張永亮，陳海龍，王婷梅，王艷利，冀國華，李瑩輝，*，曲麗娜*

(1.西北工業(yè)大學生命學院，陜西 西安 710072；2.中國航天員科研訓練中心 航天醫(yī)學基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室，北京 100094)

木犀草素對東莨菪堿所致大鼠學習記憶障礙的改善作用

張永亮1，陳海龍2，王婷梅1，王艷利1，冀國華2，李瑩輝1，2*，曲麗娜2*

(1.西北工業(yè)大學生命學院，陜西 西安 710072；2.中國航天員科研訓練中心 航天醫(yī)學基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室，北京 100094)

研究了木犀草素對東莨菪堿所致大鼠學習記憶障礙的改善作用。將SD大鼠隨機分為6組：正常對照組、模型組、多奈哌齊組和不同劑量(30 mg·kg-1、60 mg·kg-1、120 mg·kg-1)木犀草素組，腹腔注射東莨菪堿建立大鼠學習記憶障礙模型，采用Morris水迷宮實驗和避暗實驗測試大鼠學習記憶能力，同時測定大鼠海馬組織超氧化物歧化酶(SOD)活性、乙酰膽堿酯酶(AchE)活性及丙二醛(MDA)含量。結(jié)果表明：與模型組比較，木犀草素(120 mg·kg-1)處理可顯著縮短大鼠在Morris水迷宮實驗中的逃避潛伏期(P<0.05或P<0.01)，增加大鼠穿臺次數(shù)、目的象限時間比和游程比(P<0.05)，延長避暗實驗中大鼠的入暗潛伏期(P<0.01)；同時木犀草素(120 mg·kg-1)處理可提高大鼠海馬組織SOD活性(P<0.01)，降低AchE活性(P<0.05)及MDA含量。木犀草素可通過抑制海馬區(qū)氧化損傷和增強膽堿能功能改善東莨菪堿所致大鼠學習記憶障礙。

木犀草素；東莨菪堿；學習記憶；改善作用

阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease,AD)是老年性癡呆的一種，記憶障礙和認知功能下降是AD的典型癥狀，其發(fā)病率日趨上升，嚴重威脅著人類的身心健康。在對AD患者治療的過程中發(fā)現(xiàn)膽堿能療法是一種比較有效的改善方法[1]，提高大腦中乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)水平對AD的預防非常重要，通過補償膽堿能神經(jīng)元的流失可以防止神經(jīng)退化。此外在AD患者腦中也觀察到了氧化損傷和脂質(zhì)蛋白質(zhì)氧化的發(fā)生[2]，而抗氧化劑可以通過抑制自由基的生成來防止神經(jīng)退化[3]，使用抗氧化劑治療可預防學習記憶障礙[4]。因此調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)的平衡和減少氧化應(yīng)激可能是治療AD的有效措施。乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑如他克林、多奈哌齊和石杉堿甲等是目前臨床治療AD的首選藥物，但是其價格昂貴且存在一定的不良反應(yīng)。因此從天然產(chǎn)物和中草藥中發(fā)掘治療AD的藥物已成為當下的研究熱點。

木犀草素是一種天然的黃酮類化合物，具有多種藥理學活性，如抗氧化、抗炎、減少氧化應(yīng)激損傷、修復細胞及抗凋亡等，已被廣泛應(yīng)用于藥理學和臨床實踐中。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以通過抑制活性氧、一氧化氮、3-硝基酪氨酸水平的增加以及提高抗氧化能力來防護回轉(zhuǎn)模擬失重條件下神經(jīng)細胞的氧化損傷[5]；通過PI3K-Akt-NF-κB-ERK信號通路來抑制神經(jīng)細胞的氧化應(yīng)激[6]。 但是關(guān)于木犀草素對AD樣學習記憶障礙及膽堿能紊亂的影響卻鮮有報道。基于此，作者通過腹腔注射東莨菪堿建立大鼠學習記憶障礙模型，研究木犀草素對學習記憶障礙、膽堿能系統(tǒng)、氧化損傷的改善作用，以期為木犀草素治療學習記憶障礙相關(guān)疾病提供依據(jù)。

1 實驗

1.1 實驗動物

SPF級健康雄性SD大鼠，體重200～220 g，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，許可證號：SCXK(京)2012-0001。大鼠購入后首先在室內(nèi)光照12 h、室溫25 ℃、濕度(55±5)%的條件下自由進水飲食適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d，備用。

1.2 藥品、試劑與儀器

木犀草素(批號150703)，上海融禾醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司；多奈哌齊(批號1407016)，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)公司；東莨菪堿，Sigma公司。

超氧化物歧化酶(SOD)測試盒、丙二醛(MDA)測試盒、乙酰膽堿酯酶(AchE)測試盒、考馬斯亮藍試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供；其它試劑均為分析純。

電子天平，德國Sartorius公司；Morris水迷宮和避暗計算機圖像實時檢測分析處理系統(tǒng)，中國航天員科研訓練中心與中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所；高速低溫離心機，美國Thermo Scientific公司；紫外分光光度計，美國BioTek公司。

1.3 方法

1.3.1 動物分組及給藥

SD大鼠隨機分為6組，每組10只：正常對照組、模型組、多奈哌齊組(陽性對照)、3種劑量(30 mg·kg-1、60 mg·kg-1、120 mg·kg-1)木犀草素組。

正常對照組和模型組用生理鹽水灌胃；多奈哌齊組灌服1 mg·kg-1多奈哌齊；木犀草素組分別灌服30 mg·kg-1、60 mg·kg-1、120 mg·kg-1木犀草素，每天上午8點給藥，連續(xù)給藥28 d，給藥時間保持一致。在給藥第21 d進行行為學測試，測試時間在每天上午10點至下午4點之間，其中第21～26 d進行Morris水迷宮實驗，第27～28 d進行避暗實驗。行為學測試前30 min 除正常對照組外其余組均腹腔注射東莨菪堿(1 mg·kg-1)，建立大鼠學習記憶障礙模型。腹腔注射及灌胃體積均為0.01 mL·g-1。

1.3.2 Morris水迷宮實驗

大鼠Morris水迷宮計算機圖像實時檢測分析處理系統(tǒng)硬件部分包含可移動圓形恒溫水池(直徑180 cm，高40 cm)、配套圓柱形防滑平臺(直徑9 cm，高25 cm)、溫控系統(tǒng)、水循環(huán)系統(tǒng)、視頻攝像系統(tǒng)，系統(tǒng)軟件可自動記錄大鼠運動軌跡并實現(xiàn)圖像的實時檢測分析與處理。

Morris水迷宮實驗參照文獻[7]進行，包括定航實驗和探索實驗。前5 d為定航實驗，每天訓練3次，每次從不同的入水點將大鼠面向池壁放入水池。水面高出平臺1.5 cm，水中加入適量墨汁，使大鼠看不到平臺，溫度維持在22～24 ℃。測試時間為90 s，在平臺上停留超過2 s即為尋臺成功。每次測試前大鼠在平臺上有10 s的前適應(yīng)，測試完畢無論成功與否還有10 s的后適應(yīng)。大鼠從入水到尋臺成功所需時間記作逃避潛伏期，尋臺失敗則逃避潛伏期記作90 s。第6 d為探索實驗，撤去平臺，選擇平臺所在象限對角象限作為入水點，記錄90 s內(nèi)大鼠的穿臺次數(shù)及在原目的象限的時間比和游程比。

1.3.3 避暗實驗

大鼠避暗計算機圖像實時檢測分析處理系統(tǒng)由以避暗測試箱為主的硬件系統(tǒng)和配套的圖像采集分析系統(tǒng)組成。其中避暗測試箱為封閉結(jié)構(gòu)，分明、暗兩室。明室上方以鎢燈照明，暗室底部有不銹鋼柵欄可獨立控制通斷電，兩室之間有一小洞相連。

避暗實驗在鄧敏貞等[8]基礎(chǔ)上有所改進，共進行2 d。第1 d，先將大鼠放入避暗測試箱中，使其在明、暗兩室間自由適應(yīng)3 min后取出；然后將大鼠背對洞口放入明室，同時向暗室底部柵欄通電(電刺幅度：電壓65 V)，時間為5 min。大鼠由于趨暗避明的習性很快通過洞口進入暗室，受電擊后立即逃回明室，反復數(shù)次后形成條件反射。第2 d，重復第1 d操作，但暗室底部不通電，記錄大鼠第1次從明室進入暗室的時間(入暗潛伏期) 和5 min內(nèi)大鼠受到的電擊次數(shù)(錯誤次數(shù))。若5 min內(nèi)大鼠未進入暗室，錯誤次數(shù)記為0次，入暗潛伏期記為300 s。

1.3.4 海馬組織生化指標測定

行為學測試完畢，將大鼠斷頭后迅速于冰上取出腦組織并分離出海馬，然后置于4 ℃預冷的生理鹽水中，沖洗干凈，加入9倍體積生理鹽水制成10%的組織勻漿液。將勻漿液離心15 min(3 500 r·min-1)，取上清液分裝低溫保存。采用考馬斯亮藍法測定蛋白含量后，分別測定SOD活性、AchE活性和MDA含量。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理

2 結(jié)果與討論

2.1 木犀草素對東莨菪堿模型大鼠Morris水迷宮定航實驗的影響(表1)

表1

Tab.1

Effect of luteolin on escaping latency of place navigation test in rats induced by ±s,n=10)

注：與正常對照組比較，*表示P<0.05，**表示P<0.01；與模型組比較，#表示P<0.05，##表示P<0.01，下同。

由表1可知，隨著時間的延長，各組大鼠的逃避潛伏期均逐漸縮短。與正常對照組比較，模型組大鼠的逃避潛伏期顯著延長(P<0.05或P<0.01)。與模型組比較，在定航實驗第5 d，多奈哌齊組和60 mg·kg-1木犀草素組大鼠的逃避潛伏期均顯著縮短(P<0.05)；在定航實驗第3、4、5 d，120 mg·kg-1木犀草素組大鼠的逃避潛伏期顯著縮短(P<0.05或P<0.01)；30 mg·kg-1木犀草素處理對大鼠逃避潛伏期的縮短并無顯著作用。

2.2 木犀草素對東莨菪堿模型大鼠Morris水迷宮探索實驗的影響(表2)

由表2可知，與正常對照組比較，模型組大鼠90 s內(nèi)的穿臺次數(shù)和在目的象限時間比及游程比顯著減少(P<0.05或P<0.01)；與模型組比較，多奈哌齊和120 mg·kg-1木犀草素處理均能顯著增加大鼠的穿臺次數(shù)及其在目的象限時間比和游程比(P<0.05)；30 mg·kg-1及60 mg·kg-1木犀草素處理雖能改善以上3個指標，但與模型組之間差異并無統(tǒng)計學意義。

Tab.2 Effect of luteolin on spatial probe test in rats

組別劑量mg·kg-1穿臺次數(shù)目的象限時間比目的象限游程比正常對照-2．88±1．36 0．397±0．068 0．367±0．043 模型-1．14±1．21?0．274±0．073??0．280±0．059??多奈哌齊12．33±0．52#0．362±0．067#0．339±0．034#木犀草素301．14±0．90 0．296±0．092 0．281±0．067 木犀草素601．25±0．46 0．326±0．072 0．308±0．074 木犀草素1202．25±0．71#0．343±0．047#0．345±0．053#

2.3 木犀草素對東莨菪堿模型大鼠避暗實驗的影響(表3)

由表3可知，與正常對照組比較，模型組的入暗潛伏期極顯著縮短(P<0.01)，錯誤次數(shù)有所增加；與模型組比較，各給藥組入暗潛伏期顯著延長(P<0.05或P<0.01)，錯誤次數(shù)有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。

Tab.3 Effect of luteolin on step-through test in rats

組別劑量mg·kg-1入暗潛伏期/s錯誤次數(shù)正常對照- 298．48±6．630．11±0．32模型- 222．34±122．36??0．31±0．48多奈哌齊1 270．12±73．25#0．15±0．38木犀草素30 290．41±30．22##0．13±0．35木犀草素60 285．41±42．74##0．11±0．32木犀草素120 283．68±43．57##0．13±0．35

2.4 木犀草素對東莨菪堿模型大鼠海馬組織SOD活性、AchE活性及MDA含量的影響(表4)

Tab.4Effect of luteolin on activities of SOD,AchE and MDA content in rat

由表4可知，與正常對照組比較，模型組大鼠海馬組織SOD活性極顯著下降(P<0.01)，MDA含量和AchE活性顯著升高(P<0.05或P<0.01)。與模型組比較，多奈哌齊組和120 mg·kg-1木犀草素組大鼠海馬組織的SOD活性顯著升高(P<0.05或P<0.01)；多奈哌齊處理可使大鼠海馬組織MDA含量和AchE活性顯著下降(P<0.05)；120 mg·kg-1木犀草素處理可以顯著降低東莨菪堿模型大鼠海馬組織AchE活性(P<0.05或P<0.01)。

2.5 討論

目前研究認為學習記憶功能與中樞膽堿能系統(tǒng)的關(guān)系密切，其功能降低可能導致學習記憶障礙。乙酰膽堿(ACh)在學習記憶功能中發(fā)揮著重要作用，而東莨菪堿作為一種非選擇性M受體阻斷劑，可以透過血腦屏障阻斷中樞乙酰膽堿與其受體的結(jié)合，破壞大腦皮層和海馬等部位的膽堿能神經(jīng)信號傳遞，進而降低學習記憶功能[9]。相較于其它動物模型，腹腔注射東莨菪堿建立學習記憶障礙模型具有簡單、經(jīng)濟、方便等優(yōu)點，故其常被用來進行抗AD藥物或保健品的初篩[10]。本研究大鼠腹腔注射東莨菪堿1 mg·kg-1后，其在Morris水迷宮實驗和避暗實驗中學習記憶能力相比于正常對照組均明顯下降，說明大鼠學習記憶障礙模型構(gòu)建成功。

Morris水迷宮是一種經(jīng)典的學習記憶功能評價方法，定航實驗和探索實驗分別反映了動物的空間學習能力和空間記憶能力。本研究中，與正常對照組比較，模型組大鼠的逃避潛伏期顯著延長；與模型組比較，60 mg·kg-1、120 mg·kg-1木犀草素組大鼠的逃避潛伏期縮短，說明木犀草素有改善AD模型大鼠空間學習能力的作用。本研究模型組大鼠在原平臺象限的活動(穿臺次數(shù)、目的象限時間比和游程比)明顯減少，而120 mg·kg-1木犀草素處理可以顯著增加大鼠在原平臺象限的活動，這表明木犀草素也可以改善AD模型大鼠的空間記憶能力?？紤]到行為學結(jié)果的可參考性，本研究采用避暗實驗進一步研究木犀草素對東莨菪堿模型大鼠學習記憶障礙的改善作用。結(jié)果表明，東莨菪堿模型大鼠入暗潛伏期顯著縮短，木犀草素處理可以顯著延長大鼠的入暗潛伏期，表明木犀草素同樣可以改善AD模型大鼠在被動回避任務(wù)中的表現(xiàn)。

氧化損傷在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]，目前認為記憶減退的重要原因包含抗氧化酶活性的降低、自由基的積累及由此導致的氧化應(yīng)激損傷[12]。研究表明，腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)損傷及膽堿能神經(jīng)丟失導致的乙酰膽堿減少是造成學習記憶功能下降的直接原因。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，海馬是與學習記憶功能密切相關(guān)的重要腦區(qū)，因此本研究對大鼠海馬組織中與氧化損傷和膽堿能系統(tǒng)相關(guān)指標進行了檢測，并試圖發(fā)現(xiàn)木犀草素對這兩方面的改善效應(yīng)。SOD作為機體內(nèi)主要的抗氧化酶，其活性高低間接反映了機體清除氧自由基的能力。MDA是機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的最終分解產(chǎn)物, 其含量多少可以反映體內(nèi)自由基的多少及反應(yīng)強度。乙酰膽堿合成及代謝的關(guān)鍵酶分別為膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)，通過促進合成酶或抑制代謝酶活性可維持突觸間隙高水平的乙酰膽堿，增強膽堿能神經(jīng)傳遞，提高學習記憶能力。本研究結(jié)果表明，腹腔注射東莨菪堿后，大鼠海馬組織SOD活性下降，MDA含量和AchE活性升高，提示東莨菪堿誘導的學習記憶障礙與高氧化應(yīng)激反應(yīng)和腦內(nèi)膽堿能功能降低有關(guān)。木犀草素處理能夠有效逆轉(zhuǎn)癡呆大鼠海馬組織SOD活性的下降，并可降低MDA含量，抑制AchE活性升高，提示木犀草素可能通過對抗腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷和維持膽堿能系統(tǒng)穩(wěn)定來改善AD模型大鼠的學習記憶功能，但其作用機制還有待于進一步深入研究。

近來研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素對其它因素導致的學習記憶障礙也有改善作用。在慢性腦低灌注不足損傷中，木犀草素可以保護突觸，引發(fā)長時程增強，并且縮短大鼠在Morris水迷宮實驗中的逃避潛伏期[13]。通過灌服木犀草素可以抑制海馬小膠質(zhì)細胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)，從而增強老年小鼠的空間工作記憶[14]。木犀草素可通過消除活性氧改善膽堿能系統(tǒng)，促進BDNF和TrkB表達，改善由Aβ(25-35)誘導的認知障礙[15]。木犀草素可以改善由高脂飲食所致肥胖模型小鼠的學習記憶障礙，這可能與木犀草素的抗炎、抗氧化以及提高BDNF和突觸后致密蛋白表達水平有關(guān)[16]。木犀草素通過抑制氧化應(yīng)激水平和膽堿酯酶活性的升高來改善糖尿病大鼠的學習記憶障礙[17]。由此可見，對抗氧化損傷和保持膽堿能功能穩(wěn)定是木犀草素改善學習記憶障礙的重要途徑。

3 結(jié)論

木犀草素可以改善東莨菪堿誘導的AD模型大鼠的學習記憶障礙，其作用是通過調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)平衡和抑制氧化損傷實現(xiàn)的。木犀草素在神經(jīng)保護方面有巨大潛力，可以作為治療包括AD在內(nèi)的多種學習記憶障礙病癥的有效候選藥物。

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Ameliorative Effects of Luteolin on Learning and Memory Impairment Induced by Scopolamine in Rats

ZHANG Yong-liang1,CHEN Hai-long2,WANG Ting-mei1,WANG Yan-li1, JI Guo-hua2,LI Ying-hui1,2*,QU Li-na2*

(1.SchoolofLifeSciences,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi′an710072,China; 2.StateKeyLabofSpaceMedicineFundamentalandApplication,ChinaAstronautResearchandTrainingCenter,Beijing100094,China)

Ameliorativeeffectsofluteolinonlearningandmemoryimpairmentinducedbyscopolamineinratswerestudied.SDratswererandomlydividedintosixgroups:controlgroup,modelgroup,donepezilgroupandluteolingroups(30mg·kg-1,60mg·kg-1,120mg·kg-1).Scopolaminewasintraperitoneallyinjectedtoestablishlearningandmemoryimpairmentmodelinrats.Morriswatermazetestandstep-throughtestwereappliedtoinvestigatelearningandmemoryabilityofrats.Meanwhile,SODactivity,AchEactivityandMDAcontentinrathippocampustissueswerealsodetected.Resultsindicatedthat,comparedwiththemodelgroup,luteolin(120mg·kg-1)treatmentsignificantlydecreasedtheescapinglatency(P<0.05orP<0.01),increasedcrossingtimesandthepercentageoftimeintheplatformquadrantofratsinMorriswatermazetest(P<0.05),extendedthedarklatencyinstep-throughtest(P<0.01).Ontheotherhand,luteolin(120mg·kg-1)treatmentenhancedSODactivityinrathippocampustissues(P<0.01),whileAchEactivity(P<0.05)andMDAcontentweredepressed.Throughinhibitingoxidativedamageinhippocampustissuesandenhancingcholinergicfunction,luteolintreatmentcouldsignificantlyamelioratethelearningandmemoryimpairmentinducedbyscopolamineinrats.

luteolin;scopolamine;learningandmemory;ameliorativeeffect

國家科技重大專項(2012ZX09J12201),全軍醫(yī)藥衛(wèi)生“十二五”科研項目(BWS11J052)，航天醫(yī)學基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室自主研究項目(SMFA15B01)

2016-09-22

張永亮(1985-)，男，河南人，博士研究生，研究方向：航天醫(yī)學工程、神經(jīng)藥理，E-mail:zhangyongliang1985@126.com；通訊作者：曲麗娜，研究員，E-mail:linaqu@263.net；李瑩輝，研究員，E-mail:yinghuidd@vip.sina.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.02.008

R 285.5

A

1672-5425(2017)02-0033-05

張永亮，陳海龍，王婷梅，等.木犀草素對東莨菪堿所致大鼠學習記憶障礙的改善作用[J].化學與生物工程，2017，34(2)：33-37，49.