凌止鴻 李月明 陳 晶

非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體突變對(duì)靶向治療的療效影響及生存分析

凌止鴻 李月明 陳 晶

目的 探討表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者靶向治療療效及生存的影響。方法 83例經(jīng)一線(xiàn)化療失敗的中晚期NSCLC患者，通過(guò)基因測(cè)序按照是否存在EGFR基因第19或21號(hào)外顯子突變分為突變型組和野生型組，兩組均給予吉非替尼口服治療，250 mg/次，期間進(jìn)行其他常規(guī)檢查和定期隨訪(fǎng)。分析EGFR突變與患者療效及生存的關(guān)系。結(jié)果 女性、腺癌、不吸煙的NSCLC患者的突變率高于相應(yīng)的男性、鱗癌、吸煙的NSCLC患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、TNM分期與EGFR突變無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)。78例患者獲得隨訪(fǎng)，其中突變型組32例，患者治療的客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為64.7%和 94.1%；明顯高于46例野生型組的38.8%和71.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。突變型組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和中位生存時(shí)間分別為7.3個(gè)月和16.1個(gè)月，均較野生型組患者的3.5個(gè)月和8.3個(gè)月顯著延長(zhǎng)(P<0.01)。結(jié)論 存在EGFR基因第19或21號(hào)外顯子突變的NSCLC患者對(duì)應(yīng)用吉非替尼治療較敏感，效果較好，生存時(shí)間較長(zhǎng)。EGFR基因突變可作為評(píng)估NSCLC患者分子靶向治療療效及生存的預(yù)測(cè)因子。

非小細(xì)胞肺癌;表皮生長(zhǎng)因子受體;基因突變;靶向治療;生存

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:207～209)

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)，發(fā)病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤[1]，是威脅人類(lèi)生活、工作和健康的重要因素。肺癌中絕大多數(shù)是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC早期無(wú)明顯的臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，喪失了最佳治療時(shí)機(jī)，且NSCLC惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的治療及預(yù)后。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2]。本研究通過(guò)探討EGFR突變對(duì)NSCLC患者靶向治療的療效及生存的影響，以期為NSCLC患者制定個(gè)體化的治療方案提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2014年12月的83例NSCLC患者，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為NSCLC。其中男性39例，女性44例；年齡29～85歲，中位年齡57.1歲；腺癌71例，鱗癌12例；吸煙者26例，不吸煙者57例；TNM分期Ⅲ期患者12例，Ⅳ期患者71例。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整；存在肺外原發(fā)腫瘤或危及患者生命的其他疾??；嚴(yán)重肝功、腎功不全及心臟病者；嚴(yán)重感染者；依從性差者。

1.2 方法

對(duì)83例入組的NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因的19和21號(hào)外顯子突變檢測(cè)。EGFR第19、21外顯子的引物設(shè)計(jì)參考文獻(xiàn)[3]，19外顯子的上游引物是5'-GTGCATCGCTGGTAACATCC-3'，下游引物5'-TGTGAGATAGCAGGTCT-3'；21外顯子的上游引物是5'-GCTCAGAGCCTGGCATGAAC-3'，下游引物是5'-CATCCTCCCCTGCATGTGTT-3'。PCR反應(yīng)擴(kuò)增條件為94 ℃預(yù)變性5 min,然后94 ℃ 30 s,50 ℃ 30 s,70 ℃ 45 s,共40個(gè)循環(huán)后70 ℃延伸10 min。應(yīng)用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物片段大小，并拍照保存。采用直接測(cè)序法進(jìn)行EGFR基因19和21號(hào)外顯子突變測(cè)定。根據(jù)患者EGFR基因的突變情況分為突變型組和野生型組，并給予兩組患者至少4周吉非替尼口服治療，250 mg/次，1次/天，至疾病進(jìn)展或因肺癌死亡。

1.3 療效評(píng)價(jià)

對(duì)靶向治療效果的評(píng)價(jià)參考實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)是指從患者首次口服吉非替尼開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的總時(shí)間。

1.4 隨訪(fǎng)

通過(guò)電話(huà)、門(mén)診復(fù)查等每?jī)蓚€(gè)月對(duì)患者病情進(jìn)行隨訪(fǎng)，末次隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2015年6月。有78例NSCLC患者獲得完整隨訪(fǎng)，計(jì)算并比較兩組患者的生存時(shí)間。生存時(shí)間是指從確診算起至末次隨訪(fǎng)或死亡為止，末次隨訪(fǎng)仍存活者其生存數(shù)據(jù)為截尾值。

1.5 不良反應(yīng)

參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所抗腫瘤藥物的毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，肺癌患者口服吉非替尼后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，其中1～2級(jí)為輕度不良反應(yīng)，3～5級(jí)為重度不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗(yàn)對(duì)兩組患者的生存情況進(jìn)行對(duì)比分析，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變與患者臨床病理特征的關(guān)系

本研究83例NSCLC患者均進(jìn)行了EGFR基因突變檢測(cè)，結(jié)果共34例患者存在EGFR基因突變，其中19外顯子突變22例(64.7%)，21外顯子突變12例(35.3%)。EGFR突變與性別、腫瘤病理類(lèi)型及是否吸煙有關(guān)(P<0.05)，而與年齡、TNM分期無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 EGFR突變與患者臨床病理特征的關(guān)系/例

2.2 EGFR基因突變型和野生型NSCLC患者療效的比較

本研究83例患者經(jīng)過(guò)至少4個(gè)周期的靶向治療，其中突變型EGFR組CR、PR、SD、PD分別為2例、20例、10例、2例，ORR為64.7%(22/34)，DCR為94.1%(32/34)；野生型EGFR組的CR、PR、SD、PD分別為0例、19例、16例、14例，ORR為38.8%(19/49)，DCR為71.4%(35/49)，突變型EGFR組的ORR、DCR均高于野生型EGFR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。突變型組PFS為7.3個(gè)月(95%CI:4.2～8.9)，明顯高于野生型組的3.5個(gè)月(95%CI:1.5～5.7)(Z=-3.153，P=0.002)。

2.3 EGFR基因突變型和野生型NSCLC患者的中位生存時(shí)間比較

截止末次隨訪(fǎng)，共78例患者獲得有效隨訪(fǎng)，5例失訪(fǎng)，47例死亡。32例突變型組中位生存時(shí)間為16.1個(gè)月(95%CI:7.2～24.4)，明顯高于46例野生型組的8.3個(gè)月(95%CI:2.8～15.7)(P=0.001)。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)均以皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、疲勞等常見(jiàn)，主要為輕度，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損傷及血液毒性等，以上不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

早期NSCLC主要采取手術(shù)治療，但NSCLC被發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展為中晚期，晚期NSCLC患者若不經(jīng)治療其1年生存率極低，常常不到10%[4]。目前含鉑類(lèi)化療是治療晚期NSCLC的一線(xiàn)方案，而該方法只能部分緩解患者的癥狀，效果欠佳，且不良反應(yīng)嚴(yán)重[5]。隨著目前生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，如何提高腫瘤患者的生活質(zhì)量已經(jīng)成為臨床腫瘤治療的1個(gè)重要組成部分。因此，尋找1種更好的能夠提高NSCLC患者療效和生存的措施極其重要。肺癌是多基因共同作用的結(jié)果，針對(duì)基因突變的分子靶向治療逐漸發(fā)展[6]。NSCLC患者存在EGFR基因突變，而吉非替尼是最先應(yīng)用于臨床的1種EGFR-TKI藥物，可通過(guò)抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)通路傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[7]。其特點(diǎn)是效果好、特異性和安全性高，可明顯延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量[8]。

有關(guān)EGFR基因突變與應(yīng)用EGFR-TKI治療NSCLC療效之間的關(guān)系，目前研究結(jié)論不一。本研究結(jié)果顯示，EGFR突變與患者性別、腫瘤病理類(lèi)型及是否吸煙有關(guān)，而與年齡、TNM分期無(wú)關(guān)。本研究中突變型EGFR組NSCLC患者經(jīng)吉非替尼治療后客觀有效率和疾病控制率均明顯高于野生型EGFR組；突變型組患者的PFS明顯高于野生型組。在78例獲得有效隨訪(fǎng)的NSCLC患者中，變型組患者的中位生存時(shí)間為16.1個(gè)月，明顯高于野生型組的8.3個(gè)月，提示吉非替尼靶向治療可提高EGFR基因突變的NSCLC患者的療效和生存時(shí)間。這與陳亞楠等[9]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示兩組患者應(yīng)用吉非替尼的不良反應(yīng)均以輕度皮疹、腹瀉、惡心等常見(jiàn)，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損傷及血液毒性等，兩組不良反應(yīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，可見(jiàn)在女性、腺癌、不吸煙的NSCLC患者EGFR基因突變率較高。EGFR基因突變的NSCLC患者是分子靶向治療的敏感人群，EGFR突變可作為NSCLC患者靶向治療療效及生存的核心預(yù)測(cè)因子，這為臨床針對(duì)不同的NSCLC患者制定個(gè)體化的治療方案提供更準(zhǔn)確的指導(dǎo)依據(jù)。

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(編輯：吳小紅)

Effect of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation of Non-small Cell Lung Cancer on Targeted Therapy and Survival

LINGZhihong,LIYueming,CHENJing.

TheFourthPeople'sHospitalofSichuan,Chengdu,610016

Objective To explore the influence of the epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)on targeted therapy and survival.Methods Analyzed retrospectively 83 cases of first-line chemotherapy failed patients with advanced NSCLC,according to EGFR gene 19 or 21 exon mutation status,all subjects were divided into mutation type group and wild type group,the patients in 2 groups received oral gefitinib,250 mg/time,conduct on other routine inspection and regular follow-up during the treatment.Analyzed the relationship between EGFR mutations and the curative effect and the survival.Results The mutation rate were higher in female,adenocarcinoma,non-smoking NSCLC patients than that in men,squamous carcinoma,smoking NSCLC patients,the differences were statistically significant(P<0.05),and age,TNM stage had no obvious relationship with EGFR mutations(P>0.05).78 patients received the whole follow-up,32 cases of mutant type group,objective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)of treatment of mutant type patients were 64.7% and 94.1% respectively;Which were significantly higher than 38.8% and 71.4% of 46 cases of wild type group,the differences had statistical significance(allP<0.05).Progression-free survival(PFS)and the median survival time in the mutant group were 7.3 months and 16.1 months respectively,which were significantly higher than 3.5 months and 8.3 months in the wild type group(P<0.01).Conclusion NSCLC patients of EGFR gene 19 or 21 exon mutation are sensitive to the gefitinib treatment,the effect is better,survival time is longer.EGFR gene mutation can be used as the predictors of molecular targeted therapy efficacy and survival of NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor(EGFR);Gene mutation;Targeted therapy;Survival

610016 四川省第四人民醫(yī)院(凌止鴻，李月明)；610041 四川省腫瘤醫(yī)院(陳 晶)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.010

R734.2

A

1001-5930(2017)02-0207-03

2016-03-08

2016-12-15)