文/康曉霞 時(shí)立新

物料和成品藥的“有效期和復(fù)驗(yàn)期”

文/康曉霞 時(shí)立新

如何看待物料和成品藥的“有效期和復(fù)驗(yàn)期”？——在我國(guó)新版GMP中明確了原料藥和成品藥的要求，與其 “有效期和復(fù)驗(yàn)期”相關(guān)的條款多達(dá)7條；而在其他國(guó)家中，制藥行業(yè)一般是將原料藥和成品藥的GMP要求分開制定，原料藥執(zhí)行IHC Q7（《活性藥用成分（原料藥）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》）。

新版GMP中相關(guān)規(guī)定

在化學(xué)原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)物料的狀態(tài)標(biāo)識(shí)中，必須標(biāo)注“有效期或復(fù)驗(yàn)期”（新版GMP第112條-4）；物料要按照“有效期或復(fù)驗(yàn)期”貯存，貯存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)對(duì)質(zhì)量有不良影響的特殊情況出現(xiàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)復(fù)驗(yàn)（新版GMP第114條）；只有經(jīng)質(zhì)量部批準(zhǔn)放行并在“有效期或復(fù)驗(yàn)期”內(nèi)的原輔料方可用于生產(chǎn)（新版GMP第113條）。另外，經(jīng)批準(zhǔn)回收，再回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)按回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期（新版GMP第113條）。在新版GMP第八章“文件管理”中明確規(guī)定物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容要包括 “有效期或復(fù)驗(yàn)期”（第165-5條）；成品（包括化學(xué)原料藥和制劑）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容要包括“有效期”（第167-7條）。

國(guó)內(nèi)外對(duì)化學(xué)原料藥使用期限相關(guān)規(guī)定的差別

在我國(guó)，對(duì)化學(xué)原料藥和制劑的使用期限（或稱之為保證質(zhì)量的期限），均只有有效期一種提法。而在國(guó)際上，化學(xué)原料藥的使用期限有有效期、失效期和復(fù)驗(yàn)期三種定義。

在ICH Q7中，對(duì)于原料藥引用了失效期、有效期和復(fù)驗(yàn)期三個(gè)概念。ICH（人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）對(duì)其明確做出了定義：

●失效期：原料藥包裝容器/標(biāo)簽上注明的日期，表示原料藥在規(guī)定條件下貯存時(shí)預(yù)計(jì)可保存的時(shí)間，超過(guò)這一期限原料藥不應(yīng)當(dāng)被使用。

●有效期：標(biāo)識(shí)于原料藥的包裝或標(biāo)簽上，表明在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，在該日期內(nèi)，原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合規(guī)定的要求，并且超過(guò)這個(gè)日期就不能再使用。

●復(fù)驗(yàn)期：為確保物料仍可使用而對(duì)原料藥進(jìn)行重新檢驗(yàn)的日期。

通過(guò)對(duì)以上比較分析可以看出，失效期和有效期二者概念的內(nèi)涵是相同的。通常有效期（或失效期）和復(fù)驗(yàn)期只需要指定一個(gè)即可，并且對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，更傾向于使用復(fù)驗(yàn)期而非有效期（依據(jù)見(jiàn)ICH Q7 11.61）。

國(guó)際上，對(duì)于原料藥到底是使用有效期、失效期還是復(fù)驗(yàn)期,關(guān)鍵在于原料藥是否穩(wěn)定。對(duì)于大多數(shù)原料藥推薦使用復(fù)驗(yàn)期，但是對(duì)于生化制品或部分抗生素類產(chǎn)品，由于其性狀通常不穩(wěn)定，應(yīng)使用有效期或失效期（見(jiàn)FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)）。

對(duì)于規(guī)定了有效期（或失效期）的原料藥，超過(guò)有效期（或失效期）后就不得再使用；對(duì)于規(guī)定了復(fù)驗(yàn)期的原料藥，只要復(fù)驗(yàn)合格，就一直可以使用下去（見(jiàn)FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。

通過(guò)ICH Q7與我國(guó)新版GMP（第312條-11）對(duì)“復(fù)驗(yàn)期”定義的比較，我們可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)“復(fù)驗(yàn)期”做出的定義內(nèi)涵并不完全相同。

關(guān)于復(fù)驗(yàn)期

我國(guó)新版GMP給出的復(fù)驗(yàn)期定義是：原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期（第312條-11）。

我國(guó)新版GMP中，所說(shuō)的“復(fù)驗(yàn)期”是指化學(xué)原料藥和制劑生產(chǎn)中所用到的“原輔料、包裝材料”。而大家在ICH或FDA相關(guān)文件中看到的“復(fù)驗(yàn)期”適用于化學(xué)原料藥。

對(duì)于有明確有效期（經(jīng)國(guó)家主管部門備案批準(zhǔn)，生產(chǎn)廠家明確標(biāo)識(shí)在其說(shuō)明書或包裝標(biāo)簽上的有效期）的物料和成品藥就不存在復(fù)驗(yàn)期。

在我們?cè)纤幓蛑苿┥a(chǎn)中用到的某些物料，如部分化學(xué)品、中藥材、中藥飲片、個(gè)別輔料及包材等是沒(méi)有明確有效期的，制藥企業(yè)就必須自己制定物料的貯存期限，即復(fù)驗(yàn)期。

可見(jiàn)，新版GMP中的復(fù)驗(yàn)期主要針對(duì)的是生產(chǎn)方未規(guī)定，使用方（藥企）自定貯存期限的物料，其目的是為了確認(rèn)物料質(zhì)量變化情況，以確保良好的工藝過(guò)程控制和最終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，它屬于企業(yè)的質(zhì)量監(jiān)控措施，根據(jù)各品種不同，由企業(yè)自行確定期限。

物料、成品藥和回收產(chǎn)品有效期或復(fù)驗(yàn)期

有效期首先是和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)的，同時(shí)，還與其使用用途相關(guān)聯(lián)。對(duì)于這兩個(gè)與有效期相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，完全可以從關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的角度來(lái)討論。有效期是根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)或歷史數(shù)據(jù)而確定的，在符合貯存要求的情況下，到有效期之后，產(chǎn)品有可能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而企業(yè)對(duì)原輔料、包裝材料復(fù)驗(yàn)期的首次確定，多基于經(jīng)驗(yàn)判斷，有必要進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，或積累檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。

物料、成品藥（包括化學(xué)原料藥和制劑）有效期的確定

明確標(biāo)識(shí)在其說(shuō)明書或標(biāo)簽上的物料、化學(xué)原料藥和制劑的有效期，均應(yīng)該是根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)或歷史數(shù)據(jù)而確定下來(lái)的?；厥债a(chǎn)品經(jīng)過(guò)處理后，其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）有了全面改進(jìn)和提高，能夠確保符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證它能夠被安全的使用。此時(shí)我們認(rèn)為可以對(duì)回收產(chǎn)品應(yīng)該重新計(jì)算生產(chǎn)日期和有效期。有效期的確定方法嚴(yán)格按照新版GMP第113條規(guī)定執(zhí)行（即處理后的產(chǎn)品按處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期）。有明確有效期的物料和成品藥（包括回收產(chǎn)品），在達(dá)到有效期后即作報(bào)廢處理，即使復(fù)驗(yàn)合格也不得再使用。

對(duì)于沒(méi)有明確有效期物料復(fù)驗(yàn)期的確定

在我們?cè)纤幓蛑苿┥a(chǎn)中用到的某些物料，如部分化工產(chǎn)品、中藥材、中藥飲片、個(gè)別輔料及包材等是沒(méi)有明確有效期的。這就需要藥企自已對(duì)其作出規(guī)定，由企業(yè)根據(jù)具體情況及所掌握的科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的判斷，制定出復(fù)驗(yàn)期。復(fù)驗(yàn)期一般不超過(guò)3年（這只是習(xí)慣做法）。

目前，對(duì)于復(fù)驗(yàn)期是從物料到貨日期還是從入庫(kù)日期開始計(jì)算，筆者沒(méi)有見(jiàn)到法規(guī)或指南上的要求和建議，但從物料的進(jìn)廠首次檢驗(yàn)日期（即出具檢驗(yàn)報(bào)告的日期）開始計(jì)算，應(yīng)該是最科學(xué)的。因?yàn)闄z驗(yàn)數(shù)據(jù)所顯示的產(chǎn)品質(zhì)量是檢驗(yàn)時(shí)刻的產(chǎn)品質(zhì)量。貯存期滿后應(yīng)復(fù)驗(yàn)，復(fù)驗(yàn)合格可繼續(xù)使用。

雖然在新版GMP中沒(méi)有明確要求對(duì)中間體/中間產(chǎn)品（包括中藥提取物）制定貯存期限，但中間體/中間產(chǎn)品（包括企業(yè)自已制備的中藥提取物）也是物料的組成部分，直接影響著最終產(chǎn)品的質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)對(duì)其儲(chǔ)存期限有明確規(guī)定。應(yīng)該明確該中間體/中間產(chǎn)品（包括中藥提取物）在何種條件下儲(chǔ)存多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以使用。我們可以采用做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方式來(lái)確定儲(chǔ)存的時(shí)間；或盡量積累歷史數(shù)據(jù)，以此證明、確定中間體/中間產(chǎn)品（包括企業(yè)自已制備的中藥提取物）的貯存期限；也可以通過(guò)使用前再測(cè)試的方式來(lái)確保其能夠用于生產(chǎn)。

總結(jié)

總之，對(duì)于明確規(guī)定和標(biāo)識(shí)有有效期的物料和成品，必須嚴(yán)格控制在有效期內(nèi)使用，過(guò)期即作報(bào)廢銷毀處理；對(duì)于沒(méi)有明確有效期的物料，企業(yè)購(gòu)入后自定復(fù)驗(yàn)期，檢驗(yàn)合格入庫(kù)，到復(fù)驗(yàn)日期后進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，只要復(fù)驗(yàn)合格，就可以繼續(xù)留用（復(fù)驗(yàn)不合格則作報(bào)廢處理），在生產(chǎn)使用前有必要再進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格方可用于生產(chǎn)中。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司。