險因素; 膀胱輸尿管反流; 泌尿道感染； 兒童

國內(nèi)外研究表明，腎瘢痕可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿、慢性腎臟病、甚至終末期腎病的發(fā)生[1-4]。本文就兒童腎瘢痕形成的可能危險因素和預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行綜述，為臨床對腎瘢痕的早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)和有效預(yù)防提供依據(jù)，以期減少腎瘢痕的形成和進(jìn)展。

1 膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）

VUR與腎瘢痕形成密切相關(guān)，大多研究表明腎瘢痕的形成與反流程度相關(guān)，并且部分腎瘢痕形成是由于先天性因素引起。

1.1 反流程度

大多研究支持腎瘢痕的形成與VUR程度相關(guān)，且VUR級別越高，腎瘢痕形成的危險性就越大[5-7]。有研究表明，如果反流程度升高1級，腎瘢痕形成的危險性就升高3.5倍[8]，近期有較多研究都證實了上述觀點。研究發(fā)現(xiàn)，IV和V級 VUR兒童腎瘢痕發(fā)生的可能性是沒有VUR兒童的22倍，相比之下，I級或II 級VUR兒童腎瘢痕發(fā)生的概率只略高于無VUR兒童[9]。通過對2～71月齡的607例在第一或第二次發(fā)熱或有癥狀的泌尿道感染（UTI）后診斷為I～I(xiàn)V級VUR的患兒進(jìn)行為期2年的，多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IV級VUR患兒比低級別或無VUR者更易出現(xiàn)腎瘢痕[10]。同時，研究者也認(rèn)為IV、V級反流是腎瘢痕形成的最具價值的預(yù)測指標(biāo)[11]。但國內(nèi)學(xué)者回顧性研究1990—2002年間的50例兒童原發(fā)性VUR，并對反流程度進(jìn)行Kruskal-Waillis檢驗顯示腎瘢痕與反流程度無顯著相關(guān)[12]。

1.2 年齡和性別

VUR患兒的年齡和性別與腎瘢痕形成的關(guān)系仍存爭議。國內(nèi)研究者回顧分析974例UTI患兒中的139例原發(fā)性VUR患兒，發(fā)現(xiàn)50例腎瘢痕患兒中30例（60.0%）的年齡在2歲以內(nèi)[13]。國外研究者對607例2～71月齡且在第一或第二次發(fā)熱或伴有癥狀的UTI后診斷為I～I(xiàn)V級VUR的患兒進(jìn)行為期2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，腎瘢痕形成組的中位年齡高于無腎瘢痕形成組（26個月對11個月，P=0.01）[10]；亦有研究表明，診斷VUR時＞5歲及男性是腎瘢痕形成最有意義的危險因素[14]。在性別與腎瘢痕形成的關(guān)系研究中，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，女性患兒腎瘢痕的形成多與反復(fù)發(fā)熱性UTI發(fā)生相關(guān)，而男性患兒腎瘢痕的形成多與反流及其程度相關(guān)[15]。

1.3 先天性腎瘢痕

VUR與先天性腎瘢痕的關(guān)系還存在爭議，可能與壓力性改變、先天性腎發(fā)育異?；騼烧吖餐饔盟?。近期研究推測，先天性腎瘢痕通常由于膀胱動力學(xué)顯著改變引起腎臟發(fā)育異常所致[4]。膀胱高壓破壞了膀胱黏膜屏障的完整性并使黏膜血流受阻，而反流尿液中的Tamm-Horsfall蛋白等可能誘發(fā)免疫損傷，出現(xiàn)腎小球局灶性硬化[16，17]。動物實驗表明，持續(xù)一定時間的膀胱內(nèi)高壓可引起腎瘢痕形成[18]。膀胱輸尿管反流與先天性腎瘢痕的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2 泌尿道感染

UTI尤其是有癥狀的UTI，被認(rèn)為與兒童腎瘢痕的形成相關(guān)[10,19]，延誤治療和反復(fù)感染是腎瘢痕形成的危險因素。

2.1 延誤治療

有研究者在第一次發(fā)熱性UTI的230例患兒中發(fā)現(xiàn)，伴有腎瘢痕形成的患兒出現(xiàn)癥狀至開始使用抗生素的時間明顯長于無腎瘢痕形成的患兒，延誤治療與腎瘢痕的形成密切相關(guān)[20]。

2.2 反復(fù)感染

反復(fù)的UTI尤其是反復(fù)的腎盂腎炎是腎瘢痕形成的關(guān)鍵危險因素。有研究在不伴有泌尿道梗阻的74例腎瘢痕患兒中發(fā)現(xiàn)，反復(fù)發(fā)生發(fā)熱性UTI的女性患兒更易出現(xiàn)腎瘢痕[15]。在另一項對303例患兒進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎瘢痕的形成和發(fā)展與反復(fù)發(fā)熱性UTI的次數(shù)具有相關(guān)性[21]。

2.3 年齡和性別

UTI患兒的年齡、性別與腎瘢痕關(guān)系仍不明確。在對伴有VUR的泌尿道感染患兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，男性（OR值2.5），≥27個月的女性患兒（OR 值4.2）是腎瘢痕形成的獨立危險因素[11]。國內(nèi)對106例UTI患兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，≤2歲組腎瘢痕發(fā)生率高[22]。但在對0～18歲第一次發(fā)生UTI接受99mTc DMSA檢查并隨訪至少5個月的患兒進(jìn)行的meta分析顯示，腎瘢痕的發(fā)生率在不同年齡和性別間無明顯差異[9]。

3 其他因素

3.1 尿液無創(chuàng)指標(biāo)

近期研究表明，一些無創(chuàng)尿液指標(biāo)可有效預(yù)測腎瘢痕的形成。研究發(fā)現(xiàn)，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）/肌酐比值在伴有腎瘢痕的患兒中顯著增高，因此推測尿NGAL水平可作為預(yù)測反流性腎病腎瘢痕的非侵入性無創(chuàng)診斷指標(biāo)[23]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，尿內(nèi)皮素-1和尿內(nèi)皮素-1/肌酐比值均可以預(yù)測腎功能正?；純旱哪I瘢痕[24]。

對尿液細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，大多腎瘢痕患兒中尿白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平較明顯增高，且與是否合并VUR無顯著相關(guān)性。尿IL-6水平越高，腎瘢痕形成時間越短[25]。此外，亦有關(guān)于尿IL-8與腎瘢痕關(guān)系的研究，但結(jié)果顯示尿IL-8水平并不能預(yù)測腎瘢痕的形成[25-29]，但可較好地預(yù)測高級別VUR的存在[28]。

3.2 腎瘢痕形成預(yù)測模型

建立風(fēng)險預(yù)測模型可指導(dǎo)臨床判斷腎瘢痕形成的危險因素[9]。有meta分析顯示，在年齡0～18歲、首次UTI、感染至少5個月以后99mTc DMSA隨訪腎瘢痕形成的患兒中，建立3個模型：模型1[臨床(人口統(tǒng)計學(xué)信息、發(fā)熱和病原微生物)+腎臟超聲]、模型2[模型1參數(shù) +血清炎癥指標(biāo)（CRP+中性粒細(xì)胞計數(shù)）]、模型3（模型2 參數(shù)+MCU），模型2和模型3比模型1對腎瘢痕形成的預(yù)測能力僅分別增加3%和5%。因而建議將非大腸埃希菌感染伴高熱或腎臟超聲異常作為腎瘢痕形成的危險因素 。

3.3 干預(yù)因素對腎瘢痕的影響

預(yù)防應(yīng)用抗生素對預(yù)防反復(fù)發(fā)熱的UTI具有顯著的意義[27]，但是預(yù)防應(yīng)用抗生素并不能降低腎瘢痕形成的風(fēng)險[10]。另有研究顯示，維生素A可能對兒童急性腎盂腎炎的腎臟損害有預(yù)防作用，維生素A干預(yù)組腎臟損害發(fā)生率低于對照組（相對危險度 0.53，95%可信區(qū)間 0.43，0.67）[29]。

綜上所述，腎瘢痕形成的危險因素較多，部分還存在一定的爭議，期待有更多大樣本多中心的隨機(jī)對照研究。如前所述腎瘢痕形成會引起高血壓及慢性腎臟病，少數(shù)患兒最終可發(fā)展為終末期腎病。因此，早期診斷及防治有重要的價值和意義

[1]黃錫年, 黃建萍, 楊霽云. 小兒腎瘢痕形成的有關(guān)問題[J].中華兒科雜志, 2000,38(5): 328.

[2]Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Immunologic changes implicated in the pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis [J]. Biomed Res Int, 2016,2016:2150451.

[3]Peters C, Rushton HG. Vesicoureteral reflux associated renal damage: congenital reflux nephropathy and acquired renal scarring [J]. J Urol, 2010, 184(1): 265-273.

[4]Kuma A, Tamura M, Otsuji Y. Mechanism of and therapy for kidney fibrosis [J]. J UOEH, 2016, 38(1): 25-34.

[5]Benador D, Benador N, Slosman D, et al. Are younger children at highest risk of renal sequelae after pyelonephritis?[J]. Lancet, 1997, 349(9044): 17-19.

[6]Ditchfield MR, Grimwood K, Cook DJ, et al. Persistent renal cortical scintigram defects in children 2 years after urinary tract infection [J]. Pediatr Radiol, 2004, 34(6): 465-471.

[7]Zaffanello M, Franchini M, Brugnara M, et al. Evaluating kidney damage from vesico-ureteral reflux in children [J].Saudi J Kidney Dis Transpl, 2009, 20(1): 57-68.

[8]Ismaili K, Avni FE, Wissing KM, et al. Long-term clinical outcome of infants with mild and moderate fetal pyelectasis:validation of neonatal ultrasound as a screening tool to detect significant nephrouropathies [J]. J Pediatr, 2004, 144(6): 759-765.

[9]Shaikh N, Craig JC, Rovers MM, et al. Identification of children and adolescents at risk for renal scarring after a first urinary tract infection: a meta-analysis with individual patient data [J]. JAMA Pediatr, 2014, 168(10): 893-900.

[10]Mattoo TK, Chesney RW, Greenfield SP, et al. Renal scarring in the randomized intervention for children with vesicoureteral reflux (RIVUR) trial [J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(1): 54-61.

[11]Soylu A, Demir BK, Türkmen M, et al. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux [J]. Pediatr Nephrol, 2008, 23(12): 2227-2232.

[12]饒佳, 徐虹, 阮雙歲, 等. 小兒原發(fā)性膀胱輸尿管反流的臨床研究[J]. 中國實用兒科雜志, 2004, 19(8): 465-467.

[13]王臻, 徐虹, 劉海梅, 等. 139例小兒原發(fā)性膀胱輸尿管反流臨床分析[J]. 中華兒科雜志, 2008, 46(7): 518-521.

[14]Vachvanichsanong P, Dissaneewate P, Thongmak S, et al.Primary vesicoureteral reflux mediated renal scarring after urinary tract infection in Thai children [J]. Nephrology(Carlton), 2008, 13(1): 38-42.

[15]Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U, et al. Primary and acquired renal scarring in boys and girls with urinary tract infection [J]. J Pediatr, 2000, 136(1): 30-34.

[16]Gordon I, Barkovics M, Pindoria S, et al. Primary vesicoureteric reflux as a predictor of renal damage in children hospitalized with urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis [J]. J Am Soc Nephrol, 2003, 14(3): 739-744.

[17]饒佳, 徐虹. 小兒原發(fā)性膀胱輸尿管反流及其腎病的研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué)(兒科學(xué)分冊), 2004, 31(1): 18-20.

[18]呂路, 黃鋒先. 膀胱輸尿管反流與腎瘢痕形成[J]. 國外醫(yī)學(xué)(泌尿系統(tǒng)分冊), 2001, 21(3): 111-112.

[19]Yildiz B, Poyraz H, Cetin N, et al. High sensitive C-reactive protein: a new marker for urinary tract infection, VUR and renal scar [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(19):2598-2604.

[20]Oh MM, Kim JW, Park MG, et al. The impact of therapeutic delay time on acute scintigraphic lesion and ultimate scar formation in children with first febrile UTI [J]. Eur J Pediatr,2012, 171(3): 565-570.

[21]Swerkersson S, Jodal U, Sixt R, et al. Relationship among vesicoureteral reflux, urinary tract infection and renal damage in children [J]. J Urol, 2007, 178(2): 647-651.

[22]衛(wèi)敏江, 吳偉嵐, 沈加, 等. 兒童泌尿道感染中膀胱輸尿管反流發(fā)生率的臨床研究[J]. 臨床兒科雜志, 2007, 25(9):776-778.

[23]Parmaksiz G, Noyan A, Dursun H, et al. Role of new biomarkers for predicting renal scarring in vesicoureteral reflux: NGAL, KIM-1, and L-FABP [J]. Pediatr Nephrol,2016, 31(1): 97-103.

[24]Yilmaz A, Gedikbasi A, Sevketoglu E, et al. Urine endothelin-1 levels as a predictor of renal scarring in children with urinary tract infections [J]. Clin Nephrol, 2012, 77(3): 219-224.

[25]Tramma D, Hatzistylianou M, Gerasimou G, et al. Interleukin-6 and interleukin-8 levels in the urine of children with renal scarring [J]. Pediatr Nephrol, 2012, 27(9): 1525-1530.

[26]Badeli H, Khoshnevis T, Hassanzadeh Rad A, et al. Urinary albumin and interleukin-8 levels are not good indicators of ongoing vesicoureteral reflux in children who have no active urinary tract infection [J]. Arab J Nephrol Transplant, 2013,6(1): 27-30.

[27]Mathews R, Mattoo TK. The role of antimicrobial prophylaxis in the management of children with vesicoureteral reflux--the RIVUR study outcomes [J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2015,22(4): 325-330.

[28]Merrikhi AR, Keivanfar M, Gheissari A, et al. Urine interlukein-8 as a diagnostic test for vesicoureteral reflux in children [J]. J Pak Med Assoc, 2012, 62(3 Suppl 2): S52-S54.

[29]Zhang GQ, Chen JL, Zhao Y. The effect of vitamin A on renal damage following acute pyelonephritis in children: a metaanalysis of randomized controlled trials [J]. Pediatr Nephrol,2016, 31(3): 373-379.

Risk factors for renal scarring in children

Reviewer: SUN Yu, Reviser: SHEN Qian (Department of Nephrology,Children's Hospital of Fudan University, Shanghai Kidney Development & Pediatric Kidney Disease Research Center, Shanghai 201102, China)

Renal scarring can cause hypertension, proteinuria, chronic kidney disease, and even end stage renal disease. To understand the risk factors of renal scarring in children is helpful for its early detection, diagnosis, prevention, and treatment. High grade vesicoureteric reflux, recurrent urinary tract infection, and delayed treatment are risk factors for kidney scarring. However,there are still some controversies about the relationship between renal scarring and the some factors such as gender, age, and congenital factors. Recent studies have found that noninvasive urine indicators such as urine neutrophil gelatinase associated lipid delivery protein, urinary endothelin-1, and risk prediction models can predict the formation of renal scar. However, prophylactic use of antibiotics can reduce occurance of urinary tract infections, but do not reduce the risk of renal scarring. This article reviews the possible risk factors and predictors of renal scarring in children, providing a basis for early detection, timely intervention, and effective prevention of it in clinic, so as to reduce the formation and progression of renal scarring.

renal scarring; risk factors; vesicoureteric reflux; urinary tract infection; child

2016-11-25）

（本文編輯：梁 華）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.019