夏榮濤

（桂林市中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

非小細胞肺癌靶向治療藥物的療效及經(jīng)濟性研究綜述

夏榮濤

（桂林市中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

肺癌在世界范圍內發(fā)病率、死亡率都居各類惡性腫瘤之首，而肺癌中約80%以上均為非小細胞肺癌（NSCLC），盡管經(jīng)過手術、放療、化療等綜合治療，其5年生存率也很難超過15%。而近年來醫(yī)學領域中藥學、分子生物學技術的發(fā)展越來越快，藥物治療腫瘤也向著多樣化、個體化的方向發(fā)展，相比傳統(tǒng)細胞毒類藥物等傳統(tǒng)治療藥物，分子靶向藥物的針對性更強，其作為一種新型的治療方法對腫瘤的殺傷力也更大，且其對正常細胞的毒副作用也遠遠低于傳統(tǒng)藥物，故NSCLC靶向治療藥物的研究逐漸成為熱點方向。文章主要對NSCLC靶向治療藥物的治療效果、經(jīng)濟性進行綜述，以為推動該類藥物的發(fā)展提供參考。

NSCLC；靶向治療藥物；研究綜述；經(jīng)濟性

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，傳統(tǒng)治療方法主要采用含鉑類藥物進行化療，但是這種藥物僅有20%的患者會產生反應效果，且僅能顯著提高8～10個月病史的患者的中位生存率[1]。隨著基因分子技術的不斷發(fā)展，在肺癌治療中基因分子建構技術的應用也越來越廣泛。NSCLC靶向治療是將腫瘤細胞視為基因裂變、繁殖、重組，針對其中某個環(huán)節(jié)向其發(fā)送錯誤的信號蛋白，抑制癌細胞的正常裂變、繁殖、重組，整個過程即靶向性治療。

1 以表皮生長因子受體為靶點的抑制劑

原癌基因c-erbB1的表達產物為EGFR，其屬于表皮生長因子受體（HER）中的一種，HER在細胞生理過程中起到非常重要的調節(jié)作用，EGFR包括胞外配體結合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內激酶區(qū)等三部分，其在哺乳動物的上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面分布廣泛[2]。當表皮生長因子等配體與胞外配體結合后，信號沿著跨膜區(qū)傳導至胞內激酶區(qū)，下游信號通路活化，因此EGFR信號通路的表達與腫瘤的轉移、浸潤、預后有直接相關性。以表皮生長因子受體為靶點的藥物有吉非替尼、厄洛替尼、EGFR家族單克隆抗體等[3]。其中吉非替尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，其于2002年首次在日本上市，2005年在我國上市?？诜幬镂站徑猓锢枚绕骄?0%左右，主要通過代謝的形式及經(jīng)尿液排泄消除，平均清除半衰期48 h。近期，吉非替尼作為一線或二線治療藥物應用的安全性、有效性得到了許多肯定性的結論。厄洛替尼是一種與吉非替尼類似的小分子TKI，單次劑量150 mg，單藥治療復治的晚期NSCLCII期臨床試驗，其顯效率在12.13%，穩(wěn)定率在38.16%[4]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究顯示，厄洛替尼單藥二線或三線治療晚期NSCLC，其中位生存期在6.17個月，顯著長于安慰劑組的4.17個月，且無吸煙史的患者效果更好[5]。EGFR家族單克隆抗體常用藥物包括西妥昔單抗、貝伐單抗等，目前針對貝伐單抗用于NSCLC的治療仍然研究當中。

2 以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的藥物

腫瘤局部進展、轉移中血管新生具有重要的作用，腫瘤血管生成是一個多因素、多步驟的復雜過程，多種細胞因子、生長因子及其受體均可能會對其產生調控作用，因此在腫瘤血管形成過程中誘導血管新生、促進內皮細胞增殖具有重要意義。以VEGF為靶點的藥物包括貝伐單抗、阿伯西普等。貝伐單抗是VEGF-A特異性抗體，F(xiàn)DA于2004年批準其上市，在多數(shù)治療NSCLC案例中，單用貝伐單抗的治療效果不盡人意，而與紫杉醇、卡鉑聯(lián)合應用，可顯著提高患者的中位生存期[6]。在此研究的基礎上，美國、歐洲批準將貝伐單抗作為進展期非鱗狀細胞NSCLC的一線治療藥物。貝伐單抗最常見的副作用包括貧血、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少等。阿伯西普于2012年獲得澳大利亞食品藥品管理局的批準，用于治療性老年黃斑病變，其作用機制與貝伐單抗相似，但是其對VEGF、VEGF-B的親和性要優(yōu)于貝伐單抗，因此在治療NSCLC中具有較高的潛力，目前尚處于臨床前研究階段。

3 針對新型多靶點的靶向藥物

目前應用于臨床試驗的新型多靶點的靶向藥物包括克唑替尼、卡搏替尼?？诉蛱婺崾且环NATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，可特異性靶向抑制ALK激酶，也可對c-ET、ROSI等信號通路起到抑制作用?？诉蛱婺峥赡艹蔀檫M展期NSCLC的有效治療藥物，目前已獲準于局部進展期與轉移性ALK陽性的NSCLC患者治療。其主要不良反應為輕微的視力障礙、一過性的谷草/谷丙轉氨酶升高、腹瀉、外周性水腫、惡心嘔吐、堿性磷酸酶升高、中性粒細胞減少、竇性心動過緩等[7]?？ú婺崾且环N多靶點抑制劑，可抑制VEGFR2、MET等靶點。有相關臨床試驗可知，將卡搏替尼與厄洛替尼聯(lián)合應用，可提高患者的耐受性，安全性較高。其II期臨床試驗顯示，NSCLC患者中ORR達40%，達到PR的比例在13%[8]。不過該研究樣本量較少，結論的可信度較低，但仍然提示卡搏替尼可能是NSCLC靶向治療領域中重要的靶向藥物之一。

4 NSCLC靶向治療藥物的經(jīng)濟性分析

現(xiàn)階段業(yè)界多針對NSCLC靶向治療藥物的臨床效果進行分析，而針對其臨床應用的經(jīng)濟性評價參考文獻還相對較少。有學者以多西他賽為對照，評價吉非替尼應用于晚期NSCLC治療中的經(jīng)濟性，其結果顯示吉非替尼的臨床總有效率顯著高于多西他賽組，兩組患者的1年生存率、臨床控制率差異無統(tǒng)計學意義；比較兩組患者的治療成本可知，吉非替尼的平均成本顯著低于多西他賽組，差異具統(tǒng)計學意義，提示吉非替尼在治療成本方面更具優(yōu)勢[9]。同樣一組來自于同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院的100例NSCLC患者的數(shù)據(jù)也證明，比較吉非替尼與厄洛替尼的治療成本，前者的經(jīng)濟性顯著優(yōu)于后者[10]。當然，雖然現(xiàn)有可查文獻證明吉非替尼在治療成本方面占有一定優(yōu)勢，但由于研究過程中采用的是證據(jù)質量等級較低的觀察研究資料，故后續(xù)針對其成本-效果性還要做進一步研究證實。

綜上所述，NSCLC靶向治療是近年來發(fā)展起來的一種新型治療方法，肺癌組織中存在的EGFR受體表達、大量的VEGF與病情的發(fā)生、發(fā)展有直接相關性，這一發(fā)現(xiàn)使得針對這些靶點的治療取得了長足的進步。但在實際臨床研究中，腫瘤發(fā)病機制比較復雜，一種腫瘤可能受多條信號傳導通路的影響，且每條通路可能會不同程度的影響肺癌的發(fā)展，即使是同一種組織學類型其所獲得了療效也可能會有所不同，這也正是靶向藥物特有的選擇性決定的，因此針對靶向治療藥物的研究還需更進一步，后續(xù)試驗中可以將聯(lián)合使用不同靶點藥物作為重點方向，通過新的組合、設計，合理聯(lián)合細胞毒藥物應用，以期提高臨床效果，確定敏感人群。

[1] 張 靜,梁永志,曾 煊,等.肺癌分子標志物在病理診斷及靶向治療中的進展[J].中華病理學雜志,2015,38(8):568-71.

[2] 劉 標,周曉軍.非小細胞肺癌個體化治療的靶向分子檢測[J].臨床與實驗病理學雜志,2015,28(8):831-837.

[3] 王以富,穆 帥,張曉軍.ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療藥物研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(7):1118-1124.

[4] 張亞利,馮笑山.ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療藥物研究進展[J].河南科技大學學報：醫(yī)學版,2016,34(1):74-77.

[5] 薛 聃,周彥斌.非小細胞肺癌分子靶向藥物的研究進展[J].國際內科學雜志,2015,35(7):419.

[6] 耿麗,王瑞.恩度聯(lián)合培美曲塞方案二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志, 2015, 32(12):63.

[7] 盧寶安,張新偉,任秀寶.吉非替尼在非小細胞肺癌治療中的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復,2016,17(1):78.

[8] 吳洪斌.吉非替尼不良反應的臨床表現(xiàn)及其處理[J].藥物不良反應雜志,2016,8(1):28.

[9] 張 婷,許海柱,盧俊彥,等.吉非替尼在非小細胞肺癌治療中耐藥機制的研究[J].中國腫瘤臨床與康復,2013,20(2):189.

[10] 陳志偉,虞永峰,李子明,等.吉非替尼和西妥昔單抗聯(lián)合治療非小細胞肺癌的體外實驗研究[J].中國癌癥雜志,2015,20(4):275.

本文編輯：吳 衛(wèi)

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.020.3954.02