何雨芩 陳東風(fēng)

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科(400042)

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消化道出血限制性輸血策略的新認(rèn)識(shí)

何雨芩*陳東風(fēng)#

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科(400042)

消化道出血是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，患者可發(fā)生失血性休克。既往認(rèn)為有效的容量復(fù)蘇包括足量輸血是大出血患者必選的急救措施。近年來(lái)，隨著限制性輸血策略的提出及其在臨床上的應(yīng)用，消化道出血患者限制性輸血的概念逐漸形成。限制性輸血策略能以較少的輸血量維持重要臟器灌注水平，又可避免大量輸血和補(bǔ)液造成的凝血功能障礙和酸中毒。本文就消化道出血與限制性輸血策略的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

胃腸出血； 休克，失血性； 限制性輸血策略； 血液成分輸血

消化道出血(gastrointestinal bleeding)是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，可表現(xiàn)為嘔血、黑便、血便、貧血等，出血量大者止血困難，常伴有低血壓，甚至發(fā)生失血性休克。既往認(rèn)為有效的容量復(fù)蘇包括足量輸血是大出血患者必選的急救措施。近年來(lái)，隨著限制性輸血策略(restrictive transfusion strategy)，即制訂更嚴(yán)格的臨床相關(guān)輸血標(biāo)準(zhǔn)的提出及其在臨床上的應(yīng)用，消化道出血患者限制性輸血的概念逐漸形成。本文就消化道出血與限制性輸血策略的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、消化道出血輸血觀念的變遷

對(duì)于消化道出血，傳統(tǒng)觀念是“丟什么補(bǔ)什么，丟多少補(bǔ)多少”，急性消化道出血最好是補(bǔ)充全血，因此在1960年以前，失血性休克的治療強(qiáng)調(diào)早期、快速并足量地予患者體內(nèi)輸入液體，而輸血是理想的液體補(bǔ)充方案，并認(rèn)為輸血量應(yīng)為失血量的1.2～1.5倍。隨著對(duì)失血性休克病理生理學(xué)機(jī)制研究的深入，1960年代后期，人們逐漸認(rèn)識(shí)到“出多少血，輸多少血”的輸血策略對(duì)機(jī)體并不一定有利。2010年美國(guó)紅十字會(huì)《輸血實(shí)踐指南綱要》指出[1]：①血紅蛋白(Hb)>100 g/L，一般無(wú)輸血指征；②Hb<60 g/L，通常需輸血治療；③Hb在 60～100 g/L之間時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者年齡、一般狀況、心肺功能、氧耗、是否有繼續(xù)出血的可能、出血速度等情況決定是否需輸血。目前對(duì)Hb水平能否作為輸血的單一指征存在較多爭(zhēng)議。盡管一些國(guó)際共識(shí)認(rèn)為，在急性非靜脈曲張性上消化道出血患者中，Hb水平可作為輸血指征(如歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的相關(guān)指南推薦Hb為70～90 g/L 的非靜脈曲張性上消化道出血患者可限制性輸注紅細(xì)胞[2])，但過(guò)度依賴Hb水平可能導(dǎo)致錯(cuò)誤估計(jì)失血量。我國(guó)人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》第8版中述及，急性上消化道出血時(shí)的緊急輸血指征為[3]：①如患者由平臥位改為坐位時(shí)出現(xiàn)血壓下降(降幅大于15～20 mm Hg, 1 mm Hg=0.133 kPa)、心率加快(升幅大于10次/min)、暈厥，提示血容量明顯不足；②失血性休克；③Hb<70 g/L或血細(xì)胞比容低于25%。收縮壓低于90 mm Hg、心率大于120次/min，伴有面色蒼白、四肢濕冷、煩躁不安或神志不清表明已進(jìn)入休克狀態(tài)，屬嚴(yán)重大量出血，此時(shí)快速補(bǔ)充血容量是臨床治療的關(guān)鍵。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)2015年制訂的《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》中的緊急輸液、輸血指征包括[4]：①收縮壓<90 mm Hg，或較基礎(chǔ)值降低>30 mm Hg；②Hb<70 g/L，血細(xì)胞比容<25%；③心率加快(>120次/min)。不同指南和教科書(shū)中提出的消化道出血緊急輸血指征的不同反映了對(duì)輸血指征理解的差異和觀念的更新。

最新觀點(diǎn)認(rèn)為出血相關(guān)的限制性輸血策略并不會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]，且較多研究指出，降低輸血指征中的Hb水平閾值對(duì)患者而言更為安全、有效，但相關(guān)研究中并未包括消化道出血這一疾病狀態(tài)[6-7]。臨床實(shí)踐中亦發(fā)現(xiàn)，輸血除存在發(fā)熱反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、細(xì)菌污染、輸血相關(guān)性疾病的傳播等嚴(yán)重潛在不良反應(yīng)外，還有可能并不能有效改善出血后病情，甚至可能使病情惡化。因此，目前對(duì)開(kāi)放性輸血策略(liberal transfusion strategy)，即根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)制訂輸血標(biāo)準(zhǔn)在急性消化道出血中的價(jià)值尚存爭(zhēng)議。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性上消化道出血患者，開(kāi)放性輸血策略與限制性輸血策略相比有更高的死亡率[8]。

既往對(duì)消化道出血患者采取積極的輸血方案主要是為了迅速恢復(fù)血容量和攜氧功能，但有學(xué)者指出，活動(dòng)性出血未徹底止血前快速輸入大量液體和血液，不僅不能確保重要器官的供血、供氧，反而會(huì)出現(xiàn)血流速度隨大量液體和血液的輸入而加快，導(dǎo)致血壓升高，從而影響血管收縮，延長(zhǎng)止血時(shí)間，增加繼續(xù)出血或再出血風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)體大量失血后，在低灌注狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)凝血功能障礙。失血性休克發(fā)生時(shí)，促炎因子會(huì)對(duì)凝血系統(tǒng)產(chǎn)生兩方面的影響：①釋放組織因子，導(dǎo)致凝血因子消耗，大量凝血酶產(chǎn)生；②產(chǎn)生大量組織型纖溶酶原激活劑，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，引起凝血功能障礙。Maegele等[9]對(duì)多發(fā)性創(chuàng)傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，輸液量在500 mL以內(nèi)時(shí)，僅有10%的患者發(fā)生凝血障礙，當(dāng)輸液量>2 000 mL、3 000 mL、4 000 mL時(shí)，凝血障礙發(fā)生率分別達(dá)到>40%、>50% 和>70%，提示凝血功能障礙的發(fā)生率與輸液量密切相關(guān)。Holcomb教授于2006年從外科學(xué)角度提出了損傷控制性復(fù)蘇(damage control resuscitation)的概念，此概念系由損傷控制性外科(damage control surgery)發(fā)展而來(lái)[10]。失血性休克患者在接受大量液體復(fù)蘇和輸血后，可出現(xiàn)稀釋性血小板減少和消耗性凝血因子減少，導(dǎo)致凝血障礙，使已形成的血栓脫落而不易形成穩(wěn)固的血凝塊，反而加重出血，降低組織供氧，引發(fā)代謝紊亂和酸中毒，最終出現(xiàn)所謂的“死亡三聯(lián)征”(低體溫、凝血障礙和酸中毒)。眾所周知，凝血功能障礙是導(dǎo)致重度失血患者死亡的重要原因，因此損傷控制性復(fù)蘇臨床治療的基本原則是迅速識(shí)別存在凝血機(jī)制異常風(fēng)險(xiǎn)的患者，通過(guò)適度的液體復(fù)蘇糾正低體溫、凝血異常和代謝性酸中毒。

消化道出血也是一種損傷性疾病，因此損傷控制性復(fù)蘇策略不僅適用于嚴(yán)重創(chuàng)傷的救治，也同樣適用于消化道出血失血患者。有學(xué)者由此提出了限制性輸血的概念，其核心為：對(duì)出血未控制的失血性休克患者，在復(fù)蘇早期應(yīng)嚴(yán)格控制擴(kuò)容劑的用量，在保證重要臟器基本灌注的基礎(chǔ)上，使收縮壓維持在80～90 mm Hg左右，這樣可減少出血量，并盡可能避免過(guò)分?jǐn)_亂機(jī)體的代償機(jī)制，減輕酸中毒，由此提高早期存活率[11-12]。歐洲關(guān)于創(chuàng)傷后大出血和凝血障礙處理的指南推薦，在早期復(fù)蘇時(shí)采取限制性容量置換策略[13]。值得強(qiáng)調(diào)的是，出血控制后再進(jìn)行積極的容量復(fù)蘇，既能保證出血處血栓形成牢固，又不影響機(jī)體全身狀況。在具體應(yīng)對(duì)措施方面，應(yīng)確定嚴(yán)格的輸血指征，選擇合理的輸血方法、成分和輸血量，積極補(bǔ)充凝血因子，適當(dāng)使用止血藥，密切觀察體溫，積極糾正酸中毒。簡(jiǎn)言之，應(yīng)掌握并尋求一個(gè)復(fù)蘇的平衡點(diǎn)，失血性休克的輸血量應(yīng)既能適當(dāng)恢復(fù)組織器官的血流灌注，又不至于過(guò)多擾亂機(jī)體內(nèi)環(huán)境，避免不必要的輸血。須積極采取處理出血部位、控制出血、復(fù)蘇休克、預(yù)防低體溫、維持電解質(zhì)和酸堿平衡的綜合治療方案，以避免進(jìn)一步加重機(jī)體生理功能紊亂，預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生。

二、消化道出血與限制性輸血策略的應(yīng)用

消化道出血可因物理或化學(xué)損傷、炎癥、血管源性病變、腫瘤等因素所致，也可由其他器官系統(tǒng)病變累及消化道引起。臨床上常見(jiàn)的上消化道出血病因?yàn)榛顒?dòng)性潰瘍、食管胃靜脈曲張破裂、急性胃黏膜病變和胃癌，約占上消化道出血病因的80%～90%；而下消化道較冗長(zhǎng)，確定出血部位和病因較為困難。西班牙Villanueva等[14]開(kāi)展了一項(xiàng)比較限制性輸血策略與開(kāi)放性輸血策略在急性上消化道出血中療效和安全性的分層隨機(jī)對(duì)照研究，研究共納入921例重癥急性上消化道出血患者(病因包括肝硬化和消化性潰瘍)，隨機(jī)接受限制性輸血策略(Hb<70 g/L時(shí)輸血)或開(kāi)放性輸血策略(Hb<90 g/L時(shí)輸血)，結(jié)果顯示限制性輸血組6周生存率顯著高于開(kāi)放性輸血組(95%對(duì)91%, 死亡HR=0.55, 95% CI: 0.33～0.92,P=0.02)，繼續(xù)出血率顯著低于開(kāi)放性輸血組(10%對(duì)16%,P=0.01)，限制性輸血組其他并發(fā)癥和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率亦顯著低于開(kāi)放性輸血組。該研究表明，對(duì)急性上消化道出血患者而言，限制性輸血較開(kāi)放性輸血獲益更大，患者預(yù)后顯著改善。此外，在肝硬化患者中，Child-Pugh A/B級(jí)患者采取限制性輸血策略的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，其原因可能為該策略能防止門(mén)靜脈壓力的反彈升高。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)肝硬化患者，如Child-Pugh C級(jí)或靜脈曲張破裂出血后接受早期經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)治療者，其輸血閾值由于相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少而難以確定。

成分輸血是采用物理或化學(xué)方法將全血分離提純后得到的濃度高、療效好、易保存、易運(yùn)輸?shù)难褐破?，?990年代開(kāi)始逐漸應(yīng)用于臨床。2013年英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)制訂的《危重成人患者貧血和紅細(xì)胞輸注處理指南》指出[15]：輸血量達(dá)到全身循環(huán)血量的2倍時(shí)，血小板計(jì)數(shù)估計(jì)已<50×109/L，而合并多器官損傷或血小板功能異常的大量失血患者血小板計(jì)數(shù)應(yīng)保持>100×109/L；應(yīng)維持凝血酶原時(shí)間(PT)和部分凝血活酶時(shí)間(APTT)<正常值的1.5倍，如>1.5倍，或換血量達(dá)到全身循環(huán)血量的1～1.5倍，應(yīng)輸注新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma, FFP) 12～15 mL/kg；應(yīng)維持機(jī)體血清Ca2+>1.13 mmol/L、纖維蛋白原>1.0 g/L，如FFP不能糾正凝血因子和纖維蛋白原水平，則應(yīng)及時(shí)輸注含纖維蛋白原、因子Ⅷ:C、Ⅷ: vWF、因子Ⅻ和纖維連接蛋白的冷沉淀，以提高血漿纖維蛋白原水平，預(yù)防大量輸血后的出血傾向。纖維蛋白原濃度在0.5～1 g/L即可保證正常凝血過(guò)程級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在予急性非靜脈曲張性上消化道出血患者輸血時(shí)，單純輸注濃縮紅細(xì)胞有較高的再出血、手術(shù)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，而成分輸血(濃縮紅細(xì)胞∶FFP∶血小板=1∶1∶1)可顯著降低再出血風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.23, 95% CI: 0.06～0.67,P=0.01)[16]。對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷失血患者的meta分析亦表明，單純輸注紅細(xì)胞越多，患者死亡率越高，提高血漿和(或)血小板與紅細(xì)胞的比值可顯著降低死亡率(OR=0.49， 95% CI： 0.43～0.57，P<0.000 1)[17]。臨床上對(duì)這類患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能、血栓彈力圖、血常規(guī)等指標(biāo)，綜合評(píng)估并合理選擇成分輸血，以達(dá)到良好的臨床療效。

三、現(xiàn)存問(wèn)題與展望

消化道出血通常病情較重，出血量大且迅速，臨床上準(zhǔn)確判斷出血量較為困難，而限制性輸血策略能保證以較少的輸血量維持重要臟器灌注水平，又可避免大量輸血和補(bǔ)液造成的稀釋性凝血功能障礙和酸中毒，甚至能降低多器官功能衰竭的發(fā)生率乃至死亡率。盡管具有上述優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)消化道出血采取限制性輸血策略的研究尚處于起步階段，關(guān)于其具體實(shí)施方案和復(fù)蘇指標(biāo)，以及不同病因的消化道出血是否需制訂不同輸血標(biāo)準(zhǔn)、輸血量的確定、成分輸血的選擇等均未能明確，目前仍存在廣泛爭(zhēng)議。上述問(wèn)題將成為消化道出血限制性輸血策略未來(lái)研究的方向。

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(2017-01-25收稿；2017-03-01修回)

New Insights into Restrictive Transfusion Strategy in Gastrointestinal Bleeding

HE Yuqin, CHEN Dongfeng.

Department of Gastroenterology, Research Institute of Field Surgery, Daping Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing (400042)

CHEN Dongfeng, Email: chendf1981@126.com

Gastrointestinal bleeding is a common acute and critical illness that may result in hemorrhagic shock. In conventional concept, sufficient blood transfusion to ensure volume resuscitation was necessary for this emergency condition. With the propose and application of restrictive transfusion strategy in clinical practice, the new concept has been applied in patients with gastrointestinal bleeding. Restrictive transfusion strategy could maintain the perfusion of vital organs with a minimized blood transfusion, and avoiding the coagulopathy and acidosis caused by massive transfusion. This article reviewed the advances in study on gastrointestinal bleeding and restrictive transfusion strategy.

Gastrointestinal Hemorrhage; Shock, Hemorrhagic; Restrictive Transfusion Strategy; Blood Component Transfusion

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.012

*Email: yqhetmmu@126.com

#本文通信作者，Email: chendf1981@126.com