陳 莉，鐘 華

以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的Fahr病誤診討論及家系調(diào)查

陳 莉，鐘 華

目的 探討以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的Fahr病的臨床及診斷要點(diǎn)，減少誤診誤治。方法 對(duì)以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的Fahr病的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 先證者因睡眠差、生活懶散10年，加重2年入院。曾在外院按顱內(nèi)多發(fā)鈣化予對(duì)癥治療，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。專(zhuān)科查體：語(yǔ)速緩慢，面具臉，反應(yīng)遲鈍，四肢肌張力增高，雙上肢運(yùn)動(dòng)性震顫且聯(lián)帶動(dòng)作減少，行動(dòng)遲緩，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替試驗(yàn)速度減慢、幅度降低，左側(cè)掌頜反射陽(yáng)性。頭顱MRI示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦、大腦半球皮層下廣泛鈣化。進(jìn)一步追問(wèn)病史得知，其父親、爺爺、弟弟均有類(lèi)似癥狀，確診為家族性Fahr病。該病無(wú)特殊治療方法，僅予對(duì)癥治療，癥狀無(wú)明顯緩解后出院觀察。結(jié)論 接診以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者時(shí)，要考慮到Fahr病的可能，及時(shí)行基因檢測(cè)，盡早確診并早期干預(yù)，以避免或減少誤診誤治。

Fahr??；誤診；精神分裂癥

Fahr病由德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Fahr于1930年首次報(bào)道并命名[1]，國(guó)內(nèi)于1983年由蔣雨平等[2]率先報(bào)道，為特發(fā)性雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性大腦基底節(jié)鈣化癥，目前病因尚不明確。近年有學(xué)者建議該病應(yīng)更名為原發(fā)性家族性腦鈣化，指一種罕見(jiàn)的遺傳或散發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率低于1/100萬(wàn)[3-4]。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，易誤診。我院近期收治家族性Fahr病1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 男，46歲，先證者。因睡眠差、生活懶散10年，加重2年入院。10年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)夜間睡眠差，精神狀態(tài)欠佳，不愿與人交流，偶可被動(dòng)接觸，但音量極小，常一個(gè)人呆立呆坐，生活懶散，做事需人督促，反應(yīng)遲鈍，情感淡漠。2年前反應(yīng)遲鈍加重，精神狀態(tài)更差，行動(dòng)遲緩，走路緩慢，面無(wú)表情，基本不做家務(wù)，亦不與人接觸，出現(xiàn)反復(fù)撓頭等刻板動(dòng)作。1年半前因右眼發(fā)紅于外院行頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、半卵圓中心及額頂顳枕葉皮層下多發(fā)鈣化(圖1)。查甲狀旁腺激素(PTH)78.9 pg/ml(正常參考值12～65 pg/ml)，當(dāng)時(shí)診斷為顱內(nèi)多發(fā)鈣化，予奧拉西坦、胞磷膽堿鈉等治療，效果不佳，癥狀逐漸加重，為進(jìn)一步診治到我院就診。既往無(wú)特殊病史。查體：生命體征及心肺腹檢查未見(jiàn)明顯異常。專(zhuān)科查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)清晰，語(yǔ)速緩慢，面具臉，定向力、記憶力、計(jì)算力正常，反應(yīng)遲鈍，顱神經(jīng)檢查正常，四肢肌張力增高，肌力5級(jí)，雙上肢運(yùn)動(dòng)性震顫且聯(lián)帶動(dòng)作減少，行動(dòng)遲緩，步態(tài)正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替試驗(yàn)速度減慢、幅度降低，閉目難立征陰性，雙側(cè)腱反射(++)，左側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，雙側(cè)病理征陰性。初步診斷為精神分裂癥，予口服帕羅西汀20 mg/d改善情緒、奧氮平5 mg/d控制癥狀及調(diào)節(jié)睡眠、中成藥改善大腦微循環(huán)等治療，癥狀改善不明顯。查血白細(xì)胞6.01×109/L，血紅蛋白130 g/L，血小板150×109/L；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶12 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶17 U/L；尿素5.06 mmol/L，肌酐77.8 μmol/L，尿酸329.9 μmol/L；鈣2.23 mmol/L，磷0.98 mmol/L；三碘甲狀腺原氨酸1.49 nmol/L，甲狀腺素72.2 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸3.94 pmol/L，游離甲狀腺素12.73 pmol/L，促甲狀腺激素2.50 mU/L；PTH 51 pg/ml；降鈣素2.43 pg/ml(正常參考值0～8.4 pg/ml)。眼科裂隙燈觀察角膜正常，未見(jiàn)K-F環(huán)。頭顱MRI示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦、大腦半球皮層下廣泛鈣化(圖2)。甲狀腺及甲狀旁腺超聲未見(jiàn)異常，腦電圖正常。蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估量表MoCA評(píng)分21分(中學(xué)文化水平)，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表評(píng)分27分，日常生活能力量表評(píng)分100分。進(jìn)一步追問(wèn)病史得知，其父親、爺爺、弟弟均有類(lèi)似癥狀，確診為家族性Fahr病，繼續(xù)予改善情緒、調(diào)節(jié)睡眠、控制精神癥狀及心理暗示等治療，患者癥狀無(wú)明顯緩解后出院。1月后隨訪，患者以睡眠為主，對(duì)所有事情漠不關(guān)心，行為懶散加重，步態(tài)緩慢，日常生活基本自理，無(wú)法工作。3個(gè)月后隨訪，患者訴無(wú)欲無(wú)求，食欲差，雙上肢不自主抖動(dòng)明顯，邁步困難，行走緩慢，日常生活稍困難。目前仍在隨訪。

1.2 家系調(diào)查 該患者家系4代共26人，均無(wú)近親結(jié)婚，否認(rèn)甲狀腺、甲狀旁腺、肝腎疾病史。先證者的1個(gè)同胞弟弟有精神病史，27歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)與患者類(lèi)似，后因精神障礙走失；其父親及爺爺均有精神病史，發(fā)病年齡分別為25歲及32歲，病情均與先證者類(lèi)似，已去世；先證者育有1子，19歲，無(wú)癥狀(圖3)。

圖1 Fahr病患者頭顱CT檢查示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、半卵圓中心及額頂顳枕葉皮層下多發(fā)鈣化灶。

圖2 Fahr病患者頭顱MRI檢查示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦對(duì)稱(chēng)性Flair高信號(hào)，考慮鈣化可能。

圖3 Fahr病患者家系圖譜

注：Ⅰ～Ⅳ為第一代～第四代；1～10為家庭成員編號(hào)

2 討論

2.1 病因及病理改變 Fahr病又稱(chēng)為特發(fā)性基底節(jié)鈣化或家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多數(shù)具有家族遺傳的特點(diǎn)，為常染色體顯性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳[4-7]。近年來(lái)，SLC20A2被認(rèn)為是該病最常見(jiàn)的致病基因，占家族遺傳性Fahr病的41%[5,8]。本例有家族遺傳史，其父親、爺爺、弟弟均有類(lèi)似表現(xiàn)，由于經(jīng)濟(jì)原因未行基因檢測(cè)，無(wú)法進(jìn)一步驗(yàn)證，但患者有明確的家族聚集現(xiàn)象，考慮為家族遺傳性Fahr病。該病特征性病理改變?yōu)殡p側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦的齒狀核及皮層下中樞對(duì)稱(chēng)性鈣質(zhì)沉積，病變區(qū)廣泛對(duì)稱(chēng)的終末小動(dòng)脈和靜脈周?chē)}鹽沉著，包括黏多糖類(lèi)物質(zhì)、磷、鐵、鉛及鉀等鹽類(lèi)沉著，其化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與骨骼、牙齒等部位的生理性鈣化相同[9-12]。

2.2 臨床特點(diǎn) Fahr病多于30～60歲起病[3]，進(jìn)展緩慢，男女均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)根據(jù)受累部位的不同而表現(xiàn)各異，包括神經(jīng)癥狀、精神癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙，常見(jiàn)表現(xiàn)為帕金森癥狀、認(rèn)知障礙、言語(yǔ)障礙、共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難、精神錯(cuò)亂、情緒萎靡、癲癇等[13-14]。Ellie等[15]總結(jié)分析了44例Fahr病，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙占54.5%，錐體外系癥狀占50.3%，言語(yǔ)困難占43.2%，小腦體征占34.1%，精神異常占29.5%，錐體束征占13.6%，癲癇占4.5%。本例以精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，接診醫(yī)生未及時(shí)發(fā)現(xiàn)其合并運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高等錐體外系癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)和原始反射體征，誤診為精神疾病，后完善甲狀腺素、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室檢查，且頭顱MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，進(jìn)一步追問(wèn)病史，得知其存在家族聚集現(xiàn)象，確診為Fahr病。

2.3 診斷與鑒別診斷 Fahr病的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性鈣化灶，伴腦內(nèi)廣泛分布的鈣化灶[12,16]。Fahr病的病情輕重與顱內(nèi)鈣化程度有關(guān)，且隨著年齡的增長(zhǎng)，顱內(nèi)鈣化有進(jìn)行性加重的趨勢(shì)[17]。頭顱CT是評(píng)價(jià)腦鈣化程度和定位的最佳方法。MRI顯示顱內(nèi)鈣化灶的敏感性不如CT。有學(xué)者認(rèn)為MRI顯示小腦病灶明顯優(yōu)于CT，其梯度回波可改善對(duì)鈣化的顯示，多數(shù)表現(xiàn)為T(mén)1、T2低信號(hào)[18-19]。因此，將頭顱CT與MRI相結(jié)合能更加全面顯示病變范圍，為臨床診斷提供客觀依據(jù)[3]。本文先證者頭顱CT檢查見(jiàn)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、半卵圓中心、腦葉等多處對(duì)稱(chēng)性鈣化灶。

Fahr病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Manyam修改版[20]：①影像學(xué)檢查見(jiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化，可累及顱內(nèi)其他部位，包括小腦、腦干、半卵圓中心等；②進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損，包括運(yùn)動(dòng)障礙和(或)神經(jīng)、精神癥狀；③發(fā)病年齡多為30～60歲，也可見(jiàn)于兒童或嬰兒；④生化檢查正常，無(wú)線粒體疾病、代謝性疾病和其他系統(tǒng)疾病的癥狀和體征；⑤無(wú)感染、中毒、外傷等誘因；⑥家族史符合常染色體顯性遺傳特征。

Fahr病需與以下疾病相鑒別：①原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥(甲旁減)：臨床表現(xiàn)為手足抽搐、癲癇樣發(fā)作、智力發(fā)育遲緩、精神障礙等癥狀，顱內(nèi)多發(fā)鈣化灶與Fahr病鑒別困難，但實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)PTH降低，出現(xiàn)低血鈣、高血磷，可與之相鑒別。②繼發(fā)性甲旁減：與原發(fā)性甲旁減臨床表現(xiàn)相似，有甲狀腺手術(shù)、頸部創(chuàng)傷及放療史，血PTH升高。③假性甲旁減：多為PTH抵抗所致，臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲旁減相似，PTH可升高或正常，屬多基因遺傳性疾病。④假假性甲旁減：為典型遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥，血PTH、鈣、磷均正常，無(wú)激素抵抗，多屬于基因突變。⑤線粒體腦肌?。河嘘?yáng)性家族史，多以卒中樣或癲癇起病，MRI可見(jiàn)DWI序列高信號(hào)花邊征，基因檢測(cè)或病理檢查可確診。⑥一氧化碳中毒：有一氧化碳接觸史，突發(fā)意識(shí)障礙多見(jiàn)，口唇呈櫻桃紅，一氧化碳測(cè)定陽(yáng)性等可用于鑒別。⑦結(jié)節(jié)性硬化癥：為室管膜下多發(fā)的膠質(zhì)結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)樣鈣化，沿側(cè)腦室外側(cè)壁分布，為較小的類(lèi)圓形病灶，多向側(cè)腦室內(nèi)凸出，臨床表現(xiàn)為癡呆、癲癇發(fā)作，面部多有皮脂腺瘤。⑧鉛中毒：有長(zhǎng)期毒物接觸史，牙齦呈鉛線沉積，毒物篩查可鑒別。

2.4 治療 若為甲旁減引起的Fahr病，及早治療，預(yù)后相對(duì)較好。家族性Fahr病目前尚無(wú)根治的方法，主要予改善腦循環(huán)及對(duì)癥處理[21]。有學(xué)者提出，將螯合物如青霉胺、抗氧化劑和鈣離子拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，可改善患者癥狀，但其療效尚未證實(shí)，有待大樣本的臨床試驗(yàn)研究[22]。

2.5 誤診原因分析及防范措施 Fahr病臨床癥狀不典型，基層醫(yī)生缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，加之未詳細(xì)詢問(wèn)病史及家族史，亦未仔細(xì)查體，致誤診誤治。提示臨床應(yīng)加強(qiáng)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的學(xué)習(xí)，尤其是提高對(duì)少見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，收治有精神癥狀的患者時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)家族史，規(guī)范神經(jīng)系統(tǒng)查體，及時(shí)行相關(guān)醫(yī)技檢查，必要時(shí)行分子基因檢測(cè)，以早期診斷，積極干預(yù)，改善預(yù)后，避免或減少誤診誤治。

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