彭巧玲，段立暉，周國慶

·綜述·

老年虛弱的研究進展

彭巧玲，段立暉，周國慶

當前，中國已經成為世界上老年人口最多的國家，也是人口老齡化發(fā)展速度最快的國家之一。據(jù)聯(lián)合國統(tǒng)計，到本世紀中期，中國將有近5億人口超過60歲，而這個數(shù)字將超過美國人口總數(shù)。據(jù)第六次全國人口普查數(shù)據(jù)，全國65歲以上人口比重為7%?？梢钥吹?，我國老年人口比重已大幅上升。預計到期末，全國老年人口將增加至1億，屆時80歲及以上的高齡老人將達到2400萬；到2025年，中國老年人口總數(shù)將近3億；到2050年，我國將有4億老年人；到本世紀中期，我國將有近5億老年人[1]。

在社會老齡化加速進展的背景下，老年人虛弱已成為近年來國內外研究的熱點。2012年甚至出現(xiàn)了專門研究虛弱的雜志——《虛弱和老年雜志》[2]。一項為期10年的研究[3]顯示，虛弱是導致死亡的最常見因素(27.9%)，其他依次為器官衰竭(21.4%)、腫瘤(19.3%)、其他原因(14.9%)、晚期癡呆(13.8%)、猝死(2.6%)。本文對老年虛弱相關研究成果進行綜述，為深入認識老年虛弱和進一步開展研究提供參考。

1 虛弱的起源和定義

1979年著名人口學家Vaupel[4]撰文，通過“虛弱”概念來描述個體老化的差異，對人口學、生物統(tǒng)計學、流行病學、老年學等產生深遠的影響。在這之后，學界鮮有關于虛弱的研究文章發(fā)表。直到1988年，學者Woodhouse等[5]通過對比研究健康老人和虛弱老人后指出，虛弱老年人日常生活中需要他人的幫助，他們雖無肝、腎、呼吸系統(tǒng)和新陳代謝等方面的疾病，但如果進行檢查可能會發(fā)現(xiàn)在上述方面存在輕微可能需要經常接受醫(yī)師藥物治療的問題。

虛弱的定義尚不統(tǒng)一，最近的專家共識把虛弱定義為一個多維度綜合征，以生理儲備降低和應激能力減弱為表現(xiàn)。目前，普遍采用的是Fried等[6]于2001年提出的虛弱概念作為基礎，認為虛弱是以體質量減輕、握力減退、步速減慢、體力活動減弱、自報精疲力盡感等5種表型共同構成的癥候群。后來Rockwood等[7]在2007年對虛弱的概念做出補充，認為虛弱不僅僅是上述5種表型簡單的組合，而是疾病、健康不良事件、各種功能下降在時間上的積累。

虛弱概念的核心內容是老年人生理儲備減少或多元異常，導致個體在應對外部不良健康干擾時正常的生理平衡狀態(tài)維持困難或喪失，從而使得老年人的醫(yī)療處理與康復過程變得更加復雜。虛弱概念的引入，更確切、客觀地反映了衰老過程和老年人慢性健康問題。因此，虛弱不僅與年齡、衰老有關，也與疾病密切相關。

2 虛弱的發(fā)病機制

慢性炎癥、免疫激活和代謝改變等病理生理過程在虛弱的發(fā)病中發(fā)揮作用，其他潛在的致病因素包括遺傳、環(huán)境、壓力及急慢性疾病等，但具體機制仍未明確。

2.1 炎癥與虛弱 研究[8]認為，最可能導致虛弱的病理生理途徑為“炎性衰弱”，β微球蛋白、C反應蛋白(CRP)等炎癥標記物水平與虛弱指數(shù)明顯相關。慢性炎癥直接或者間接地通過其他生理系統(tǒng)例如肌肉骨骼、免疫和血液系統(tǒng)，導致虛弱綜合征。IL-6、CRP、TNF和白細胞作為炎癥的標志物，與同齡的正常對照者相比，在虛弱個體中明顯增加。IL-6可以直接導致虛弱或者引起其主要的癥狀(肌肉量減少等)[9]。研究[9]顯示，虛弱與CD8+/CD28-T細胞和CCR5+T細胞增加有關。然而有相關流行性調查研究[10]顯示，使用抗炎劑可以降低IL-6水平，但與減少虛弱事件無相關性。說明可能還存在其他的虛弱機制，需要進一步研究證實炎癥信號對虛弱生物學和生理學標志物的意義。

2.2 激素水平改變與免疫激活 激素水平的改變和免疫激活是導致虛弱的重要理論之一。Cappola等[11]研究顯示，相比于正常對照者，有合成激素缺陷者更可能成為虛弱個體，并且合成激素缺陷是虛弱的有力預測指標；新喋呤增加(被巨噬細胞和單核細胞所調節(jié)的一種免疫激活的標志物)是社區(qū)老年人虛弱相的獨立因素，其免疫激活可能通過加速慢性炎癥導致虛弱。一項納入1659名人群的橫斷面調查[12]顯示，1，25-二羥維生素D和25-二羥維生素D水平與老年男性的虛弱相關，提示維生素D水平下降可能通過許多不同生物機制導致虛弱。

2.3 代謝改變與虛弱 有研究[13]發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(IR)與虛弱的許多臨床事件相關，如骨骼肌無力、身體失能和認知損害。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，高血糖除了引起IR外，也參與了虛弱的形成。García-Esquinas等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與老年虛弱呈正相關。

2.4 虛弱的分子機制 在細胞水平，累積氧化激活損害作為一種因果通路導致了虛弱[16]。生活方式和環(huán)境因素增加了活性氧(ROS)生成，導致基因表達改變和DNA、蛋白質和脂肪的破壞，促進細胞水平的壞死和凋亡，最終引起虛弱[17]。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)作為一種內源性競爭性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，可以明顯抑制一氧化氮的合成，ADMA升高可使內皮細胞表達NOS明顯受到抑制，進而使一氧化氮生成減少或生物利用度降低而導致血管內皮細胞障礙[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，在無動脈硬化疾病的群體中，虛弱發(fā)生風險與ADMA水平增加相關聯(lián)，提示內皮細胞功能障礙可能是虛弱的早期表現(xiàn)。

2.5 環(huán)境因素 García-Esquinas等[20]通過橫斷面調查發(fā)現(xiàn)，鉛和鎘的暴露增加老年人虛弱的患病率。

3 老年虛弱的臨床評估方法

目前，國外對虛弱有多種評估方法，其中最常用的是生理表現(xiàn)型虛弱測評和累積缺失型虛弱測評2種。

生理表現(xiàn)型虛弱測評這一方法由Fried等[21]于2001年首次提出，該方法認為虛弱的典型表現(xiàn)包括非自主性體質量下降、疲勞、體力下降、握力下降和步行速度下降等5項內容，評估方法包括量表評估或簡單設備測試，一般需由醫(yī)務人員完成測評。當陽性指標≥3個，則提示存在虛弱狀態(tài)；1～2個陽性指標則提示虛弱的臨界狀態(tài)，即虛弱前期。這種虛弱的界定方式包括活動能力、肌肉力量、耐力、營養(yǎng)等軀體生理和行為功能的衰退，對于健康有很好的預測能力。

累積缺失型虛弱測評由Mitnitski首先提出，它將虛弱作為老年個體健康的累計損失，其內容覆蓋癥狀、體征、疾病、殘疾等多個方面[22]。虛弱程度的評價指標稱為虛弱指數(shù)，是指個體在某一個時間點潛在的不健康測量指標占所有健康測量指標的比例，即虛弱指數(shù)=取值為不健康的指標數(shù)/老年人健康指標數(shù)之和。相對于其他指標，虛弱指數(shù)對虛弱狀態(tài)的評估更加寬泛和全面，改變了使用單一變量描述生物進程的局限性，把多種復雜的健康信息綜合集中起來構成單一指標，從而更好地量化展示老年人的整體健康狀態(tài)。近年來，在老年醫(yī)學人口學等領域的研究[23-24]表明，虛弱指數(shù)在反映健康變化、健康服務使用、公共衛(wèi)生管理和健康干預等方面具有重要應用價值。

近年來，國內外學者針對虛弱評估方法的創(chuàng)新、信度和效度做了大量研究。簡易虛弱問卷(FRAIL)由國際營養(yǎng)和老齡化協(xié)會專家組提出，用于虛弱篩查，量表包括疲勞感、力量、步行能力、疾病數(shù)量、體質量減輕等5個方面，1～2項陽性回答為虛弱前期，3項以上為虛弱。Morley等[25]的研究驗證了該量表的效度并認為其是一個優(yōu)越的虛弱篩查工具。

埃德蒙頓虛弱量表(EFS)是Rolfson等為了臨床對門診和住院患者鑒別虛弱的實踐需要設計，涵蓋一般健康狀況、認知、功能活動獨立性、社會支持、藥物使用、營養(yǎng)狀況、情緒、小便控制等自報選項，并進行計時起立-走測試。采用等級計分評價，最高17分，3分以下為健康，4～5分輕度虛弱，6～8分中度虛弱，≥9分重度虛弱；具有易行性、信度和效度。該量表用于老年人術前檢查，對于優(yōu)化治療方案有較好效果[26]。

臺灣的一項研究[27]對比了包括FRAIL和EFS等6種虛弱量表，結果顯示，F(xiàn)RAIL量表與透析相關并發(fā)癥的相關性最為密切。張永生等[28]采用累積缺失型虛弱測評統(tǒng)計了部分老干部的虛弱指數(shù)發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加，虛弱指數(shù)也逐漸增加，且與虛弱分級呈正相關。奚興等[29]將英文版的Tiblurg虛弱評估量表漢化后對138例老年慢性病患者作了測量，認為其信效度合適。

呂衛(wèi)華等[30]探討虛弱表型評估、累積缺陷虛弱指數(shù)(FI-CD)、虛弱量表三種虛弱評估工具在老年住院患者虛弱評估中的應用及對比發(fā)現(xiàn)，三種方法對虛弱的評估兩兩比較一致性較差，提示采用不同的虛弱評估工具，對老年住院患者虛弱的檢出率相差較大，應慎重對待評估結果。

4 老年虛弱的流行病學

在Fried等[21]的研究中，年齡65～74歲的老年人虛弱的發(fā)生率僅為3.9%，而85歲以上則升高到25.0%。黃匡時等[31]通過計算中國高齡老年人虛弱指數(shù)隨年齡變化速度來估算個體的老化率發(fā)現(xiàn)，高齡老年人的老化率呈錐形分布，且在不同年齡階段的平均值趨于一致，即每年2%～2.5%老化速度。2012年一項綜合研究[32]顯示，65歲以上人群整體加權患病率為10.7%，隨年齡增長而增加，女性高于男性。另有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，老年人虛弱患病率存在地域和種族差異。

有研究[35]表明，社會經濟狀況是心肌梗死后虛弱發(fā)生的獨立影響因子，低收入者虛弱風險是高收入者的2倍。另一項在15個國家對32306例社區(qū)居民研究[36]顯示，在高收入的國家，虛弱發(fā)生率較低，同時虛弱患者的生存期也更長。Espinoza等研究[37]及法國Herr等[38]的橫斷面人口研究中也證實了社會經濟地位與老年人虛弱的發(fā)生密切相關。

5 虛弱與多系統(tǒng)疾病的相關性

5.1 預測手術風險 研究[39]發(fā)現(xiàn)，腸道和心臟手術前的虛弱與術后并發(fā)癥直接相關，虛弱個體有更長的住院時間和更高的30 d再住院率，提示虛弱狀態(tài)可以預測手術風險，對促進圍術期恢復具有重大意義。

5.2 評估疾病預后 在一項針對慢性心力衰竭患者平均2.4年的隨訪觀察[40]中，研究者同時采用了生理表現(xiàn)型和累積缺失型虛弱指數(shù)觀察虛弱與預后的關系發(fā)現(xiàn)，生理表現(xiàn)型虛弱患者死亡率是非虛弱患者的2倍，而累積缺失型虛弱指數(shù)每增加0.1，則死亡風險增加44%。另一項對220例住院老年患者虛弱狀態(tài)與病死率關系的研究[41]表明，虛弱指數(shù)是未來6個月死亡的獨立預測因子。Galizia等[42]通過12年隨訪發(fā)現(xiàn)，使用虛弱評分能顯著預測慢性阻塞性肺疾病患者的死亡。

一項腦卒中后多種危險因素與短、中、長期病死率的分析[43]指出，年齡對長期病死率有顯著影響(>82歲組1～5 d病死率較33～70歲組高40%，而>82歲組34～93 d病死率較33～70歲組高400%)。由此推測，老年虛弱對腦卒中預后產生影響。在性別分層上，在老年女性虛弱的發(fā)生率顯著高于男性，同時女性出院時mRs量表評分較男性整體更高[44]。

5.3 虛弱與譫妄 Eeles等[45]在前瞻性調查研究證實了虛弱增加發(fā)生譫妄(OR=8.5，95%CI：4.8～14.8)和隨后生存率下降的風險(虛弱合并譫妄平均生存期88 d，非虛弱患者合并譫妄平均生存期359 d) 。

6 老年虛弱的干預

Kurrle[46]收集241名70歲以上社區(qū)老年人(平均年齡83.3歲)，隨機分為多方面虛弱干預組及常規(guī)處理組隨訪1年，90%受試對象完成研究，發(fā)現(xiàn)虛弱是可以治療并且得以逆轉的，并同樣適用于虛弱前期。輕度認知障礙、深度認知障礙以及不愉快情緒均可引起CNS相關的虛弱癥[47]，要根據(jù)不同的發(fā)生機制采取不同的干預方式、生活方式，如保持持續(xù)運動習慣，補充熱量、維生素D 和蛋白質等[48]。

7 當前研究存在的問題及展望

關于虛弱狀態(tài)評估目前主要存在的問題：生理表現(xiàn)型虛弱測評方法的缺陷是忽略認知功能和心理因素影響；而累積缺失型測評方法的缺陷是未能區(qū)分各指標的權重，導致評估的準確性降低。較之于國外的研究，我國在這一領域的研究尚處于起步階段，研究內容的深度和廣度均明顯不足，測評方法都是照搬國外的測量模式，尚未建立適合自身國情的老年虛弱指數(shù)模型。此外，在與預后緊密相關的如外科手術、嚴重疾病等方面，虛弱作用的研究也很少。 虛弱與老年人健康狀態(tài)和死亡風險的相關性研究具有很強的政策含義。老年虛弱研究正成為國際老年學、老年醫(yī)學和康復醫(yī)學領域十分活躍的研究方向，研究我國老年人虛弱狀態(tài)分布特點及其相關因素，構建一個全面綜合又能科學量化評估老年人虛弱狀態(tài)的評估模型是改善老年人生活質量和延長壽命的基礎，積極探索阻止或推遲虛弱程度進展的干預手段和治療方法，對于改善該類人群的生活質量，延長壽命，實現(xiàn)健康老齡化，具有緊迫性和必要性[49]。

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總后保健專項課題(15BJZ10)

210002南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院)干部神經內科

周國慶

R161.7

A

1004-1648(2017)04-0316-04

2017-02-22

2017-03-22)