帥光平，余光勤，袁付明，曹亞萍，袁澤利

(遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義 563003)

含氨魯米特的DTPA雙酰胺配體的合成與表征

帥光平，余光勤，袁付明，曹亞萍，袁澤利*

(遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義 563003)

以二乙三胺五乙酸(DTPA)、醋酸酐和氨魯米特為原料，合成了一個(gè)含氨魯米特的DTPA雙酰胺配體二乙三胺-N,N″-(二乙酰氨魯米特)-N,N′,N″-三乙酸(L)，并用紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、高分辨質(zhì)譜對配體的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。

二乙三胺五乙酸(DTPA)；氨魯米特；合成；表征

二乙三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物因結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)N、O原子而具有優(yōu)良的配位性能，在化學(xué)和醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[1-2]。如臨床上常用的小分子造影劑Gd-DTPA、Gd-DTPA-BMA等都是以DTPA為配體制備的，這類造影劑具有低毒和高穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，但存在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短、弛豫率低、用量大以及功能單一等缺點(diǎn)[3-4]。功能化DTPA配體對于研發(fā)DTPA類磁共振成像造影劑具有重要作用[1]，經(jīng)功能化改造的含釓磁共振(MRI)造影劑不僅能有效克服上述造影劑的弊端，還能賦予其特殊的功能[5-6]，如刺激響應(yīng)性、靶向性和載藥性等[7-8]。因此，若能將臨床一線藥物通過化學(xué)手段偶聯(lián)于DTPA分子結(jié)構(gòu)中，再進(jìn)一步制備具有MRI診斷與化學(xué)治療于一體的單分子雙功能化小分子，這對實(shí)現(xiàn)診斷與治療同步意義重大。

為此，作者以DTPA、醋酸酐和氨魯米特為原料，合成一個(gè)含氨魯米特的DTPA雙酰胺配體二乙三胺-N,N″-(二乙酰氨魯米特)-N,N′,N″-三乙酸(L)，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜及高分辨質(zhì)譜對配體的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，擬為具有MRI成像診斷與臨床藥物治療的診療聯(lián)用的單分子藥物研究提供幫助。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

醋酸酐、DTPA、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、乙醚等均為分析純；氨魯米特，美侖生物公司。

Agilent400MHz型核磁共振儀，美國安捷倫公司；Varian1000FTIR型紅外光譜儀，美國瓦里安公司；MicromassLCTPremierXE型高分辨質(zhì)譜儀，美國；DZF-6020型真空干燥箱，上海博遠(yuǎn)實(shí)業(yè)有限公司。

1.2 合成方法

目標(biāo)配體L的合成路線如圖1所示。

圖1 配體L的合成

1.2.1 二乙三胺五乙酸雙酸酐(DTPAA)的合成[9]

將10 g DTPA懸浮于30 mL醋酸酐和15 mL吡啶的混合溶液中，于80 ℃攪拌反應(yīng)5 h，抽濾，依次用醋酸酐洗、少許冷DMF洗2～3次、乙醚攪拌充分洗，用DMF-乙醚(體積比1∶1)重結(jié)晶，40 ℃下真空干燥，得白色粉末9.38 g，收率90.1%，m.p.180～182 ℃。1HNMR(D2O)，δ:4.00(s,8H,-CH2-,酸酐環(huán))，3.65(s,2H,-CH2-COOH),3.48～3.51(t,4H,J=6.3 Hz,-CH2-CH2-N),3.16～3.22(t,4H,J=6.3 Hz,-CH2-CH2-N);13CNMR(D2O)，δ:170.54,167.39,109.99,53.53,51.40,49.79,46.91;FTIR(KBr,4 000～400 cm-1),ν：3 433,3 007,1 802,1 772,1 733,1 636,1 400,1 174,1 107,958,904,605。

1.2.2 目標(biāo)配體L的合成

將1.0 g(2.8 mmol)DTPAA溶解于80 mL DMF中，冷卻至0 ℃；再稱取氨魯米特 1.4 g(6 mmol)溶解于5 mL DMF中，攪拌下緩慢滴加到上述反應(yīng)液中；滴畢，將反應(yīng)液置于常溫下攪拌反應(yīng) 48 h后倒入100 mL冰水中，減壓旋蒸至溶液體積約10～15 mL；加入200 mL丙酮，置于冰箱中過夜，過濾，用氯仿、乙醚洗滌，真空干燥得白色粉末2.0 g，收率90.1%。1HNMR(CD3OD)，δ:8.01(s,2H,NH),7.60～7.62(dd,4H,J=8.7 Hz、1.6 Hz, Ar-H),7.22～7.24(d,4H,J=7.7 Hz,Ar-H),3.99(s,2H,-CH2-),3.87(s,2H,-CH2-),3.67(s,2H,-CH2CH2-),3.61(s, 2H,-CH2CH2-),3.28(s,2H,-CH2CH2-),3.03(s,6H,-CH2-),2.90(s,6H,-CH2-),2.56～2.60(d,2H,J=16.5 Hz,-CH2-),2.23(s,2H,-CH2-)，1.84～1.89(m,4H,-CH2-),0.82～0.86(t,6H,J=7.7 Hz,-CH3);13CNMR(CD3OD)，δ:178.12,175.89,175.25,173.16,171.64,170.70,165.21,138.39,136.59,128.01,121.92,67.06,59.60,56.95,52.73,52.20,51.89,51.55,39.82,39.61,39.40,37.41,33.75,32.07,31.10,30.35,27.94,15.59,9.60；HRMS(ESI-MS)，Calcd for C40H52N7O12(M+H+)：822.36740, found 822.36943;FTIR(KBr,4 000～400 cm-1),ν：3 395,2 973,2 920,1 589,1 449,1 409,1 326,1 385,1 269,1 092,934,717,589。

2 結(jié)果與討論

2.1 配體L的一般性質(zhì)

配體L，白色粉末，易溶于甲醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑，難溶于氯仿、苯等有機(jī)溶劑，在空氣中穩(wěn)定，無光敏性，長期放置理化性質(zhì)無變化。

2.2 核磁共振表征

配體L的1HNMR圖譜如圖2所示。

由圖2可以看出，低場δ8.01為氨魯米特結(jié)構(gòu)中的NH質(zhì)子化學(xué)位移，δ7.22～δ7.62為氨魯米特結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)質(zhì)子化學(xué)位移，δ3.99和δ3.87為與氨魯米特酰胺相連的亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移，δ2.23～δ2.60為氨魯米特分子環(huán)上亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移，δ1.84～δ1.89為氨魯米特分子中與甲基相連的亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移，δ0.82～δ0.86為氨魯米特分子中的甲基質(zhì)子化學(xué)位移，δ3.03～δ3.67為其余亞甲基質(zhì)子化學(xué)位移。

圖2 配體L的1HNMR圖譜

配體L的13CNMR圖譜如圖3所示。

圖3 配體L的13CNMR圖譜

由圖3可以看出，在δ170.70～δ178.12處出現(xiàn)了羰基碳信號(hào)，在δ121.92～δ165.21處出現(xiàn)了芳環(huán)碳信號(hào)，在δ67～δ9.60處出現(xiàn)了亞甲基、甲基碳信號(hào)。

2.3 高分辨質(zhì)譜和紅外光譜表征

配體L的高分辨質(zhì)譜如圖4所示。

圖4 配體L的HRMS(ESI-MS)圖譜

由圖4可知，配體L的m/z為822.36943，與理論計(jì)算值822.36740十分吻合。

配體L的紅外光譜如圖5所示。

由圖5可知，3 395.218 cm-1處為νN-H振動(dòng)吸收峰[10]，2 973.268 cm-1、2 920.346 cm-1處為甲基和亞甲基的特征振動(dòng)吸收峰[11]，1 589.851 cm-1處為νC=O振動(dòng)吸收峰[10-12]，1 269.724 cm-1處為νC-N特征振動(dòng)吸收峰[9，12]。

3 結(jié)論

以二乙三胺五乙酸(DTPA)、醋酸酐和氨魯米特為原料，合成了一個(gè)含氨魯米特的DTPA雙酰胺配體二乙三胺-N,N″-(二乙酰氨魯米特)-N,N′,N″-三乙酸(L)，并用紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、高分辨質(zhì)譜對配體的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。為制備具有MRI成像診斷與臨床藥物治療的診療聯(lián)用的單分子藥物提供了依據(jù)。

圖5 配體L的FTIR圖譜

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Synthesis and Characterization of DTPA Bisamide Ligand Containing Aminoglutethimide

SHUAI Guang-ping,YU Guang-qin,YUAN Fu-ming,CAO Ya-ping,YUAN Ze-li*

(SchoolofPharmacy,ZunyiMedicalUniversity,Zunyi563003,China)

ADTPAbisamideligandcontainingaminoglutethimide,diethylenetriamine-N,N″-bis(acetyl-aminoglutethimide)-N,N′,N″-triaceticacid(L)wassynthesizedbyusingdiethylenetriaminepentaaceticacid(DTPA),aceticanhydride,andaminoglutethimideasrawmaterials.AnditsstructurewascharacterizedbyFTIR,1HNMR,13CNMRandHRMS(ESI-MS).

diethylenetriaminepentaaceticacid(DTPA);aminoglutethimide;synthesis;characterization

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360471)，貴州省國際合作項(xiàng)目([2012]7036)，貴州省衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目(gzwjkj2015-1-001)

2016-10-06

帥光平(1991-)，女，貴州甕安人，碩士研究生，研究方向：新藥合成；通訊作者：袁澤利，博士，教授，E-mail：zlyuan2002@126.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.02.007

O 641.4

A

1672-5425(2017)02-0029-04

帥光平，余光勤，袁付明，等.含氨魯米特的DTPA雙酰胺配體的合成與表征[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(2)：29-32.