俞敏華，章軍建

·綜述·

載脂蛋白E基因、腦小血管病與Alzheimer’s病

俞敏華，章軍建

Alzheimer’s病(AD)是老年期最常見(jiàn)的癡呆類型，大約占所有癡呆類型的60%～80%[1]。到目前為止，AD的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)完全清楚，其危險(xiǎn)因素可能包括年齡、性別、受教育程度、高血壓、高血脂、糖尿病、載脂蛋白E(ApoE)基因攜帶狀態(tài)等。腦小血管病(CSVD)是指腦的穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈的病變導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像和病理表現(xiàn)綜合征，常由此導(dǎo)致腦白質(zhì)和深部灰質(zhì)的損傷[2]，病變血管直徑一般在100～400 μm。CSVD作為發(fā)病最為隱匿、臨床癥狀最不明顯的腦血管病，過(guò)去一直被認(rèn)為是良性的發(fā)展過(guò)程，未引起臨床及科研工作者的重視。近年來(lái)，隨著人們對(duì)CSVD研究的逐漸深入，越來(lái)越多的研究[3-4]表明，CSVD與AD之間有著復(fù)雜的聯(lián)系。CSVD是導(dǎo)致腦卒中、其他血管事件和認(rèn)知下降的重要因素，2008年國(guó)際卒中會(huì)議和歐洲卒中會(huì)議上提出“小血管病引起大問(wèn)題”的觀點(diǎn)[5]，其重要性日益受到人們的關(guān)注。

人ApoE是一種富含精氨酸的堿性糖蛋白，由299個(gè)氨基酸殘基組成，分子量約為34 kDa，包括N端和C端兩個(gè)片段[6]。肝臟是人體合成ApoE的主要器官，超過(guò)75%的ApoE由肝臟合成，其余主要由腦組織(星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脈絡(luò)叢以及神經(jīng)元)產(chǎn)生[7]。人類編碼載脂蛋白E的基因?yàn)锳poE基因，其含有ε2、ε3及ε4三種不同的等位基因型，組合成不同的基因型及表型。不同的表型對(duì)人體脂蛋白代謝、血脂水平、動(dòng)脈硬化、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)組織的再生有不同影響。相關(guān)研究[8-9]表明，ApoE基因，特別是ApoE ε4基因亞型，對(duì)CSVD、AD的發(fā)生起著不可忽視的作用。本文就ApoE ε4基因、CSVD及AD三者可能的關(guān)系作一綜述。

1 ApoE基因型與AD

ApoE基因作為目前認(rèn)為與AD關(guān)系最密切的基因，一直以來(lái)都是AD研究的關(guān)注點(diǎn)之一，特別是ApoE ε4亞型。Strittmatter等[10]1993年首先報(bào)道了ApoE ε4基因型是AD的高危因素。隨后研究[11-12]表明，ApoE ε4在AD中有較高表達(dá)。流行病學(xué)調(diào)查[13]顯示，AD人群中ApoE ε4基因型頻率明顯比普通人群增高。

ApoE ε4基因?qū)D發(fā)病的促進(jìn)作用基本明確，但是其作用的機(jī)制尚不完全清楚。既往研究[14]顯示，ApoE ε4基因可通過(guò)調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白(Aβ)的產(chǎn)生和清除、Tau蛋白磷酸化、葡萄糖代謝、神經(jīng)炎性反應(yīng)、血管因素等影響AD的發(fā)生。Kok等[15]2009年通過(guò)對(duì)603例0～97歲非癡呆人群腦組織老年斑(SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)與ApoE ε4基因型相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，不同年齡人群組Aβ沉積為SP的發(fā)生率在ApoE ε4基因攜帶者中明顯比非攜帶者高，而未發(fā)現(xiàn)NFT與其存在相關(guān)性，提示 ApoE ε4基因可能促進(jìn)SP的形成。ApoE ε4基因攜帶者CSF中Aβ42水平下降，影像學(xué)顯示匹茲堡復(fù)合物(PiB)陽(yáng)性率高，提示有更多腦淀粉樣沉積[16]。

神經(jīng)炎性反應(yīng)是AD重要的機(jī)制之一。Tai等[17]于2015年詳細(xì)介紹了AD發(fā)病機(jī)制中ApoE基因調(diào)節(jié)的Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)。Aβ介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、Toll樣受體4-p38α(TLR4-p38α)、IL-4R等信號(hào)通路導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)發(fā)生，而ApoE ε4基因攜帶者的炎性反應(yīng)可能更強(qiáng)，更易促進(jìn)AD發(fā)生。血管性因素在AD形成機(jī)制中也起到不可低估的作用。研究[18]表明，其與神經(jīng)血管單元及血-腦屏障的損害、Aβ在血管內(nèi)異常沉積、腦血流量下降等相關(guān)。腦血管病和AD之間存在一些共同的可能危險(xiǎn)因素，如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、生活方式等。這些血管危險(xiǎn)因素引起血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，導(dǎo)致血管炎癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，血-腦屏障被破壞，同時(shí)活化血小板分泌淀粉樣前體蛋白(APP)。APP裂解為細(xì)胞毒性的Aβ多肽，通透性增加的血-腦屏障導(dǎo)致Aβ攝取增加，進(jìn)而Aβ在顱內(nèi)沉積[19]。另外，血-腦屏障的通透性增加導(dǎo)致血漿蛋白等外滲，滲漏的血漿成分在腦組織中累積，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，觸發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變。研究[20]表明，攜帶ApoE ε4基因亦可通過(guò)促進(jìn)血-腦屏障的損傷等途徑導(dǎo)致或加重AD發(fā)生發(fā)展。

淀粉樣腦血管病(CAA)是一種病理表現(xiàn)為軟腦膜和皮質(zhì)中、小動(dòng)脈中膜及外膜Aβ沉積的腦血管病變，可見(jiàn)于70%～97.6%的AD患者，是比較明確的AD病理變化之一。ApoE ε4主要影響Aβ在血管壁內(nèi)的清除和轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)其在血管壁內(nèi)的沉積，從而參與CAA的致病過(guò)程。然而，CAA作為腦小血管病病因之一，同樣與腦小血管病存在很大的聯(lián)系。而且不同研究[21]顯示，不同表現(xiàn)的CSVD通過(guò)CAA或者其他病理表現(xiàn)對(duì)AD發(fā)生有著不同的作用。

2 CSVD對(duì)AD認(rèn)知的影響

2.1 腦微出血(CMBs)與AD CMBs是一種由于顱內(nèi)微小血管(直徑<200 μm)病變所致的以顱內(nèi)微小出血為主要特點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，在磁共振梯度回波成像和磁敏感成像上顯示直徑<10 mm低信號(hào)損傷[22]。CMBs主要發(fā)生在皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等小血管分布比較豐富的區(qū)域，其不同區(qū)域的分布與不同病因相關(guān)。深部皮質(zhì)或幕下區(qū)域微出血一般與高血壓性疾病或其他血管危險(xiǎn)因素相關(guān)[23]；腦葉、皮質(zhì)-皮質(zhì)下分布的微出血與ApoE ε2[24]及ApoE ε4攜帶狀態(tài)[23]、Aβ沉積、血管淀粉樣變相關(guān)；而小腦CMBs與淀粉樣變及動(dòng)脈硬化性疾病相關(guān)。CMBs曾經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)明顯臨床癥狀的，僅僅是影像學(xué)上的一種表現(xiàn)。但近年研究[25-26]顯示，CMBs與認(rèn)知功能障礙有著密切的關(guān)系。目前臨床研究[27]發(fā)現(xiàn)，CMBs廣泛存在于正常人群、腦血管疾病以及神經(jīng)變性疾病引起認(rèn)知障礙患者。Yates 等[28]最近對(duì)97名正常對(duì)照者、37例輕度認(rèn)知損害患者及40例AD患者進(jìn)行縱向研究發(fā)現(xiàn)，三組人群腦出血的發(fā)生率分別為21.6%、24.3%和42.5%，再發(fā)腦葉CMBs與年齡、攜帶ApoEε4、Aβ沉積、基線微出血數(shù)量相關(guān)，且ApoEε4對(duì)腦葉CMBs的影響可能通過(guò)腦內(nèi)Aβ介導(dǎo)。由此可見(jiàn)，AD患者合并CMBs的比例甚高，且CMBs將AD兩種重要致病機(jī)制Aβ異常沉積及血管病變聯(lián)系在一起，在AD中起到不可忽視的作用。作為AD及CMBs的遺傳危險(xiǎn)因素，ApoE ε4可能也起到至關(guān)重要的作用。Goos等[29]對(duì)21例伴有CMB的AD患者和42例不伴有CMB的AD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與CSF Aβ42下降及tau蛋白升高相關(guān)，雖然兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示CMBs可能在AD的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，且CMBs數(shù)量與MMSE得分呈負(fù)相關(guān)。另多項(xiàng)研究[26-27,30]發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoE ε2和ApoE ε4基因個(gè)體更易發(fā)生CMBs，且相關(guān)的CMBs出現(xiàn)在腦葉。在AD患者中，CMBs的分布主要集中在腦葉，而定位于腦葉的CMBs主要病因是Aβ沉積引起的CAA，這在一定程度上再次說(shuō)明ApoE基因型導(dǎo)致的CMB可能與Aβ相關(guān)。另一項(xiàng)研究[31]顯示，ApoE ε4攜帶者調(diào)整Aβ負(fù)荷后，與腦葉微出血相關(guān)性減弱，再次提示ApoEε4與CMB關(guān)系可能是Aβ介導(dǎo)的。研究[32]顯示，CMBs導(dǎo)致認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能方面，同時(shí)CMBs可導(dǎo)致注意、精神運(yùn)動(dòng)速度、總體認(rèn)知功能受損[33]。Poels等[34]對(duì)3979人的非癡呆人群進(jìn)行大樣本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs特別是位于腦葉部位的CMBs對(duì)除記憶以外的所有認(rèn)知域都有影響。而van Norden等[35]對(duì)500例伴CSVD非癡呆老年患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，深部CMBs與總體認(rèn)知功能、精神運(yùn)動(dòng)速度、注意相關(guān)，腦葉CMBs與總體認(rèn)知、記憶和執(zhí)行功能相關(guān)，且獨(dú)立于白質(zhì)高信號(hào)和腔隙性腦梗死。然而，也有研究并未觀察到CMBs對(duì)AD患者認(rèn)知下降的影響[36]。

CMBs在AD患者中出現(xiàn)的比例較高，目前對(duì)CMBs和AD的研究很多，也取得了一定的成果，但是仍有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步去研究。CMBs對(duì)認(rèn)知障礙起到一定影響，且位置與數(shù)量的不同，可能會(huì)有不同的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。深入研究AD患者CMBs的產(chǎn)生機(jī)制，以及ApoE基因在其中的作用，有助于理解三者的關(guān)系，最終為臨床治療AD提供更好的決策。

2.2 腦白質(zhì)損害與AD 腦白質(zhì)損害是一種彌漫性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘疾病，影像學(xué)上表現(xiàn)為MRI T2加權(quán)序列高信號(hào)影，故又稱腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，WMH的檢出率越來(lái)越高，其在正常老年人和認(rèn)知下降的患者中有著很高的發(fā)生率。AD作為最常見(jiàn)的癡呆類型，其與WMH的關(guān)系更是受到很多學(xué)者的關(guān)注，與之相關(guān)的研究也有很多不一致的結(jié)果。同樣，作為CSVD的可能危險(xiǎn)因素之一，ApoE ε4基因在其中也可能有著重要的作用。

通過(guò)大樣本人群臨床觀察[37-38]發(fā)現(xiàn)，大WMH體積人群比無(wú)或較少WMH體積非癡呆、非卒中人群有更明顯的認(rèn)知損害，主要表現(xiàn)在視空間、記憶、計(jì)劃、注意、精神運(yùn)動(dòng)速度及學(xué)習(xí)新技能方面，而言語(yǔ)記憶無(wú)明顯差異，且有WMH的老年人更易進(jìn)展為MCI或者AD。研究[39]發(fā)現(xiàn)，室周后部及胼胝體后部區(qū)域的WMH與認(rèn)知下降有密切聯(lián)系。Brickman等[40-42]的研究發(fā)現(xiàn)頂葉WMH體積與AD發(fā)病相關(guān)，并認(rèn)為其對(duì)未來(lái)AD診斷有一定預(yù)測(cè)作用。

但WMH對(duì)AD的作用機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究[43-44]顯示，WMH與Aβ沉積(CAA)、Tau蛋白、軸突丟失、脫髓鞘、腦低灌注等機(jī)制相關(guān)。有研究[45]顯示，AD患者血漿Aβ40聚集與WMH體積相關(guān)。Aβ沉積在白質(zhì)微血管上，表現(xiàn)為CAA，導(dǎo)致腦白質(zhì)血管受損，MRI上顯示W(wǎng)MH。另一項(xiàng)研究[28]表明，CAA導(dǎo)致的CMBs數(shù)量與WMH嚴(yán)重性相關(guān)，亦支持Aβ沉積所致的CAA可能為WMH發(fā)生機(jī)制之一。而 Benedictus等[46]的研究則顯示，WMH和AD關(guān)系可能通過(guò)CSVD而非CAA介導(dǎo)，WMH更多與血管危險(xiǎn)因素相關(guān)。另外Hertze等[47]2013年一項(xiàng)研究顯示，頂葉WMH與Tau蛋白病理相關(guān)，不攜帶ApoE ε4基因個(gè)體有更嚴(yán)重的頂葉WMH，WMH與Tau蛋白獨(dú)立或共同作用導(dǎo)致AD的發(fā)生。

腦灌注降低和血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的破壞也可能是導(dǎo)致WMH的原因之一。Brickman等[48]和Holland等[49]對(duì)WMH區(qū)域腦血流量(CBF)研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)高信號(hào)區(qū)域的CBF明顯降低，且有心臟原因引起系統(tǒng)性低灌注的個(gè)體有更大的WMH體積，提示W(wǎng)MH與腦血流量降低相關(guān)。Benedictus等[50]2014年采用磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像技術(shù)測(cè)定CBF發(fā)現(xiàn)，AD組比正常組有更低的CBF，AD組WMH體積與CBF降低相關(guān)，而正常對(duì)照組WMH體積與CBF降低無(wú)關(guān)。腦血流灌注降低可能導(dǎo)致WMH，而腦血流下降作為一種非變性損害，也可能是AD發(fā)病機(jī)制之一，目前仍需要更多的縱向研究來(lái)闡明其相互關(guān)系。

盡管有關(guān)ApoE ε4基因與WMH關(guān)系的研究眾多，但未能得到一致的研究結(jié)果。Hong等[51]2010年進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)韓國(guó)群體的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者比皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆和正常人群ApoE ε4基因攜帶率高，但是ApoE ε4基因在AD+WMH和AD-WMH的個(gè)體中無(wú)差異，提示盡管ApoE ε4基因是血管危險(xiǎn)因素之一，但可能與WMH無(wú)關(guān)。其他不同的研究[52]也得到了與此一致的結(jié)論。然而，Godin等[53]2009年對(duì)1779例65歲～80歲非癡呆老年人進(jìn)行為期4年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ApoE ε4基因型促進(jìn)WMH進(jìn)展。H?gh等[54]2007年的研究也表明，WMH嚴(yán)重程度與ApoE ε4基因正相關(guān)。至于ApoE ε4基因?qū)MH作用機(jī)制，Aβ沉積可能起到至關(guān)重要的作用[55]。但由于ApoE ε4基因攜帶者和WMH個(gè)體都有腦血流量的下降，血管因素也可能起到一定的作用，值得進(jìn)一步的研究。

2.3 腔隙性腦梗死(LI)與AD LI是發(fā)生在腦深部細(xì)小動(dòng)脈或穿支動(dòng)脈的小體積梗死，一般直徑<15 mm，常發(fā)生在深部白質(zhì)、基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、腦干等。大部分LI是無(wú)癥狀的，無(wú)癥狀性LI約占52%～77%。大約20%～28%的年齡>65歲的老年人MRI可以發(fā)現(xiàn)LI。LI危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等血管危險(xiǎn)因素，ApoE ε4基因?qū)I的作用尚不明確。

LI與認(rèn)知功能關(guān)系的研究主要集中在血管性認(rèn)知下降方面。且多項(xiàng)研究[56-58]表明，LI與血管性認(rèn)知下降有著密切的關(guān)系。Olichney等[59]認(rèn)為，AD患者出現(xiàn)梗死等血管性損傷主要由CAA引起，ApoE ε4基因是促進(jìn)因素。而Zheng等[60]研究認(rèn)為，CAA與LI關(guān)系不大，LI主要原因是小動(dòng)脈硬化。另一研究[61]顯示，ApoE ε4攜帶者血漿Aβ水平與LI嚴(yán)重程度正相關(guān)，非攜帶者未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，ApoE ε4可促進(jìn)Aβ在血管壁沉積，進(jìn)而引起血管損傷。究竟是AD病理導(dǎo)致LI的發(fā)生，還是一般血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致LI而進(jìn)一步引起認(rèn)知功能下降，或者二者由其他因素導(dǎo)致，有待后續(xù)研究證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

ApoE ε4作為AD的遺傳危險(xiǎn)因素基本明確，且臨床上AD患者影像學(xué)檢查有相當(dāng)一部分能發(fā)現(xiàn)CSVD，證實(shí)CSVD在AD中的作用不可忽視。但ApoE ε4是否促進(jìn)AD患者CSVD進(jìn)展，CSVD對(duì)AD是否有促進(jìn)作用及其機(jī)制，仍需要更多研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。雖然多數(shù)研究[62-63]顯示，Aβ沉積及CAA是它們之間聯(lián)系的橋梁。但也有研究[48]提示，血流動(dòng)力學(xué)改變也可能是其機(jī)制之一，特別是伴有WMH表現(xiàn)的AD個(gè)體更加明顯。未來(lái)可以進(jìn)行大樣本研究或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)探討ApoE ε4基因及腦血流量改變對(duì)合并CSVD的AD患者的作用，為AD相關(guān)血管性機(jī)制研究提供更廣闊的方向。

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430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

章軍建

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