樊志文綜述 戴紅梅審校

中南大學湘雅三醫(yī)院兒科（湖南長沙 410013）

他汀類藥物在兒童家族性高膽固醇血癥治療中的研究進展

樊志文綜述 戴紅梅審校

中南大學湘雅三醫(yī)院兒科（湖南長沙 410013）

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳的脂質(zhì)代謝障礙疾病，由于FH早期就可引起動脈粥樣硬化病變，增加患者嚴重心血管疾病的患病風險和死亡風險，因此目前越來越強調(diào)患者自兒童期就使用他汀類藥物進行治療，以改善遠期預后。文章綜述他汀類藥物治療兒童FH的必要性、有效性和安全性，同時也提出目前存在的一些問題和思考。

家族性高膽固醇血癥； 他汀類藥物； 兒童

家族性高膽固醇血癥（familial hypereholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體單基因顯性遺傳病。FH的主要發(fā)病機制為編碼低密度脂蛋白-膽固醇（defective low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）受體的基因或與LDL-C受體功能相關基因的突變，導致肝細胞表面的LDL-C受體缺陷，使得LDL-C清除率下降，血清LDL-C水平上升[1-3]。血清膽固醇大量增多導致其在動脈血管壁積聚，尤其是在冠狀動脈和主動脈，這會促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，進而導致冠心?。╟oronary heart disease，CHD)[4]。

根據(jù)顯性遺傳特點，F(xiàn)H的臨床表型分為純合子型和雜合子型。最新的流行病學研究表明，全球雜合子型FH的發(fā)病率約為1/200～1/300，估計全世界共有超過3 000萬的FH患者，中國的FH患者估計在300萬以上，純合子發(fā)病率估計為1/16萬～1/30萬[5,6]。FH的診斷金標準是基因檢測，臨床診斷主要依據(jù)血清LDL-C顯著升高與陽性家族史。FH患者在兒童期即可出現(xiàn)高膽固醇血癥，其血清總膽固醇水平較正常人高出6～8倍[7,8]。冠狀動脈粥樣硬化的最小發(fā)病年齡在雜合子FH的男性患者是17歲，女性是25歲。若不及時治療，F(xiàn)H患者中50%的男性以及30%的女性在60歲以前可出現(xiàn)冠心病[9,10]。

1 兒童FH患者與動脈粥樣硬化

盡管雜合子FH患者在兒童期發(fā)生心血管病變極為罕見，但已有研究證實，其血管壁在功能及形態(tài)學上已經(jīng)出現(xiàn)了相應的改變，比如流量受損所介導的臂狀動脈擴張以及頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intimamedia thickness，cIMT）增厚，此兩者均是動脈硬化性血管疾病的標志。由此提示FH患者從兒童期便已經(jīng)出現(xiàn)動脈硬化。研究結(jié)果還提示，F(xiàn)H兒童的cIMT平均值在8歲時就已明顯高于非FH兒童[11,12]。也有研究報道，在青年FH患者中就已出現(xiàn)心肌缺血或冠狀動脈狹窄的情況[13,14]。因此，對兒童FH患者進行早期干預可以減緩動脈粥樣硬化的進展，降低心血管疾病的發(fā)病率。

2 兒童FH患者的早期降脂治療

關于兒童和青少年FH患者治療的首要前提是加強生活方式管理，包括限制飲食脂肪和膽固醇的攝入。但對于大多數(shù)FH患者來說，生活方式管理并不能使LDL-C達到預期的水平。此外，也推薦FH患者增加植物甾醇、甾烷醇、ω-3脂肪酸類等的攝入[15,16]。但值得注意的是，雖然植物固醇的攝入可以降低高脂血癥兒童的LDL-C水平，但目前并沒有發(fā)現(xiàn)低脂飲食或其他的任何飲食干預措施可以預防FH患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生[17,18]。也有研究表明，雖然飲食控制以及膽酸螯合劑在兒童中的使用被證實安全有效，但FH患兒對這樣的治療耐受性以及配合程度都較差，從而難以達到理想的降脂效果[19, 20]。

因此，兒童FH患者需要藥物治療，但由于膽固醇是類固醇及性激素的前體，在兒童生長發(fā)育中起著重要作用，因此在FH兒童患者中進行降脂藥物治療一直存在爭議。美國心臟病協(xié)會制定的指南提出，對于LDL-C ＞4.9 mmol/L的FH患者方需要進行降脂藥物治療[21]。歐洲動脈粥樣硬化學會推薦，對于FH患者LDL-C的目標值，8～10歲兒童是＜4.0 mmol/L，＞10歲是＜3.5 mmol/L，成年人＜2.5 mmol/L，已經(jīng)發(fā)生心血管事件或者患糖尿病的成年人則是＜1.8 mmol/L[15]。若不能達到此目標值則至少也要將LDL-C下降至原來的50%。這也是美國國家脂類協(xié)會與英國國家衛(wèi)生優(yōu)化研究所所推薦的。

對于FH患者而言，降脂治療應該越早越好，F(xiàn)H患者自青少年期就必須進行相應治療。為了盡可能達到目前指南設定的血脂控制目標，目前對于雜合子FH患兒一般推薦從8歲開始就考慮開始使用他汀類藥物治療[15,22-24]，并且嚴格執(zhí)行以達到延遲其心血管后遺癥的發(fā)病時間。由于純合子FH患者多于幼童時期就發(fā)生嚴重心血管疾病，所以目前認為在發(fā)現(xiàn)之后就應該盡早治療，一般不遲于7歲[25]。常規(guī)劑量的他汀類藥物治療效果欠佳，而國人對大劑量他汀藥物的耐受性普遍較西方人差[26]。因而對于純合子FH患兒最安全和有效的治療方法是血漿清除，同時結(jié)合他汀類藥物治療[25]。

3 他汀類藥物是治療兒童FH患者的首選藥物

美國膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）通過收集大量臨床證據(jù)后制定了成人FH的治療指南，其中他汀類藥物被推薦為FH患者的一線治療藥物[27]。他汀類藥物是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可通過減少HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸這一限速反應來限制膽固醇的合成。除了能通過劑量依賴方式降低LDL-C水平外，他汀類還被證實能夠促進內(nèi)皮細胞發(fā)揮作用，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，降低氧化應激和炎癥反應程度及抑制血栓生成反應，從而降低罹患冠狀動脈疾病、中風以及外周血管疾病的發(fā)病率[28]。經(jīng)過大樣本的臨床研究，他汀類被證實可降低CVD的發(fā)生率及病死率，延長有CVD并發(fā)癥的FH患者的生存時間，并被證明是安全和有良好耐受性的藥劑。因此，推薦這類藥為FH患者的首選藥。基于他汀類藥物在成年FH中使用的有效性及安全性，其在兒童中的推廣很值得期待[15]。

美國食品和藥品管理局目前批準的他汀類藥物中，經(jīng)過劑量調(diào)整的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氯伐他汀等的給藥方案適用于＞10歲的FH患兒；普伐他汀則適用于＞8歲患兒；而在歐洲則批準了瑞舒伐他汀用于＞6歲患兒；澳大利亞批準阿托伐他汀用于＞6歲患兒。

但目前研究表明，根據(jù)兒童體質(zhì)量調(diào)整過的他汀類藥物治療方案中，大部分兒童FH患者不能達到目標LDL-C水平，這提示可能需要進一步強化降脂治療方案，增加他汀類藥物的使用劑量[29]。

4 他汀類藥物治療兒童FH患者的有效性

自1990年來，一系列關于兒童FH患者中他汀類藥物使用有效性和安全性的臨床研究得以開展，所有的研究都證實他汀類對于兒童FH治療有效。

首先，他汀類可以有效地降血脂，其降低血清膽固醇水平可達23%，降低LDL-C水平則存在一定的波動，40 mg洛伐他汀可使其降低21%，而10～20 mg阿伐他汀可降低39%[30]。Wiegman等[31]的研究顯示，經(jīng)普伐他汀20 mg/d（≤14歲）或40 mg/d（≥14歲）治療后，患兒血漿LDL-C水平平均下降24.1%±0.3%。在de Jongh等[32]對7個國家的173例9～18歲雜合子FH患兒進行的國際多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中，患兒經(jīng)歷4周洗脫期后隨機分入辛伐他汀組和對照組，辛伐他汀組用藥劑量從最初的10 mg逐漸增至40 mg；48周后，患兒血漿膽固醇水平顯著下降，LDL-C、總膽固醇（TC）、載脂蛋白B（Apo-B）及三酰甘油（TG）分別下降41%、31%、34%和9%。Lawf等[33]觀察到阿托伐他汀10～20 mg/d可將FH患兒LDL-C水平降低39%，其中7例純合子型FH患兒在單用20～80 mg/d的阿托伐他汀后，LDL-C水平降低20%～30%。此外，也有研究顯示普伐他汀也可顯著降低平均LDL-C水平[34]。相似的，他汀類也可起到輕微減低ApoB的作用，但劑量差異較大，40 mg洛伐他汀可降低ApoB至16%，而20 mg的阿伐他汀可使其降低至35%[35]。也有報道辛伐他汀可使ApoA1升高達2.43%。但尚沒有研究證實其可顯著改變?nèi)８视退絒36]。另外還有一項針對54名10～17歲月經(jīng)初潮后女性FH患者的雙盲、隨機、對照研究發(fā)現(xiàn)，20 mg/d洛伐他汀治療4周，然后40 mg洛伐他汀治療20周，可使LDL-C降低23%～72%，總?cè)８视拖陆?7%～22%，ApoB在第四周可降低20%，第24周降低23%。而在兩個治療組之間三酰甘油、極低密度脂蛋白（VLDL-C）或者ApoA1的改變沒有顯著差異[37]。在對11項臨床試驗及7項前瞻性病例研究的meta分析中，6項研究顯示LDL-C有顯著下降，ApoB蛋白大幅度下降，而HDL呈現(xiàn)輕微但具統(tǒng)計學差異的上升，ApoA1未出現(xiàn)顯著改變，關于甘油三脂，尚沒有顯著改變的證據(jù)[38]。

其次，他汀類還可對動脈粥樣硬化起到保護性作用。2007年，Rodenburg等[39]經(jīng)過多變量分析顯示，20～40 mg普伐他汀治療后患兒cIMT與他汀藥物治療的起始年齡相關，早期開展他汀類藥物治療可以顯著減輕青少年期cIMT病變的進展。Wiegman等[40]通過對240名8～18歲FH患者的隨機雙盲對照研究顯示，普伐他汀治療后平均cIMT有明顯的逆轉(zhuǎn)趨勢，但是安慰劑組的cIMT卻明顯加重。在一項十年的跟蹤隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H患者經(jīng)過十年的他汀類藥物治療后，其平均LDL-C水平依然明顯高于正常人，而且也高于目前指南推薦的標準；同時，其平均cIMT也高于正常[41]。但值得一提的是，經(jīng)過十年他汀類藥物治療的FH患者cIMT的增加程度和正?；鞠嗤?，這表明他汀類藥物的長期治療確實是非常有效，可減緩cIMT的進展。

第三，他汀類藥物可以有效減少FH患者死亡率。一項研究比較了兒童時期就使用他汀類藥物治療方案的FH患者和他們患有FH的父母（在成年階段才使用他汀類藥物治療方案）之間的CVD發(fā)病率和心血管事件死亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在30歲時，早期使用他汀類藥物患者的存活率是100%，而其患有FH的父母的存活率是93%，表明在兒童階段使用他汀類藥物可有效減少FH患者早期CVD事件及患者的死亡率[29]。

綜上所述，他汀類藥物作為FH患兒的一線治療方案，其療效是明確的。兒童階段使用他汀類藥物可以明顯降低血脂水平，減緩動脈粥樣硬化的進展，降低FH患者早期CVD事件及患者的死亡率。

5 兒童FH患者長期使用他汀類藥物的安全性

一些短期的研究表明，他汀類藥物是安全、耐受良好的，并可降低血清膽固醇水平和減緩cIMT發(fā)展過程。但在FH患兒中，由于他汀類藥物一旦開始使用則必須終身服用，人們特別關注的是他汀類藥物能否在不影響兒童正常生長發(fā)育及無嚴重不良反應的前提下預防CVD的發(fā)生。

在一項對接受普伐他汀治療的FH患兒長達10年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組之間實驗室指標沒有顯著差異，總體他汀類藥物的耐受性良好[41]。在這項研究中，194例接受他汀類藥物治療的兒童FH患者只有3例因不良反應而停止他汀類藥物治療（分別是消化道癥狀、疲乏和頭痛），但是沒有嚴重不良反應報道。在一項有關他汀類藥物治療不良反應的薈萃分析中顯示，F(xiàn)H患兒中不良事件發(fā)生率、性發(fā)育水平、肌毒性、肝臟毒性等與安慰劑組相比均無明顯統(tǒng)計學差異[42]。在針對186例8～18歲FH患兒為期4～4.5年的20～40 mg普伐他汀治療的隨訪研究中并沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴重的不良反應[43]。214例8～18歲FH患兒在為期2年的普伐他?。?0 mg/d）治療后，生長發(fā)育、性成熟、激素水平、血清肌酐及肌酶水平與對照組無顯著差異[40]。另一項針對173例9～18歲患兒的研究也顯示，辛伐他汀40 mg 對雜合子FH兒童治療有效且可耐受[44]。這些提示他汀類對兒童FH患者治療效果好，且有很好的安全性和耐受性，目前研究并未發(fā)現(xiàn)其對兒童的生長發(fā)育有顯著的不良影響。

近年來也有少數(shù)研究報道他汀類藥物的不良反應。如瑞舒伐他汀治療的FH患兒中87%的有輕微不良事件發(fā)生，包括鼻咽炎（44%）、頭痛（23%），還有3例患兒因為不能忍受治療相關的不良反應而停止治療，這些不良反應包括惡心、偏頭痛和感覺異常。但所有患兒的實驗室指標都沒有發(fā)現(xiàn)異常，且其生長發(fā)育指標都在正常范圍[45]。美國已報道38例成人服用他汀類藥物時出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，以及危及患者生命的嚴重不良反應，而兒童中尚未見相關報道。最近關于成人使用他汀類藥物的安全性的綜述指出，每100 000人中有3人發(fā)生橫紋肌溶解癥[46]。

總體來說，目前的臨床研究表明，他汀藥物用于兒童FH患者的治療是安全的，但是對兒童和青少年的肝功能和肌肉安全性應該長期監(jiān)測。值得注意的是，對于FH患兒的降脂治療往往要使用中等劑量或大劑量才能達到目標LDL-C水平[47]，而中國人群使用相應劑量的情況下其肝酶升高率和肌病風險均遠超西方國家人群[26]，因此對于國內(nèi)FH患兒他汀類藥物的安全性仍需進一步評估。

綜上所述，目前的研究證實他汀類藥物在FH患兒中的使用是有效而且安全的，推薦適用于8歲以上雜合子FH患兒以及已經(jīng)確診的任何年齡段純合子FH患兒。當FH患兒在飲食及運動治療無效時，應考慮盡早使用他汀類藥物降脂治療，以減緩早期動脈粥樣硬化的發(fā)展，降低成年后冠心病的發(fā)病率和死亡發(fā)生率。根據(jù)國外對于FH患兒他汀類藥物治療的研究結(jié)果以及國內(nèi)成人降脂的治療經(jīng)驗，一般認為阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀都可以優(yōu)先選擇。值得注意的是，相關的研究資料多來源于國外，目前急需國內(nèi)FH患兒臨床研究資料以進一步制定符合國情的治療方案，而且他汀類藥物在中國兒童FH中使用的長期安全性及耐受性仍需持續(xù)關注。

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Progress in research of statins in the treatment of familial hypercholesterolemia in children

Reviewer: FAN Zhiwen,Reviser: DAI Hongmei (Department of Pediatrics, The Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan, China）

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder of lipid metabolism. Because the early FH can cause atherosclerosis, the morbid and mortality of severe cardiovascular disease are increased in patients. Thus more and more emphasis has been put on treatment with statin since childhood so as to improve the long-term prognosis. This article reviews the necessity, effectiveness and safety of statins in the treatment of FH in children, and also presents some existing problems and thoughts.

familial hypercholesterolemia; statin; child

2016-11-14)

(本文編輯：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.020