趙瓊，柏峰

·綜述·

膽固醇代謝通路相關(guān)基因與Alzheimer’s病相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙瓊，柏峰

Alzheimer’s病(AD)是最常見的老年期癡呆，表現(xiàn)為漸進(jìn)性認(rèn)知、功能、行為退化，以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理特征。2010年中國AD患者已高達(dá)569萬，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將是目前4倍[1]。目前AD病機(jī)不明，尚無根治措施，已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。

AD患者尸檢研究[2]發(fā)現(xiàn)，約有90%的患者在生前存在動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病。Pappolla等[3]認(rèn)為，外周血高膽固醇水平會(huì)增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?；A(chǔ)研究[4]發(fā)現(xiàn)，長期給予高膽固醇飲食導(dǎo)致淀粉樣蛋白(Aβ)在家兔的CNS中廣泛積聚，而去除飲食中的膽固醇可以阻止這一病理現(xiàn)象的發(fā)生。臨床研究[5]進(jìn)一步證實(shí)，他汀類藥物通過降低膽固醇水平可抑制癡呆的進(jìn)展。因此，膽固醇分布及代謝異?？赡苡绊慉D的發(fā)生，且該通路被認(rèn)為是多種基因共同參與、綜合作用的結(jié)果。本文旨在綜述膽固醇代謝通路相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因在AD發(fā)病機(jī)制中的可能作用。

1 膽固醇顱內(nèi)代謝

膽固醇參與細(xì)胞膜構(gòu)成，同時(shí)是重要的信號(hào)分子，對維持生物膜的結(jié)構(gòu)和功能有重要作用。CNS占人體總體質(zhì)量的2%，但擁有人體中25%的膽固醇。腦內(nèi)膽固醇主要分布在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘之間的質(zhì)膜中。由于外周的膽固醇無法通過血-腦屏障(BBB)，腦內(nèi)膽固醇主要由乙酸鹽在星形膠質(zhì)細(xì)胞中合成。

在星型膠質(zhì)細(xì)胞中游離膽固醇(FC)由醋酸鹽結(jié)合載脂蛋白E(ApoE)通過ATP-結(jié)合盒(ABC)輸出。神經(jīng)細(xì)胞通過低密度脂蛋白受體(LDLR)控制FC-ApoE復(fù)合體。在晚期胞內(nèi)FC被釋放向質(zhì)膜脂質(zhì)筏。過多的FC一部分被轉(zhuǎn)化為24-羥膽固醇后被分泌；一部分被乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT1)轉(zhuǎn)化為膽固醇脂儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；最后一部分通過ATP-結(jié)合盒A1(ABCA1)合成載脂蛋白A1(ApoA1)流出到CSF。這一膽固醇通過ABCA1流出途徑受Aβ分泌調(diào)控。Aβ產(chǎn)物的抑制會(huì)升高細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平及減少膽固醇外流。β淀粉樣前蛋白(APP)裂解形成Aβ，并在脂質(zhì)筏釋放。Aβ結(jié)合ApoE后可被LDLR相關(guān)蛋白1(LRP1)調(diào)控。部分腦內(nèi)Aβ是由晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通過BBB流入，此流入途徑不依賴ABCA1[6]。

由此可見，APP運(yùn)輸、溶蛋白性裂解及其裂解產(chǎn)物Aβ的聚集與毒性作用等AD核心病理過程均與生物膜有關(guān)，受到膽固醇代謝調(diào)節(jié)。

2 膽固醇代謝相關(guān)基因在AD中的作用

多中心獨(dú)立全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)、大樣本薈萃分析及AlzGene數(shù)據(jù)庫提示， ApoE、叢生蛋白(CLU)、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白7抗體(ABCA7)、分揀蛋白相關(guān)受體1(SORL1)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)、膽固醇24-S羥化酶(CYP46A1)、ABCA1、LDLR等脂質(zhì)代謝相關(guān)基因亦與AD有關(guān)[7-13]。

2.1 ApoE ApoE是重要的的載脂蛋白之一，編碼基因位于染色體19q13.2，編碼三種等位基因ε2、ε3和 ε4。Strittmatter等[14]于1993年首次發(fā)現(xiàn)ApoE ε4基因是散發(fā)性AD(LOAD)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ApoE ε4基因與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)性具有量效關(guān)系，即攜帶一個(gè)ApoE ε4等位基因?qū)⒃黾?倍AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶兩個(gè)ε4將增加12倍AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，并且ε4可使發(fā)病年齡年輕化。相反，ApoE ε2對AD具有保護(hù)作用，在三種基因型中ε2最為罕見。

ApoE在CNS中參與調(diào)控脂質(zhì)代謝、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)可塑性、炎癥反應(yīng)等過程。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ApoE與Aβ 結(jié)合可直接影響可溶性Aβ的清除和聚合[15]，同時(shí)與各種受體(如LRP1)的相互作用可間接調(diào)控Aβ的代謝[16]。動(dòng)物模型研究[17]發(fā)現(xiàn)，ApoE參與Aβ沉積、神經(jīng)炎性斑塊形成等AD核心病理過程。神經(jīng)病理學(xué)[18]及神經(jīng)影像學(xué)[19]提示，ApoE ε4攜帶者與非攜帶者相比，促進(jìn)和增加了Aβ的沉積?？梢娀蜻z傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)、動(dòng)物學(xué)和人類相關(guān)研究均提示ApoE通過APP依賴的方式影響AD的發(fā)病。

2.2 CLU CLU又稱為載脂蛋白J(ApoJ)，是一種壓力激活伴侶蛋白，主要作用于細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體調(diào)控、脂質(zhì)運(yùn)輸、膜保護(hù)及細(xì)胞間相互作用[20]。編碼基因位于染色體8p21.1。近年發(fā)表的多項(xiàng)大樣本GWAS研究[7,21]提示，CLU與AD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。CLU與ApoE可能存在共同作用機(jī)制，如涉及類似分子通路。

CLU多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與AD發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)，包括rs11136000、rs7982、rs9331896、rs9331888及rs2279-590[7,21]。研究[21]認(rèn)為，rs9331888與選擇性剪接轉(zhuǎn)化的相關(guān)性，而rs9331888和rs11136000與外周血中CLU水平有關(guān)[22-23]。外周血CLU水平可能與大腦萎縮程度、疾病的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)程有關(guān)。

CLU mRNA在AD患者腦內(nèi)表達(dá)水平升高，并在Aβ中被發(fā)現(xiàn)[24]。CLU基因敲除小鼠可較早或更為廣泛的出現(xiàn)Aβ沉積[25]。而Bertram等[26]研究提示，CLU可促進(jìn)Aβ清除。CLU也與補(bǔ)體系統(tǒng)功能相關(guān)，CLU調(diào)節(jié)膜攻擊復(fù)合物，通過補(bǔ)體激活阻止炎性反應(yīng)[20]。神經(jīng)影像學(xué)提示，CLU基因攜帶者與非攜帶者相比，表現(xiàn)為多腦區(qū)體積呈進(jìn)行性下降，且其萎縮程度與外周血中叢生蛋白(LC)的水平相關(guān)[27]，提示CLU在AD疾病的早期可作為生物標(biāo)記物的可能。另外，Desikan等[28]認(rèn)為，CLU在Aβ相關(guān)腦萎縮過程中具有獨(dú)立作用，在AD早期神經(jīng)退變過程中起重要作用。

2.3 ABCA7 ABCA7是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員之一，其主要功能為轉(zhuǎn)運(yùn)基質(zhì)通過細(xì)胞膜[29]。編碼基因位于染色體19p13.3。ABCA7在海馬的CA1神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，在小膠質(zhì)細(xì)胞中10倍水平表達(dá)。

GWAS研究[8,30]發(fā)現(xiàn)，ABCA7 SNPs與AD發(fā)生有關(guān)，如rs3764650和rs4147929。在AD患者大腦中，ABCA7 rs3764650與神經(jīng)炎性斑塊相關(guān)[30]。ABCA7可將脂質(zhì)從胞內(nèi)流出形成脂質(zhì)蛋白微粒，ABCA7基因敲除影響小鼠脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而增加Aβ沉積[31]。體外實(shí)驗(yàn)[32]中，ABCA7促進(jìn)膽固醇流出并抑制Aβ分泌。ABCA7通過C1補(bǔ)體通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞[33]，增加ABCA7的表達(dá)也增加小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞、合成基質(zhì)以及Aβ清除[31,33-34]，可見ABCA7通過將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至ApoE或通過清除Aβ聚合物影響AD發(fā)病危險(xiǎn)性。

2.4 SORL1 SORL1又稱為低密度脂蛋白受體相關(guān)配體11(LR11)，屬于空泡分揀蛋白(Vsp10p)受體家族及LDLR受體家族。SORL1是一種約束脂蛋白的受體，與囊泡從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)至高爾基體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過程相關(guān)，屬ApoE相關(guān)受體，通過胞吞途徑調(diào)節(jié)脂蛋白的攝取[35]。編碼基因位于染色體11q23.2。

基因組學(xué)相關(guān)研究[9,36-37]提示，SORL1 SNPs與AD發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)，包括rs11218343、 rs1784933、rs117260922、rs143571823、rs2298813和 rs2070045。一個(gè)家族相關(guān)研究[36]顯示，白種人群中SORL1存在兩個(gè)罕見SNP變異(rs117260922-E270K和rs143571823-T947M)增加Aβ40和Aβ42的分泌，一個(gè)常見變異(rs2298813-A528T)增加Aβ42的分泌，均被認(rèn)為編碼增加AD發(fā)病幾率的有害蛋白。 Louwersheimer等[37]發(fā)現(xiàn)，SORL1 SNP rs2070045-G 等位基因與CSF tau水平及海馬萎縮相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)[38]發(fā)現(xiàn)，SORL1調(diào)節(jié)APP參與胞吞途徑，在Aβ生產(chǎn)過程中起重要作用。病理研究發(fā)現(xiàn)，SORL1與APP代謝異常相關(guān)[39]，而SORL1基因敲除小鼠表現(xiàn)顯著Aβ沉積[40]。SORL1 mRNA 在AD患者大腦中表達(dá)水平降低[41]。SORL1在管理APP裂解及ApoE的攝取可能對維持腦內(nèi)信息功能至關(guān)重要。可見SORL1可能通過參與Aβ清除、tau蛋白生成等過程影響AD的發(fā)生。

2.5 CETP CETP是一種疏水等離子體糖蛋白，在調(diào)節(jié)膽固醇脂轉(zhuǎn)移中有重要作用。CETP在三酰甘油從高密度脂蛋白(HDL)到極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，提供平衡交換條件以及調(diào)節(jié)HDL水平[42]。編碼基因位于染色體16q21。

研究[43]表明，CETP SNPs rs708272和rs5882在增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)起決定性的作用。尤其一項(xiàng)大樣本白種人CETP基因相關(guān)薈萃分析[11]顯示，CETP rs5882與增加AD易感性相關(guān)。另有研究[44]顯示，CETP rs5882通過增加神經(jīng)炎性斑塊影響AD發(fā)病的危險(xiǎn)性。同時(shí)，CETP與人體HDL膽固醇水平循環(huán)明確相關(guān)。HDL對去除細(xì)胞內(nèi)超載膽固醇必不可少，發(fā)揮潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用(如從外周血逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝臟)。然而，降低高膽固醇細(xì)胞中HDL膽固醇水平會(huì)促進(jìn)Aβ產(chǎn)生以及老年斑沉積，從而增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[45]。可見CETP可能通過參與Aβ沉積及神經(jīng)炎性斑塊等AD核心病理過程影響AD的發(fā)生。

2.6 CYP46A1 CYP46A1屬于細(xì)胞色素P450超家族，是一種重要的膽固醇代謝酶，編碼基因位于染色體14q31.1。

目前CYP46A1基因多態(tài)性(如rs8003602，rs3783320，rs7157609，rs754203)是否增加AD風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議[46,12]。一項(xiàng)大樣本薈萃分析[12]顯示，rs754203依賴ApoE ε4增加危險(xiǎn)性。神經(jīng)元內(nèi)膽固醇代謝平衡主要依靠自身合成和代謝，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)過剩的膽固醇需要通過CYP46A1轉(zhuǎn)化成為24-S羥膽固醇(24OH)，而24OH有神經(jīng)毒性作用。CYP46A1主要在大腦內(nèi)表達(dá)，最重要的功能是調(diào)節(jié)富脂細(xì)胞膜膽固醇轉(zhuǎn)移，從而抑制脂質(zhì)筏β-分泌酶活性阻斷Aβ生成通路，在AD神經(jīng)變性過程起作用。最新研究[47]支持CYP46A1通過抑制細(xì)胞內(nèi)APP轉(zhuǎn)運(yùn)從而抑制Aβ的生成。CYP46A1基因敲除小鼠表現(xiàn)出對空間、聯(lián)想和運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重缺陷[48]，而在水迷宮測試中CYP46A1超表達(dá)小鼠模型與對照組相比空間記憶力有顯著改進(jìn)[49]，可見CYP46A1可能為AD保護(hù)基因。

2.7 ABCA1 ABCA1是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員之一，調(diào)控膽固醇流出與APOA1與ApoE等脂質(zhì)自由受體結(jié)合而不是與大部分HDL微粒結(jié)合[50]。編碼基因位于染色體9q31.1。

目前ABCA1基因多態(tài)性(如s2230806、rs4149313、rs2230808)與AD是否存在遺傳相關(guān)性尚有爭議[50]?；诖私Y(jié)果的一項(xiàng)大樣本薈萃分析[51]顯示，ABCA1與AD無相關(guān)性。病理學(xué)研究[52]也發(fā)現(xiàn)，rs2230806和rs1800977與大腦組織中淀粉樣沉積物無關(guān)聯(lián)。但是，一項(xiàng)基于中國漢族人群研究[53]表明，ABCA1 rs2230806表達(dá)較高水平HDL膽固醇及APOA1，其中K等位基因攜帶者可能有降低AD風(fēng)險(xiǎn)的作用。ABCA1對于AD可能是保護(hù)基因。

ABCA1參與調(diào)控腦內(nèi)細(xì)胞膽固醇流出與游離載脂蛋白結(jié)合過程。ABCA1對AD的最大意義在于其對ApoE的酯化及穩(wěn)定功能。實(shí)驗(yàn)室及臨床數(shù)據(jù)[15]提示，ApoE涉及Aβ聚集、毒性、清除等過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[54]顯示，ABCA1基因敲除小鼠模型增加薄壁組織Aβ。相反，ABCA1基因超表達(dá)小鼠模型表現(xiàn)較少的Aβ[55]。因此，ABCA1作為ApoE的調(diào)控器，很有可能參與AD發(fā)病過程。

2.8 LDLR LDLR是大腦中ApoE-脂蛋白顆粒代謝的主要受體，主要調(diào)控LDL膽固醇代謝。編碼基因位于染色體19p13.2。

人體LDLR基因缺乏可引起家族性高膽固醇血癥，小鼠LDLR基因缺乏將升高膽固醇水平并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[56]。LDLR基因敲除小鼠大腦中ApoE增加，但海馬及CSF中膽固醇水平不受影響[57]。Katsouri等[58]在AD模型小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，缺乏LDLR基因促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，增加Aβ沉積，此過程不依賴ApoE途徑，認(rèn)為可能與神經(jīng)炎性反應(yīng)相關(guān)。在LDLR超表達(dá)小鼠模型中，ApoE水平降低50%～90%，Aβ聚合減少，細(xì)胞間隙Aβ清除增加，LDLR轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)炎性斑塊反應(yīng)減弱[59]。這些發(fā)現(xiàn)提示升高LDLR水平可能對AD提供可能的治療策略。

3 總結(jié)及展望

目前GWAS研究及其相關(guān)薈萃分析在LOAD遺傳學(xué)已取得重要突破，ApoE、CLU、ABCA7、SORL1、CETP、CYP46A1、ABCA1、LDLR等膽固醇代謝相關(guān)基因影響AD的發(fā)生。其中基因變異直接或間接參與Aβ途徑、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、內(nèi)吞作用、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)、tau蛋白異常磷酸化等病理過程：(1)多基因共同作用改變膽固醇水平及分布，從而影響AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可評估基因多態(tài)性與血漿脂蛋白水平的遺傳相關(guān)性進(jìn)一步揭示基因的效應(yīng)。(2)各基因在AD及膽固醇代謝過程的作用環(huán)節(jié)具有差異性，如ApoE和CLU可通過與Aβ結(jié)合而影響其聚合和裂解過程；SORL1可通過調(diào)節(jié)APP參與胞吞作用影響Aβ的生成。(3)ApoE ε4是目前LOAD唯一確定的危險(xiǎn)基因，其他基因可能通過影響ApoE ε4的功能參與AD的發(fā)病。如CLU是ApoE的同系物，涉及相似的分子通路，LDLR和SORL1是ApoE的受體，CYP46A1調(diào)節(jié)ApoE ε4表達(dá)增加AD發(fā)病危險(xiǎn)性?？傊懝檀即x在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但膽固醇代謝通路相關(guān)基因在AD發(fā)生過程中的確切生物學(xué)機(jī)制函待進(jìn)一步探究。

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國家自然科學(xué)基金(91332104，81201080)

210009 南京，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院(趙瓊)；東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(柏峰)

柏峰

R749

A

1004-1648(2017)04-0309-04

2015-10-21

2016-03-15)