李 靜 劉 樂 陳 燁

南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院消化內(nèi)科(510515)

·綜 述·

幽門螺桿菌根除治療對腸道微生態(tài)影響的研究進展

李 靜*劉 樂 陳 燁#

南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院消化內(nèi)科(510515)

全球約半數(shù)人群存在幽門螺桿菌(Hp)感染，目前我國Hp感染處理共識報告推薦使用由質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鉍劑聯(lián)合兩種抗菌藥物組成的鉍劑四聯(lián)療法根除Hp。然而大劑量抗菌藥物和PPI口服用藥易擾亂腸道菌群與宿主的正常共生狀態(tài)，削弱生物屏障的保護作用，而根除治療引起的腸道菌群組成的繼發(fā)性改變又可能與根除治療相關不良反應以及根除后感染復發(fā)有關。本文就Hp根除治療對腸道微生態(tài)的影響以及益生菌在Hp根除治療中作用的研究進展作一綜述。

幽門螺桿菌； 根除治療； 腸道微生態(tài)； 有益菌種

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍以及胃炎相關消化不良癥狀的重要病因，也是胃癌和胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤的主要危險因子。全球約半數(shù)人群存在Hp感染，根除Hp是治療其感染相關疾病的重要方法。國內(nèi)外Hp感染處理共識均指出，在克拉霉素和甲硝唑耐藥高發(fā)區(qū)，推薦使用由質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鉍劑聯(lián)合兩種抗菌藥物組成的鉍劑四聯(lián)療法根除Hp[1-2]。然而該方案藥物劑量大，可對腸道微生態(tài)環(huán)境造成較大影響，誘發(fā)腹瀉、便秘、惡心等胃腸功能紊亂癥狀或加重其他系統(tǒng)性疾病。當前日益升高的Hp根除失敗率以及多重耐藥的出現(xiàn)與此種繼發(fā)性菌群失調(diào)可能亦存在一定關聯(lián)。本文就Hp根除治療對腸道微生態(tài)的影響以及益生菌在Hp根除治療中作用的研究進展作一綜述。

一、Hp與腸道微生態(tài)

腸道微生物的數(shù)量極其龐大，主要包括細菌、古細菌、真菌、病毒等。這些微生物經(jīng)一系列復雜過程在腸道中定植寄居，形成相對穩(wěn)定的群落，并與宿主相互作用，形成具有互利共生關系的統(tǒng)一體。99%以上的腸道微生物為厭氧菌，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微菌門、藍細菌、螺旋體門以及VadinBE 97，其中最主要的是厚壁菌門(50%～70%)和擬桿菌門(10%～30%)[3]。腸道微生物基因組約包含3.3×106個非重復基因，是人類基因組數(shù)量的150倍，被視為人體的“第二基因組”，其功能與人體健康密切相關，不僅影響機體的營養(yǎng)物質(zhì)供應和能量平衡，還參與機體免疫防御、內(nèi)分泌調(diào)控、屏障功能維持以及抑制病原菌定植等眾多生理學過程[4]。為尋找健康狀態(tài)下人類腸道菌群的核心組成模式，Arumugam等[5]提出了“腸型”(enterotype)的概念，認為人類腸道菌群組成可分為3種類型：“腸型1”中的細菌多為擬桿菌屬，“腸型2”多為普氏菌屬，“腸型3”多為瘤胃球菌屬。三者分別代表3種不同的腸道菌群與宿主的共生狀態(tài)，且不因種族、性別、年齡、體質(zhì)量以及健康狀況的差異而改變。

流行病學數(shù)據(jù)顯示全球50%左右的人群感染Hp，國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)已將Hp歸為 Ⅰ 類致癌原。CagA、cag致病島(cagPAI)和VacA是Hp的主要毒力因子，在我國胃癌患者中，Hp感染以東亞型cagA+菌株為主，感染此型菌株者發(fā)生胃黏膜萎縮和胃癌的風險增加。Hp感染首先引起胃黏膜炎性改變，其毒力因子引起宿主細胞內(nèi)信號通路調(diào)節(jié)異常，進而損傷胃黏膜細胞，長期慢性炎癥可導致胃黏膜發(fā)生惡性演化。荷蘭一項研究[6]發(fā)現(xiàn)，cagA+/vacA+SS1菌株與消化性潰瘍密切相關，感染此型菌株者Hp根除率明顯增高。

胃腸道作為一個連續(xù)的整體，原發(fā)致敏部位的改變在遠端未致敏部位也可產(chǎn)生一定效應。Heimesaat等[7]利用蒙古沙鼠Hp感染模型首次證實野生型Hp在小鼠胃部定植過程中及其后一段時間內(nèi)，并無炎癥反應的遠端腸道內(nèi)菌群組成亦發(fā)生明顯改變。其原因可能為Hp長期感染所誘發(fā)的免疫病理反應導致胃酸分泌減少、胃泌素分泌增加，并通過共有黏膜免疫反應等機制改變遠端腸道微生態(tài)環(huán)境，導致生物屏障破壞和細菌易位。對人群中Hp陽性和陰性個體腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn)兩者間梭菌屬和厭氧菌總量存在明顯差異[8]。研究資料顯示，Hp感染與乳糜瀉、炎癥性腸病(IBD)等腸道自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展呈負相關[9-11]。Hp低感染率地區(qū)IBD發(fā)病率較高，提示Hp感染可能是IBD的一項保護性因素，其機制可能與Hp長期感染影響機體固有和適應性免疫應答有關[12]。雖然目前多項研究指出Hp感染與腸道微生態(tài)之間有緊密關聯(lián)，但部分研究結(jié)果仍存在一定爭議，可能與不同研究間樣本量、地理環(huán)境、所采用的微生物分析方法以及研究設計等因素的差異有關。

二、Hp根除治療對腸道微生態(tài)的影響

目前我國Hp感染處理共識報告推薦使用由PPI、鉍劑聯(lián)合兩種抗菌藥物組成的鉍劑四聯(lián)療法，鑒于該療法延長療程 可在一定程度上提高根除率，故推薦的療程為10 d或14 d[2]。PPI的使用導致胃內(nèi) pH值升高，使機體抵御外源性病原菌的天然屏障受損，加之抗菌藥物的長期使用可能導致耐藥菌數(shù)量增加以及正常菌群數(shù)量和種類異常，因此部分患者在接受Hp根除治療時會出現(xiàn)一系列胃腸功能紊亂癥狀，如腹脹、腹瀉、便秘、食欲不振等。

1. PPI對腸道菌群的影響：PPI是治療消化性潰瘍最有效的藥物之一，自第一代PPI奧美拉唑進入臨床以來，該類藥物得到迅速開發(fā)和廣泛應用，對消化道疾病的治療功不可沒。但PPI強大的抑酸作用不僅可降低胃酸對食物中外源性細菌的清除作用，削弱機體自身的天然屏障，還導致機體消化功能減弱，而未經(jīng)充分消化的高分子營養(yǎng)物質(zhì)進入腸道后可能促進病原菌生長，對菌群組成造成顯著影響。此外，PPI還可降低胃內(nèi)黏液的黏稠度，延長胃排空時間，進而誘發(fā)腸道微生態(tài)平衡破壞，引起骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂、小腸細菌過度生長(SIBO)、艱難梭菌感染(CDI)等一系列并發(fā)癥[13-14]。

有研究[14]納入1 827對雙生子的糞便標本，采用16S rRNA擴增技術分析PPI的使用與腸道微生態(tài)的關系，結(jié)果顯示腸道共生菌的豐度和多樣性明顯降低，同時口腔和上消化道共生菌豐度增加。一項研究[15]納入200例長期服用PPI的胃食管反流病(GERD)患者、200例3年內(nèi)未服用PPI的腸易激綜合征(IBS)患者和50例10年內(nèi)未服用PPI的健康對照者，以葡萄糖氫呼氣試驗(GHBT)檢測SIBO發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)50%的GERD患者存在SIBO，顯著高于IBS患者和健康對照者的24.5%和6%；伴有SIBO者的腸道微生物群落主要為大腸桿菌(37%)、腸球菌屬(32%)和肺炎克雷伯桿菌(24%)[16]。相關meta分析亦顯示成年人使用PPI后發(fā)生SIBO的風險最高可增加4倍(OR=2.28, 95% Cl: 1.24～4.21)[17]。盡管短期內(nèi)出現(xiàn)SIBO的個體并無明顯癥狀，但細菌過度生長可導致腸腔內(nèi)碳水化合物過度發(fā)酵以及鐵、維生素B12、脂肪等吸收減少，后期可引發(fā)腹脹等后遺癥[18-19]。PPI同時還是CDI發(fā)生的危險因素。對健康志愿者服用PPI前后糞便標本的檢測顯示，長期服用PPI可導致腸道內(nèi)梭菌減少，腸球菌和鏈球菌增多，此種改變可能與CDI的發(fā)生有關[20]。對于在CDI治療期間服用PPI是否與CDI復發(fā)有關，研究結(jié)果仍存在爭議[21-22]。

2. 抗菌藥物對腸道菌群的影響：抗菌藥物的長期使用是腸道菌群失調(diào)的重要誘因之一，具體表現(xiàn)為抗菌藥物敏感菌數(shù)量減少，耐藥菌數(shù)量增加并成為優(yōu)勢菌群，從而破壞正常共生菌群的定植能力，使外源性致病菌更易侵入體內(nèi)，嚴重時可誘發(fā)CDI[23]?？咕幬飳δc道微生態(tài)的影響程度與其種類、劑量、療程、給藥途徑以及微生物的耐藥性等多種因素有關，其廣泛且不合理的應用是Hp耐藥性增加和根除治療失敗最主要的原因。近期一項以人群為基礎、納入1 135例研究對象的腸道微生物宏基因組學分析顯示，抗菌藥物可顯著改變腸道微生物組的結(jié)構(gòu)、功能及其多樣性[24]，擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌科、乳桿菌屬是受影響最多的菌群。Koning等[25]對應用多種抗菌藥物的慢性阻塞性肺病(COPD)患者糞便菌群的分析表明，抗菌藥物的廣泛使用使患者腸道菌群發(fā)生顯著改變，改變后失調(diào)的菌群對后續(xù)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥且難以逆轉(zhuǎn)?？咕幬锵嚓P腸道菌群失調(diào)可引起多種臨床表現(xiàn)，最常見的消化不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等，可導致治療中斷、根除治療失敗以及耐藥菌株產(chǎn)生風險增加?？咕幬锵嚓P腸道菌群失調(diào)還可能影響疾病的遠期預后。腸道微生物組成的改變可影響機體免疫應答反應，而當前抗菌藥物的廣泛、大量使用是導致腸道菌群改變的主要因素，其影響即使在停藥后仍可持續(xù)相當長的時間，即腸道菌群這一“器官”出現(xiàn)長期功能障礙。因此，伴有不穩(wěn)定腸道菌群的患者在根除Hp時需適當調(diào)整治療方案。

3. PPI聯(lián)合抗菌藥物對腸道菌群的影響：根除治療可選擇出腸道菌群中的耐藥菌株。研究[26]發(fā)現(xiàn)奧美拉唑聯(lián)合甲硝唑、阿莫西林(OAM)或克拉霉素(OCM)均可導致耐藥性鏈球菌株選擇性生長，腸球菌屬、腸桿菌科最低抑菌濃度顯著增高，OCM引起的腸道菌群由敏感菌株向耐藥菌株的轉(zhuǎn)換更為明顯；在根除治療過程中，OCM組克拉霉素耐藥擬桿菌屬菌株比例從2%增至76%，治療結(jié)束后4周仍維持在59%。此外，接受標準三聯(lián)療法根除治療后，大多數(shù)患者腸道內(nèi)的條件致病菌如大腸桿菌、志賀菌、肺炎克雷伯桿菌等的比例升高并取代正常菌群成為優(yōu)勢菌群，此種菌群失調(diào)可能是患者出現(xiàn)腹瀉、腹脹、惡心等不適癥狀的重要原因[26]。另一項關于OCM方案治療前后腸道菌群變化的研究[27]結(jié)果表明，Hp陽性與陰性患者的腸道菌群在治療前存在顯著差異，陽性患者的乳酸桿菌尤其是嗜酸乳桿菌等耐酸菌比例較高；根除治療后，酵母菌定植增加，乳酸桿菌和其他菌種生長受抑，部分患者還可培養(yǎng)出艱難梭菌。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)Hp根除治療僅在短期內(nèi)影響腸道菌群組成，治療結(jié)束1個月后Hp陽性患者的“菌群模式”即與Hp陰性患者無明顯差異。然而，另有研究[28]發(fā)現(xiàn)，盡管Hp根除治療成功者的腸道菌群多樣性在短期內(nèi)恢復至治療前水平，但部分患者的菌群在治療后長時間內(nèi)處于“易激惹”狀態(tài)，完全恢復至治療前水平最長需時4年。目前，對于不同Hp根除治療方案對腸道微生態(tài)的影響仍缺乏足夠的臨床證據(jù)，良好的實驗設計、規(guī)范化的操作是獲得可靠研究數(shù)據(jù)的關鍵。

三、益生菌在Hp根除治療中的作用

目前，標準三聯(lián)療法的Hp根除率呈不斷下降趨勢，30%～40%的患者治療失敗，Hp對抗菌藥物的耐藥率不斷上升，治療過程中藥物相關不良反應的出現(xiàn)頻率和程度亦不斷增加。因此，眾多研究者正不斷探索新的根除治療方案以改善Hp根除率，所采取的嘗試包括延長療程、開發(fā)新的抗菌藥物以及采用鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、補充微生態(tài)制劑(microbial ecological agents)等。微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元，具有平衡腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用，因此，將其作為Hp根除治療方案的輔助用藥可能有助于提高根除率，減少藥物相關不良反應。1989年，Bhatia等[29]首次報道了嗜酸乳桿菌抑制Hp體外生長的陽性結(jié)果。1999年，Michetti等[30]首次證明嗜酸乳桿菌可削弱Hp在人體胃黏膜的定植能力，無癥狀Hp感染者口服嗜酸乳桿菌后雖不能完全根除Hp，但體內(nèi)細菌負荷明顯降低。近年一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，標準三聯(lián)療法聯(lián)合羅伊乳桿菌可使Hp根除率提高8.6%(74.3%對65.7%)，且可減少根除治療過程中的胃腸道不良反應，Hp相關胃炎的嚴重程度和胃腸道癥 狀的改善亦更為明顯[31]。布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)是一種對抗菌藥物、胃酸、胃蛋白酶具有天然抵抗作用的非致病性酵母菌，可通過抑制NF-κB入核而發(fā)揮抗菌和抗炎活性，并能刺激黏膜上皮分泌分泌型IgA(sIgA)，增強機體固有免疫防御。一項新近發(fā)表的系統(tǒng)綜述評價了標準三聯(lián)療法聯(lián)合布拉酵母菌對Hp根除率的影響，結(jié)果顯示布拉酵母菌添加組根除率為80%，顯著高于非添加組的71%(RR=1.11, 95% CI: 1.06～1.17)；添加布拉酵母菌還可降低治療相關不良反應的發(fā)生風險(RR=0.44, 95% CI: 0.31～0.64)，尤其是腹瀉和惡心的發(fā)生風險[32]。盡管近年來已有較多臨床研究驗證了在傳統(tǒng)三聯(lián)或四聯(lián)療法基礎上補充乳酸桿菌或布拉酵母菌可提高Hp根除率，但這些益生菌制劑單藥治療并不能完全根除Hp，因此最新Maastricht Ⅴ共識報告建議應基于已顯示的臨床效果選擇特定益生菌作為Hp根除治療的輔助用藥[1]。深入研究益生菌的種類、劑量與Hp感染患者癥狀間的關系，制訂規(guī)范化、個體化的治療方案，將有助于發(fā)揮微生態(tài)療法的潛在價值，為Hp感染的防治提供新的思路。

四、結(jié)語

有效的Hp根除治療方案應具有臨床療效高、癥狀消除快、不良反應少、復發(fā)率低、不產(chǎn)生耐藥菌等優(yōu)勢，根除率至少應達到90%，然而目前臨床常用的根除治療方案并不能完全滿足上述要求。近年來，Hp根除治療對腸道微生態(tài)的影響受到廣泛關注，大劑量抗菌藥物和PPI口服用藥易擾亂腸道菌群與宿主的正常共生狀態(tài)，削弱生物屏障的保護作用，而根除治療引起的腸道菌群組成的繼發(fā)性改變又可能與根除治療相關不良反應以及根除后感染復發(fā)有關。益生菌等微生態(tài)制劑作為腸道菌群的重要調(diào)節(jié)劑，有利于重建失衡的腸道微生態(tài)，具有良好的應用前景。但益生菌與Hp根除治療效果間關系的研究需考慮益生菌的種類、劑型、根除治療藥物的種類、療程以及地域差異等眾多因素，同質(zhì)性難以控制，需開展大規(guī)模多中心臨床研究加以明確，從而有效提高Hp根除率，降低不良反應發(fā)生率。

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(2016-10-31收稿；2016-12-12修回)

Advances in Study on Effects ofHelicobacterpyloriEradication Therapy on Intestinal Microecology

LIJing,LIULe,CHENYe.

DepartmentofGastroenterology,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou(510515)

CHEN Ye, Email: yechen_fimmu@163.com

It is documented that nearly half of the global population have been infected withHelicobacterpylori(Hp). In Chinese consensus report on management of Hp infection, bismuth quadruple therapy composed of proton pump inhibitor, bismuth and two antibiotics is recommended as the first-line Hp eradication regimen. However, large doses of oral antibiotics and PPI often disrupt the well-balanced host-microbial symbiotic state, and impair the protective effect of biological barrier. Furthermore, the alteration of microbial composition secondary to eradication therapy might be associated with the increased adverse effects of Hp eradication therapy and re-infection. This paper summarized the advances in study on effects of Hp eradication therapy on intestinal microecology and the advantages of probiotics supplementation in Hp eradication therapy.

Helicobacterpylori; Eradication Therapy; Intestinal Microecology; Probiotics

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.011

*Email: 1435696055@qq.com

#本文通信作者，Email: yechen_fimmu@163.com