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不可不防：藥物相關(guān)神經(jīng)毒性導(dǎo)致腦干損傷

男，52歲。2年前因丙型肝炎肝硬化接受了肝臟移植，術(shù)后使用免疫抑制類藥物包括他克莫司、霉酚酸酯和潑尼松，用藥3個(gè)月后出現(xiàn)間歇性頭痛、復(fù)視(多為視線向下時(shí)出現(xiàn))、步態(tài)不穩(wěn)，無全身癥狀。查體：血壓136/73 mmHg，持續(xù)凝視可誘發(fā)水平眼震，四肢辨距不良，呈共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，腱反射正常。由于既往創(chuàng)傷史，患者右下肢針刺覺和振動(dòng)覺存在障礙。行MRI檢查示：雙側(cè)腦橋和腦橋臂廣泛高信號(hào)影(圖A)。查血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血鈉、半乳甘露聚糖及1,3-b-D-葡聚糖均未見明顯異常，人類免疫缺陷病毒抗體、隱球菌均陰性。行腰椎穿刺腦脊液檢查示：總蛋白101 mg/dl，革蘭染色、細(xì)菌和真菌培養(yǎng)、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒6型、JC病毒和寡克隆條帶均陰性。行胸部X線檢查、腦部PET掃描均未見異常。基于他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)治醫(yī)生不排除他克莫司導(dǎo)致腦干腦炎的可能，并將藥物改為環(huán)孢菌素。在患者住院期間，他克莫司的治療劑量為6.3～9.0 ng/ml?；颊呷朐?周和6周各進(jìn)行了一次MRI檢查，結(jié)果顯示腦干病變較前好轉(zhuǎn)(圖B、C)。6個(gè)月后隨訪，患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和MRI均未見明顯異常。

圖A 腦干損傷患者入院時(shí)MRI檢查 圖B 腦干損傷患者入院2周復(fù)查MRI 圖C 腦干損傷患者入院6周復(fù)查MRI

腦干腦炎的病因大致分為：①感染性：李斯特菌、腸道病毒或單純皰疹病毒感染等；②自身免疫性：多發(fā)性硬化、白塞?。虎勰[瘤和(或)副腫瘤性：與抗Yo抗體和抗Tr抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征。其他罕見的病因包括JC病毒感染、CLIPPERS綜合征、淋巴瘤、亞急性硬化性全腦炎等。本例在尋找潛在病因時(shí)，經(jīng)治醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他克莫司相關(guān)的腦干神經(jīng)毒性的相關(guān)報(bào)道。他克莫司是抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活性和T淋巴細(xì)胞活化的免疫抑制劑，可引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括輕微頭痛、震顫，嚴(yán)重者可有癇性發(fā)作、皮質(zhì)性失明和昏迷，且不良反應(yīng)的發(fā)生與他克莫司劑量無相關(guān)性。

目前，他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)已得到證實(shí)，關(guān)于其神經(jīng)影像學(xué)檢查的相關(guān)報(bào)道仍罕見。在一項(xiàng)包括7例他克莫司神經(jīng)毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，4例累及枕葉，6例累及額葉和頂葉。他克莫司有導(dǎo)致頂葉和枕葉損傷的傾向，同時(shí)可伴有可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征的臨床表現(xiàn)。在一項(xiàng)納入了14例他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，1例出現(xiàn)殼核出血，5例出現(xiàn)腦白質(zhì)異常，8例未見明顯異常。以T2和FLAIR序列腦橋高信號(hào)為主要表現(xiàn)的他克莫司神經(jīng)毒性患者，相關(guān)文獻(xiàn)只有5例報(bào)道，且臨床表現(xiàn)差異大。由于缺乏一致的臨床或影像學(xué)表現(xiàn)，他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的鑒別及診斷存在挑戰(zhàn)性，特別是當(dāng)血清藥物水平未超過治療劑量時(shí)。

他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的可能機(jī)制包括延長藥物暴露后的細(xì)胞毒性水腫、直接內(nèi)皮損傷引起血管收縮及藥物外排泵表達(dá)的抑制。他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)改變?yōu)槊撍枨剩谖窗l(fā)生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。相關(guān)尸檢結(jié)果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達(dá)17%。因此，部分學(xué)者認(rèn)為腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。

無論導(dǎo)致他克莫司神經(jīng)毒性的具體作用機(jī)制是什么，對(duì)于臨床醫(yī)生而言，更重要的是在患者出現(xiàn)T2及FLAIR序列的腦橋高信號(hào)時(shí)，要考慮到他克莫司神經(jīng)毒性導(dǎo)致腦干腦炎的可能。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在97例腦干腦炎的觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)31例病因最終未確定。因此，他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性在腦干腦炎的鑒別及診斷中是必不可少的，有助于臨床醫(yī)生早期減量，從而改善臨床和影像學(xué)表現(xiàn)。

信源：Chang G Y, Saadi A, Schmahmann J D. Pearls & Oy-sters: Tacrolimus neurotoxicity presenting as an isolated brainstem lesion[J].Neurology, 2016,87(13):1423.

來源：http://case.medlive.cn/neuro/case-article/show-124490_114.html

(責(zé)任編輯:劉潔 魏孟琳)