王 娟 繆 雄 劉 錕

·臨床研究·

抗腫瘤血管生成藥物致高血壓的臨床觀察

王 娟 繆 雄 劉 錕

目的 探討腫瘤患者在進(jìn)行抗腫瘤血管生成治療的過程中高血壓發(fā)生率及處理方式，研究影響患者高血壓發(fā)生的因素。方法 隨機(jī)選取抗腫瘤血管生成治療的患者180例，按性別分成2組?？鼓[瘤血管生成常見治療藥物：和化療聯(lián)合的貝伐單抗，進(jìn)行單藥治療的索拉非尼、依維莫司、阿昔替尼、舒尼替尼。觀察治療過程中患者高血壓發(fā)生情況，使用NCI-CTC AE 3.0，把它作為評估患者高血壓程度的依據(jù)，根據(jù)不同級別采取相應(yīng)的降壓治療措施。最后采用Logistic多元回歸分析和單因素分析的方法，分析影響高血壓發(fā)生的因素。結(jié)果 180例惡性腫瘤患者在行抗腫瘤血管生成藥物治療的過程中，高血壓的發(fā)生率為30%，Ⅲ級發(fā)生率為46%。經(jīng)相應(yīng)的降壓治療措施后血壓均恢復(fù)穩(wěn)定，避免了高壓危象的出現(xiàn)。經(jīng)記錄發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生高血壓的首次中位時間最早為5.0天，發(fā)生重度高血壓的中位時間最早為 12.0天。既往有高血壓史患者及腎癌患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無既往高血壓患者及其他類型的惡性腫瘤患者，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 抗腫瘤血管生成藥物致惡性腫瘤患者高血壓的出現(xiàn)率較高。對中度高血壓，采用降壓藥物治療效果較為顯著。

惡性腫瘤；抗血管生成藥物；高血壓

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:227～230)

著名的Folkman教授在1971年首次提出了新血管的生成是腫瘤得以生長的前提條件，抗血管生成治療是治療腫瘤的切實有效的方法[1]，但是抗血管生成藥物的副作用也異于傳統(tǒng)的化療藥物，不良反應(yīng)主要包括出血、胃穿孔、蛋白尿、心腦血管疾病等[2]，其中最容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)是高血壓，甚至導(dǎo)致高血壓腦病甚至是心臟衰竭[3]。雖然高血壓是最常見的并發(fā)癥，但到目前為止，國內(nèi)外還沒有系統(tǒng)的有針對性的研究長期使用血管生成抑制劑的療效，這需要進(jìn)一步的臨床事實來驗證。

本研究觀察記錄患者行抗血管生成治療過程中血壓情況，并對高血壓采取相關(guān)的降壓措施，通過分析，尋求出誘發(fā)高血壓的因素，為研制出副作用更小的抗腫瘤血管生成藥物提供臨床依據(jù)，從而提高治療效果，使患者從治療中最大獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)抽取2010年1月至2015年1月入海安人民醫(yī)院行抗腫瘤血管生成的惡性腫瘤患者180例，男女各占一半，中位年齡為58.0歲，均經(jīng)相關(guān)的檢查確認(rèn)為惡性腫瘤患者，其中腎癌75例(41.7%)、肝癌32例(17.8%)、胃癌29例(16.1%)、肺癌15例(8.3%)、腸癌17例(9.4%)、胃腸間質(zhì)瘤5例(2.8%)和乳腺癌7例(3.9%)；經(jīng)ECOG評分，均為0或1。治療過程用到的抗腫瘤血管生成藥物有貝伐單抗聯(lián)合化療，另外是以索拉非尼、依維莫司、阿昔替尼、舒尼替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)小分子。其中以貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和多西紫杉醇進(jìn)行的化療治療腸癌17例，貝伐珠單抗聯(lián)合FORFIRI或FOLFOX方案治療胃癌14例、肝癌17例；索拉非尼分別治療肝癌15例、肺癌15例和腎癌30例；依維莫司治療胃癌15例、腎癌35例，阿昔替尼治療胃腸間質(zhì)瘤5例、腎癌10例；舒尼替尼治療乳腺癌7例。進(jìn)行需要的各項常規(guī)檢查。180例患者中，45例有既往高血壓病史，這類患者在治療前血壓均控制在正常血壓范圍內(nèi)(<140/90 mmHg)。

1.2 治療方法

貝伐單抗5.5 mg/kg,聯(lián)合紫杉醇和多西紫杉醇等進(jìn)行化療，每14天1次；索拉非尼 420 mg/次，連續(xù)口服，2次/日；依維莫司，1.10 mg/次，1次/日，口服；阿昔替尼5 mg/次，2次/日，連續(xù)口服；舒尼替尼，50 mg,1次/日，口服。進(jìn)行給藥治療直到病情惡化或患者無法耐受治療藥物的毒性。患者在進(jìn)行治療初期(前4周)，應(yīng)當(dāng)每天測量血壓，隨后可以一周測量一次血壓。院外期間，醫(yī)師應(yīng)要求患者在家自行測量血壓，并記錄。特別是對于用藥期間血壓升高的患者，進(jìn)行24 h連續(xù)監(jiān)測血壓，同時按NCI-CTC AE3.0方法對高血壓程度進(jìn)行分級，并采取相應(yīng)的降壓措施。Ⅰ級高血壓：繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤血管生成藥物的治療，但要加強(qiáng)對患者血壓的監(jiān)測，同時對患者進(jìn)行高脂高鈉食物攝入的限制。Ⅱ、Ⅲ級高血壓：對于進(jìn)行貝伐單抗治療的患者，需要停止治療，同時采取降壓措施，當(dāng)血壓恢復(fù)到正常范圍時，可以重新進(jìn)行貝伐單抗的治療。使用 TKIs 進(jìn)行治療的，可以先嘗試下調(diào)一個劑量，如果血壓沒有恢復(fù)到正常范圍，需要采用新的降壓藥物。Ⅳ級高血壓：對于這個程度的高血壓，已經(jīng)是危險性的高血壓，這種情況下，應(yīng)停止進(jìn)行貝伐單抗或TKIs 治療。臨床上常用的降壓藥物有：利尿劑類降壓藥，如雙氫克尿塞、速尿、引達(dá)帕胺等，鈣拮抗劑，如心痛定、尼群地平、洛活喜、波依定等，腎上腺素能阻滯劑，又分貝他受體阻滯劑，如心得安、倍他樂克等，直接血管擴(kuò)張劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如開博通、雅施達(dá)、洛丁新等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0數(shù)據(jù)處理軟件對所得數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所有計量資料數(shù)據(jù)采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料間均數(shù)的差異比較用t檢驗，同時用卡方進(jìn)行單因素分析的檢驗，用Logistic 多元回歸分析多因素的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高血壓的發(fā)生及治療情況

在接受抗腫瘤血管生成治療的180例患者中，發(fā)生高血壓的有53例(29.4%)，其中7例(3.9%)Ⅰ級，19例(10.5%)Ⅱ級，27 例(15.0%)Ⅲ 級，均無發(fā)生高血壓危象。在治療Ⅲ級階段因發(fā)生高血壓的27例，其中7例(3.9%)實行暫停治療藥物措施，5例(2.8%)實行降低治療藥物一個劑量。32例(17.8%)使用貝他受體阻滯劑，15例(8.3%)使用利尿劑類降壓藥，3例(1.7%)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，5例(2.8%)使用鈣拮抗劑。在抗腫瘤血管生成過程中，19例(10.6%)出現(xiàn)了Ⅲ級高血壓，其中1例(0.5%)患者在進(jìn)行抗腫瘤血管生成治療前，連續(xù)使用2聯(lián)降壓藥物(拉貝洛爾+尼群地平)，在進(jìn)行索拉非尼的治療第1天就出現(xiàn)Ⅲ級高血壓，暫停索拉菲尼，通過一種降壓物(拜新同)，等到患者的血壓恢復(fù)到正常范圍后，將索拉菲尼的劑量降低一個等級，采用連續(xù)口服，患者未出現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象。在這些抗腫瘤血管生成的抑制劑中，出現(xiàn)高血壓較早的是舒尼替尼和阿昔替尼，中位時間分別是5.5天和5.0天，并且舒尼替尼出現(xiàn)Ⅲ級高血壓的時間最早，為12天。見表1。

表1 抗腫瘤血管血管生成藥物致高血壓的發(fā)生情況

2.2 影響高血壓發(fā)生的單因素分析

經(jīng)過分析單一因素(性別、抗腫瘤血管生成藥物類型、年齡、既往高血壓史、ECOG評分、及腫瘤類型等)，得出患者的年齡、既往高血壓史與所患腫瘤類型會影響抗腫瘤血管生成治療過程中高血壓的發(fā)生；而患者的性別、ECOG評分及藥物類型等不影響患者治療過程中高血壓的發(fā)生。見表2。

表2 抗血管生成藥物致高血壓的單因素分析(例，%)

2.3 影響高血壓發(fā)生的多因素分析

借助Logistic 多元回歸分析的方法，研究得到：腎癌患者是非腎癌患者發(fā)生高血壓可能性的2.423倍，有既往高血壓史的患者是無既往高血壓史患者的4.123倍，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；根據(jù)這一臨床現(xiàn)象，我們可以推斷出腎癌和既往高血壓史可以作為進(jìn)行抑制劑治療的預(yù)測因子。對無既往高血壓史和非腎癌患者進(jìn)行抗腫瘤血管生成治療，高血壓的發(fā)生率較低。見表3。

3 討論

由于惡性腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移機(jī)制，腫瘤血管的生成是其進(jìn)行擴(kuò)散、侵蝕、轉(zhuǎn)移的前提，對于惡性腫瘤的治療，阻止腫瘤血管的生成越來越多地被臨床上采用。目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤血管生成藥物主要分為兩大類：一是以貝伐單抗為代表的抗血管內(nèi)皮生長因子，其聯(lián)合紫杉醇和多西紫杉醇等對患者進(jìn)行化療，可用來治療腎癌、腸癌等惡性腫瘤；二是以索拉非尼、依維莫司、阿昔替尼、舒尼替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)小分子，可單獨用來治療肝癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、胃腸間質(zhì)瘤。但是抗腫瘤血管生成由于其特殊的治療方法，在抑制腫瘤血管生成的同時，也擾亂了正常血管的生成，會出現(xiàn)出血、胃穿孔、蛋白尿、心血管等并發(fā)癥，其中高血壓是其表現(xiàn)最為明顯的不良反應(yīng)，發(fā)生的可能性可達(dá)25%到43%[4]。進(jìn)行貝伐單抗治療的患者發(fā)生高血壓的首次時間一般是治療后30天，血壓升高的程度一般與用藥劑量的多少成正相關(guān)。盡管抗腫瘤血管生成藥物有這么多的不良反應(yīng)，但是到目前為止，國內(nèi)外均沒有對這些不良反應(yīng)得出系統(tǒng)的研究結(jié)論，抗腫瘤血管生成抑制劑致高血壓對其治療腫瘤的療效，其預(yù)測尚存在爭議[5]。而貝伐單抗和舒尼替尼誘發(fā)的高血壓與其用量存在正相關(guān)[5-6]。而Suzanne等[7]報道:舒尼替尼的療效與高血壓的發(fā)生與否沒有關(guān)系。有關(guān)推斷認(rèn)為是抗 VEGF 作用會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化亞氮生成的減少，進(jìn)而使血管出現(xiàn)收縮反應(yīng)，同時影響腎臟對鈉的分泌，最終導(dǎo)致血壓升高[8-9]。有結(jié)論證實在進(jìn)行抗腫瘤血管生成治療過程中出現(xiàn)蛋白尿更容易導(dǎo)致高血壓[10]。高血壓被公認(rèn)為是抗腫瘤血管生成過程中最為常見的不良反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)更為嚴(yán)重的心血管事件：如腦溢血等，嚴(yán)重影響了腫瘤的治療[11]。

表3 抗腫瘤血管生成藥物致高血壓的多因素分析

本研究對180例惡性腫瘤患者在接受抗腫瘤血管生成治療中高血壓的發(fā)生情況進(jìn)行了詳細(xì)的觀察和記錄，從單因素和多因素兩個方面進(jìn)一步研究了誘發(fā)高血壓的危險因素，得出年齡大、有既往高血壓病史、患腎癌的患者更易在抗血管生成治療過程中發(fā)生高血壓。在本研究中，我們統(tǒng)計出抗腫瘤血管生成藥物致高血壓的發(fā)生率為30.5%，與參考文獻(xiàn)結(jié)論相近。經(jīng)記錄發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生高血壓的首次中位時間最早為5.0天，發(fā)生重度高血壓的中位時間最早為 12.0 天，給我們的臨床啟示是：應(yīng)加強(qiáng)在抗腫瘤血管生成初期治療時對患者血壓的測量與記錄?；颊呷绻霈F(xiàn)頭暈、視覺模糊等不良癥狀，及時和相關(guān)醫(yī)師聯(lián)系，做好用藥治療過程中的反饋工作，以獲得有益的指導(dǎo)[12-13]。

總之，高血壓是進(jìn)行抗腫瘤血管生成時最為常見的副作用之一，主要表現(xiàn)為中度現(xiàn)象，一般不會出現(xiàn)高壓危象，經(jīng)常規(guī)降壓治療即可恢復(fù)到正常范圍。年齡、有既往高血壓病史、患腎癌是誘發(fā)高血壓的影響因素，進(jìn)行抗腫瘤血管生成治療時應(yīng)加以考慮。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Observation and Study of Anti-angiogenesis Drugs Induced Hypertension

WANGJuan,MIAOXiong,LIUKun.

Hai’anPeople’sHospital,Nantong,226600

Objective To investigate the incidence and influence factors of hypertension during anti-angiogenesis therapy for tumor patients.Methods 180 patients were randomly selected and equally divided by sex into 2 groups.Common anti-angiogenesis drugs:chemotherapy and bevacizumab,monotherapy sorafenib,everolimus,abciximab imatinib,sunitinib.Observe the course of treatment in patients with hypertension,the use of NCI-CTC AE 3.0,use it as the basis to assess the severity of hypertension patients,to take appropriate measures in accordance with different levels of antihypertensive therapy.Finally,the method of logistic regression analysis and single factor analysis,the study assessed the factors causing hypertension.Results 80 cases of patients with malignant line anti-angiogenesis drug treatment process,the proportion of hypertension was 30%,Ⅲ grade occurrence ratio of 46%;antihypertensive treatment after appropriate measures to restore stability in blood pressure,avoid the high pressure crisis appears.After the first record found in patients with a median time to first occurrence of hypertension was 5 days,and the median time to first occurrence of severe hypertension was 12 days.A history of stomach cancer patients and patients with a history of hypertension risk of high blood pressure was much higher than in patients without previous malignancy and hypertension and other types,there had statistically significant differences(P<0.05).Conclusion Anti-angiogenesis drugs cause a higher rate of occurrence of hypertension for malignant tumors patients,antihypertensive drug treatment has significant effect on hypertension and moderate hypertension.

Malignant tumor;Anti-angiogenesis drugs;Hypertension

江蘇省“六大人才高峰”高層次人才選拔培養(yǎng)資助項目(編號：YY-006)

226600 江蘇省海安人民醫(yī)院(王 娟，繆 雄)；226600 南通大學(xué)附屬醫(yī)院(劉 錕)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.016

R730.6

A

1001-5930(2017)02-0227-04

2016-04-11

2016-09-26)